含有蜂蜜曲霉蛋白酶的傷口清創(chuàng)組合物和使用其治療傷口的方法
【專利摘要】含有蛋白水解酶蜂蜜曲霉蛋白酶(Seaprose)的傷口清創(chuàng)組合物及所述組合物在用于傷口的酶促清創(chuàng)的傷口治療中的用途。
【專利說(shuō)明】含有蜂蜜曲霉蛋白酶的傷口清創(chuàng)組合物和使用其治療傷口的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年5月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/485，503的權(quán)益。所引用申請(qǐng)的內(nèi)容以引用方式并入本申請(qǐng)中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明大體上涉及可用于對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)和治療的方法和組合物。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及包含蜂蜜曲霉蛋白酶(Seaprose)的酶促傷口清創(chuàng)組合物和使用其治療傷口的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其經(jīng)常會(huì)因傷口區(qū)域中存在無(wú)法存活的壞死組織而進(jìn)一步復(fù)雜化。傷口中存在焦痂和其它壞死組織可阻礙愈合過(guò)程，使傷口變成緩慢愈合傷口或“慢性”傷口。諸如糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷和壓力性潰瘍的傷口為可在延遲愈合的壞死組織存在下變成慢性傷口的傷口的實(shí)例，并且這些傷口可被抑制愈合。
[0005]有效的傷口清洗和清創(chuàng)是早已被認(rèn)可的獲得最佳傷口愈合的先決條件。傷口床(wound bed)中存在壞死組 織是不期望的，因?yàn)樗沙洚?dāng)細(xì)菌生長(zhǎng)的儲(chǔ)庫(kù)(reservoir),含有促進(jìn)傷口部位慢性炎癥的升高水平的炎癥介質(zhì)，并且損害傷口修復(fù)所必需的細(xì)胞遷移。越來(lái)越來(lái)充分地認(rèn)識(shí)到，清除傷口床的壞死組織是可促進(jìn)多種傷口類型、特別是燒傷傷口和各種慢性傷口的愈合過(guò)程的重要步驟。
[0006]傷口清創(chuàng)有許多不同的方式。4種最常見的清創(chuàng)方法是手術(shù)法、自溶法、酶法和機(jī)械法。根據(jù)傷口類型和患者的狀況，這些方法中的每一種都具有其自身的益處和缺點(diǎn)。
[0007]酶促清創(chuàng)是對(duì)傷口局部施用酶促清創(chuàng)劑以消化焦痂和其它壞死組織由此促進(jìn)壞死組織的去除的過(guò)程。酶促清創(chuàng)劑是可以快速消化壞死組織而不會(huì)損害活細(xì)胞從而加速愈合過(guò)程的那些酶。使用所述清創(chuàng)劑包括采用眾多種微生物材料、植物材料和動(dòng)物材料，甚至是諸如蛆蟲或麗蠅幼蟲等物，但更常見的是源于番木瓜樹的木瓜蛋白酶、源于動(dòng)物胰腺的胰蛋白酶和源于細(xì)菌溶組織梭菌(Clostridium histolyticum)的膠原酶。幾乎在所有這些情形下的機(jī)理都被鑒定具有酶促活性。
[0008]膿汁、組織碎片、細(xì)菌、滲出物和焦痂的存在會(huì)延遲傷口愈合。傷口焦痂的主要成分是蛋白質(zhì)，例如膠原、纖維蛋白(f ibrin)、彈性蛋白、纖連蛋白和血紅蛋白。已經(jīng)證明，在這些蛋白質(zhì)中，各種類型的傷口焦痂主要由纖維狀蛋白質(zhì)(fibrous protein)膠原、彈性蛋白和纖維蛋白構(gòu)成。清創(chuàng)酶的主要目的是清洗傷口中的所有各種壞死組織成分并使?jié)獬淼臐B出分泌物變稀薄。當(dāng)適當(dāng)?shù)厥┯玫剿x患者時(shí)，某些蛋白水解酶清洗受感染的蛋白質(zhì)表面的炎癥性滲出物而不會(huì)損害活組織，促進(jìn)局部化膿性、血性和纖維性累積物區(qū)域的排放，促進(jìn)隱藏細(xì)菌的釋放，由此將它們暴露于抗微生物劑和天然免疫力，并且提升先前受感染傷口的修復(fù)速率。這種酶促作用還可具有治療炎癥性皮膚病(例如銀屑病和濕疹)的益處。
[0009]含有蛋白水解酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶和膠原酶)的局部軟膏和乳膏組合物已被廣泛用于酶促傷口清創(chuàng)，特別是用于不適于手術(shù)清創(chuàng)的患者群體。含有嗜熱菌蛋白酶(美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0198631)和菠蘿蛋白酶(美國(guó)專利4，197，291)的組合物也已被公開用于傷口清創(chuàng)。
[0010]市售酶促清創(chuàng)軟膏的一個(gè)實(shí)例含有用于降解傷口中膠原組分的源于細(xì)菌的膠原酶。另一種產(chǎn)品含有專門用于消化纖維蛋白碎片的纖維蛋白溶酶。這些產(chǎn)品含有對(duì)其底物強(qiáng)效且特異的酶。所述高清創(chuàng)特異性使得對(duì)于活組織的傷害較小并且對(duì)于患者的刺激較小。然而，由于這些酶具有底物特異性，因此對(duì)于不能存活的壞死組織的清創(chuàng)可因慢性傷口的壞死組織中存在各種蛋白質(zhì)成分而緩慢或不完全。例如，膠原酶非常特異性地消化膠原，但對(duì)于其它蛋白質(zhì)并不是非常有效。同樣，纖維蛋白溶酶特異性地用于消化纖維蛋白碎片，但對(duì)于其它蛋白質(zhì)并不是非常有效。
[0011]由于傷口焦痂和其它壞死組織中蛋白質(zhì)的多樣性，因此使用含有非特異性蛋白酶(例如木瓜蛋白酶)的市售組合物進(jìn)行傷口清創(chuàng)具有良好的臨床效果。然而，這些產(chǎn)品中的多數(shù)為未經(jīng)批準(zhǔn)的銷售(grandfathered) (DESI)藥物并且不再市售。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明大體上涉及含有蛋白水解酶蜂蜜曲霉蛋白酶的傷口清創(chuàng)組合物和用所述組合物對(duì)傷口進(jìn)行酶促清創(chuàng)的傷口治療方法。用本發(fā)明組合物進(jìn)行治療或清創(chuàng)的所述傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。
[0013]在本發(fā)明的一個(gè)方面，公開了治療傷口的方法，所述方法包括對(duì)傷口局部施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物，其中所述傷口需要清創(chuàng)。傷口可存在于人的皮膚上(例如可受到損害的皮膚的表皮層和/或真皮層)。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。在另一方面，蜂蜜曲霉蛋白酶的量是蜂蜜曲霉蛋白酶的傷口清創(chuàng)有效量。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的局部載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，傷口為慢性傷口。在各種實(shí)施方案中，慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。
[0014]在本發(fā)明的另一方面，公開了酶促傷口清創(chuàng)方法，所述方法包括對(duì)需要清創(chuàng)的傷口局部施用包含清創(chuàng)有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物。同樣，傷口可存在于人的皮膚上(例如可受到損害的皮膚的表皮層和/或真皮層)。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的局部載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，傷口為慢性傷口。在各種實(shí)施方案中，慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。
[0015]在本發(fā)明的又一方面，公開了治療傷口的方法，所述方法包括將包含蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物注射到傷口中，其中所述傷口需要清創(chuàng)。傷口可存在于人的皮膚上(例如可受到損害的皮膚的表皮層和/或真皮層)。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。在另一方面，蜂蜜曲霉蛋白酶的量是蜂蜜曲霉蛋白酶的傷口清創(chuàng)有效量。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的適于注射的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，傷口為慢性傷口。在各種實(shí)施方案中，慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。
[0016]在本發(fā)明的又一方面，公開了酶促傷口清創(chuàng)方法，所述方法包括將包含清創(chuàng)有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物注射到需要清創(chuàng)的傷口中。傷口可存在于人的皮膚上(例如可受到損害的皮膚的表皮層和/或真皮層)。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的適于注射的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，傷口為慢性傷口。在各種實(shí)施方案中，慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。
[0017]在本發(fā)明的另一方面，公開了用于對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)的組合物，所述組合物包含傷口清創(chuàng)有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶和藥學(xué)上可接受的載體，用于局部施用到所述傷口或用于注射到所述傷口中。傷口可存在于人的皮膚上(例如可受到損害的皮膚的表皮層和/或真皮層)。傷口可包括壞死組織(例如焦痂)。
[0018]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物為無(wú)菌的。在一個(gè)實(shí)施方案中，蜂蜜曲霉蛋白酶在藥學(xué)上可接受的載體中呈溶解狀態(tài)。在另一實(shí)施方案中，蜂蜜曲霉蛋白酶在藥學(xué)上可接受的載體中呈分散狀態(tài)。此外，蜂蜜曲霉蛋白酶可為分離或純化的蜂蜜曲霉蛋白酶。此外，本發(fā)明組合物的傷口清創(chuàng)能力可代替手術(shù)去除壞死組織使用。
[0019]除非另外指明，否則本文所表示的百分比值是重量比重量并且是關(guān)于總組合物的。
[0020]如本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所使用，詞語(yǔ)“包含”(和包含的任何形式)、“具有”(和具有的任何形式)、“包括”(和包括的任何形式)或“含有”(和含有的任何形式)是包括的或開放式的，且不排除額外的、未述及的要素或方法步驟。
[0021]組合物和其使用方`法可“包含”本說(shuō)明書通篇內(nèi)所公開的任何成分或步驟，“基本上由其組成”或“由其組成”。關(guān)于連接詞“基本上由……組成”，在一個(gè)非限制性方面，本說(shuō)明書中所公開的組合物和方法的基本的和新穎的特性包括所述組合物的增強(qiáng)的酶促清創(chuàng)活性。
[0022]根據(jù)下文詳細(xì)描述將明了本發(fā)明的其它目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，盡管詳細(xì)描述和具體實(shí)施例顯示了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但其僅以舉例方式被提供，因?yàn)樗鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)此詳細(xì)描述將明了屬于本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改。
[0023]當(dāng)術(shù)語(yǔ)“有效的”在本說(shuō)明書和/或權(quán)利要求書中使用時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)意指足以實(shí)現(xiàn)期望的、預(yù)期的或想要的結(jié)果。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0024]圖1.比較菠蘿蛋白酶凝膠、嗜熱菌蛋白酶凝膠和蜂蜜曲霉蛋白酶凝膠在24小時(shí)時(shí)期內(nèi)在37°C下對(duì)豬焦痂的降解的體外研究的結(jié)果的圖。
[0025]圖2.與對(duì)照(濕傷口護(hù)理)相比用蜂蜜曲霉蛋白酶水凝膠治療24小時(shí)后體內(nèi)豬傷口的圖像。
[0026]圖3.與對(duì)照(濕傷口護(hù)理)相比，比較用蜂蜜曲霉蛋白酶水凝膠對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)的體內(nèi)豬研究的結(jié)果的曲線圖?！揪唧w實(shí)施方式】
[0027]本發(fā)明涉及包含蜂蜜曲霉蛋白酶的酶促傷口清創(chuàng)組合物和使用其的傷口治療和酶促傷口清創(chuàng)的方法。
[0028]A.組合物
[0029]本發(fā)明組合物為包含清創(chuàng)有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的用于對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)的組合物，并且可進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明組合物可包括蜂蜜曲霉蛋白酶作為唯一成分或者還包括藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明組合物可進(jìn)一步包含適于局部或注射施用給傷口的藥學(xué)活性成分、化妝活性成分和創(chuàng)傷藥劑(例如，生長(zhǎng)因子)。
[0030]體外研究證明，含有蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物在消化焦痂材料(圖1)方面比菠蘿蛋白酶和嗜熱菌蛋白酶的組合物令人驚訝地更為有效。
[0031]1.蜂蜜曲霉蛋白酶
[0032]蜂蜜曲霉蛋白酶是由真菌蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)發(fā)酵產(chǎn)生的半堿性蛋白酶并且以粉末形式由日本Amano Enzyme公司以商品名蜂SEAPROSE S?市售。蜂蜜曲霉蛋白酶可通過(guò)液體或固體發(fā)酵工藝使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。蜂蜜曲霉蛋白酶也被稱作 Onoprose、普羅米酶(Promelase)、Promelasum、Jeoase、FLAMINASE?(Prodotti Formenti S.r.1,意大利米蘭)和蜂蜜曲霉半堿性蛋白酶。[0033]蜂蜜曲霉蛋白酶中的主要蛋白酶是分子量為約31kDa的半堿性蛋白酶。它還可含有其它酶，例如淀粉酶，其為分解碳水化合物的水解酶。或者，蜂蜜曲霉蛋白酶可通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化或分離。蜂蜜曲霉蛋白酶在5到9的最佳pH范圍內(nèi)和低于50°C的最佳溫度顯示極大穩(wěn)定性。這些條件適于在傷口中施用酶并且有利于藥物配制和制造。
[0034]蜂蜜曲霉蛋白酶先前已被用于多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥和治療；然而，其先前還從未被以局部或可注射形式用作傷口清創(chuàng)劑。例如，蜂蜜曲霉蛋白酶已顯示具有體外粘液溶解活性(Bragal990)并且通過(guò)經(jīng)口給予蜂蜜曲霉蛋白酶膠囊有效地治療支氣管炎患者(Bragal993)、(Moretti 1993)。蜂蜜曲霉蛋白酶已在動(dòng)物模型中顯示針對(duì)許多不同炎性病況具有抗炎活性(Fossati 1991)。蜂蜜曲霉蛋白酶顯示,通過(guò)經(jīng)口給予蜂蜜曲霉蛋白酶片劑有效治療炎性靜脈疾病患者(Bracalel996)。蜂蜜曲霉蛋白酶已被用于治療因胰腺炎所致的腹部疼痛(美國(guó)專利7，459，155)。蜂蜜曲霉蛋白酶已被用于通過(guò)經(jīng)口給予蜂蜜曲霉蛋白酶30mg片劑治療產(chǎn)后手術(shù)傷口并發(fā)癥(Dindellil990)。
[0035]根據(jù)本發(fā)明，蜂蜜曲霉蛋白酶可在藥學(xué)上可接受的載體中呈溶解狀態(tài)和/或分散狀態(tài)。蜂蜜曲霉蛋白酶還可被包封。它還可以無(wú)載體的純凈形式使用。蜂蜜曲霉蛋白酶還可以純化或分離形式使用。
[0036]蜂蜜曲霉蛋白酶在具有藥學(xué)上可接受的載體的組合物中的量是有效進(jìn)行傷口清創(chuàng)的量并且通?？稍谝韵路秶鷥?nèi):約0.001%w/w到約10%w/w ;或約0.01%到約9% ;或約
0.1%到約8% ;或約0.1%到約0.9% ;或約0.2%到約0.8% ;或約0.3%到約0.7% ;或約0.4%到約0.6% ;或約0.5% ;或約0.5%到約7% ;或約1%到約6% ;或約1.5%到約5% ;或約0.5%到約1.5% ;或約0.6%到約1.4% ;或約0.7%到約1.3% ;或約0.8%到約1.2% ;或約0.9%到約
1.1%;或約1%。所述量將為可有效清除傷口中的壞死組織的量。
[0037]2.藥學(xué)上可接受的載體[0038]本發(fā)明組合物可包含適于局部遞送且與蜂蜜曲霉蛋白酶相容的各種藥學(xué)上可接受的載體。非限制性實(shí)例包括洗劑、乳膏、乳液、軟膏、凝膠、糊劑、溶液、氣溶膠噴霧劑、氣溶膠發(fā)泡劑(foam)、非氣溶膠噴霧劑、非氣溶膠發(fā)泡劑、粉末、液體溶液、液體懸浮液、薄膜和薄片。組合物可浸潰用于局部遞送的紗布、繃帶或其它傷口敷料中。
[0039]本發(fā)明組合物可進(jìn)一步包含適用于局部組合物且與蜂蜜曲霉蛋白酶相容的功能成分。非限制性實(shí)例包括吸收劑、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑(包括Tris緩沖液溶液)、增量劑、螯合劑、著色劑、殺生物劑、除臭劑、乳液穩(wěn)定劑、成膜劑、芳香成分、保濕劑、溶解劑、酶劑、遮光劑、氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、防腐劑、還原劑、潤(rùn)膚調(diào)理劑(emolIientskin conditioning agent)、保濕性皮膚調(diào)理劑(humectant skin conditioning agent)、增濕劑、表面活性劑、乳化劑、清潔劑、發(fā)泡劑、水溶助劑(hydrotopes)、溶劑、懸浮劑、粘度控制劑(流變改性劑)、增粘劑(增稠劑)和推進(jìn)劑。本文所述功能成分的清單和專題論文公開于國(guó)際化妝品成分詞典和手冊(cè)(The International Cosmetic IngredientDictionary and Handbook) (INCI)(第12版,2008年)中，所述文獻(xiàn)以引用方式并入本文中。
[0040]適宜的藥學(xué)上可接受的局部載體包括如美國(guó)專利6，548，556中所公開的無(wú)水親水性傷口清創(chuàng)劑組合物，所述專利以引用方式并入本文中；如美國(guó)專利7，785，584中所公開的噴涂局部傷口清創(chuàng)劑組合物，所述專利以引用方式并入本文中；如國(guó)際PCT申請(qǐng)PCT/US10/59409中所公開的酶促傷口清創(chuàng)組合物，所述申請(qǐng)以引用方式并入本文中；如美國(guó)專利6，479，060中所公開的氫化蓖麻油軟膏，所述專利以引用方式并入本文中；如美國(guó)專利6，399, 092中所公開的無(wú)水親水性吸收性傷口敷料，所述專利以引用方式并入本文中；和如美國(guó)專利5，902，600中所公開的水凝膠傷口敷料，所述專利以引用方式并入本文中。
[0041]本發(fā)明組合物還可包含與蜂蜜曲霉蛋白酶相容的適于可注射遞送的各種藥學(xué)上可接受的載體。
[0042]本發(fā)明組合物可以適于局部或可注射產(chǎn)品的任何包裝配置包裝。局部產(chǎn)品的非限制性實(shí)例包括瓶、洗劑泵、toddle、管、罐、非氣溶膠泵噴霧器、氣溶膠容器、注射器、小囊和小袋。所述包裝可經(jīng)配置用于單次應(yīng)用施用(單劑量)或多次應(yīng)用施用。可注射產(chǎn)品的非限制性實(shí)例包括小瓶、注射器、微針注射器或袋。
[0043]本發(fā)明組合物也可為無(wú)菌的。它們可通過(guò)無(wú)菌制造工藝進(jìn)行滅菌或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法在包裝后進(jìn)行滅菌。
[0044]3.制造
[0045]本發(fā)明組合物可通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的針對(duì)局部和/或可注射產(chǎn)品的適宜加工方法制造。例如，蜂蜜曲霉蛋白酶可與藥學(xué)上可接受的載體混合?；蛘?，蜂蜜曲霉蛋白酶可以純凈形式(例如無(wú)載體)施用到傷口。
[0046]B.使用方法
[0047]本發(fā)明組合物可用于對(duì)需要清創(chuàng)的傷口進(jìn)行清創(chuàng)的治療方法中。所述方法包括通過(guò)局部施用或通過(guò)注射對(duì)傷口施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物。在局部施用后，傷口可被傷口敷料(例如紗布?jí)|)覆蓋?？墒紫葘⒔M合物施用到敷料(例如紗布?jí)|)并且隨后施用到傷口表面。施用量取決于傷口的嚴(yán)重程度和類型以及個(gè)體的性質(zhì)。
[0048]可將組合物周期性地(例如每天)施用到傷口。之后可進(jìn)行治療方案，包括周期性地更換敷料，在更換之間進(jìn)行傷口清洗并施用新鮮組合物，直到完成對(duì)壞死組織的清除。當(dāng)完成對(duì)壞死組織的清除時(shí)，也可中斷使用組合物。
[0049]燒傷、急性傷口或慢性傷口可根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行治療。慢性傷口的非限制性實(shí)例包括糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍，褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷和壓力性潰瘍。
[0050]實(shí)施例
[0051]包括以下實(shí)施例以證明本發(fā)明的某些非限制性方面。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，以下實(shí)施例中所公開的技術(shù)代表由 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明的實(shí)施中良好地起作用的技術(shù)。然而，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容應(yīng)當(dāng)了解，可在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下對(duì)所公開的具體實(shí)施方案作出許多
[0052]改動(dòng)，并且仍然獲得相同或類似的結(jié)果。
[0053]實(shí)施例1
[0054](示例性配方)
[0055]下表提供含有本發(fā)明蜂蜜曲霉蛋白酶的配方的非限制性實(shí)施例:
[0056]表1-凝膠*
[0057]
【權(quán)利要求】
1.一種對(duì)包含壞死組織的傷口進(jìn)行清創(chuàng)的方法，所述方法包括對(duì)所述傷口施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的組合物，其中所述組合物的施用清除所述傷口中的壞死組織。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述壞死組織為焦痂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物被局部施用到所述傷口。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的局部載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述傷口為慢性傷口。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利 要求所述的方法，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶為分離的或純化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物被配制成凝膠、乳膏或軟膏。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含甘油聚丙烯酸酯包合物(Clatharate)、甘油、羥乙基纖維素、乳化蠟或礦脂或其任一組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-2和5-9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物被注射到所述傷口中。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-2、5-9和12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的可注射載體。
14.蜂蜜曲霉蛋白酶在制備用于對(duì)包含壞死組織的傷口進(jìn)行清創(chuàng)的組合物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述壞死組織為焦痂。
16.根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的局部載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述傷口為慢性傷口。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述慢性傷口為糖尿病性足部潰瘍、靜脈性腿部潰瘍、動(dòng)脈性腿部潰瘍、褥瘡性潰瘍、淤積性潰瘍、皮膚潰瘍、燒傷或壓力性潰瘍。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶為分離的或純化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
22.根據(jù)權(quán)利要求14-21中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物被配制成凝膠、乳膏或軟膏。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-22中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含甘油聚丙烯酸酯包合物、甘油、羥乙基纖維素、乳化蠟或礦脂或其任一組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求14-15和17-21中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的可注射載體。
25.一種用于對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)的局部組合物，其包含傷口清創(chuàng)有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶和藥學(xué)上可接受的局部載體。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的局部組合物，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的局部組合物，其中所述組合物包括以重量計(jì)0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-27中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶為分離的或純化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
29.根據(jù)權(quán)利要求25-28中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述組合物被配制成凝膠、乳膏或軟膏。
30.根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述組合物為包含礦脂的軟膏。
31.根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述組合物為包含甘油聚丙烯酸酯包合物的凝膠 。
32.根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述組合物為包含羥乙基纖維素的凝膠。
33.根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一權(quán)利要求所述的局部組合物，其中所述組合物為包含甘油和乳化蠟的乳膏。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK103687610SQ201280034373
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月12日
【發(fā)明者】磊·石, A·喬瓦諾維奇, D·卡森 申請(qǐng)人:史密夫和內(nèi)修整形外科股份公司