HOCl的穩(wěn)定的組合物、其生產(chǎn)和使用方法
【專利摘要】一種穩(wěn)定的抗微生物含水次氯酸溶液和含水次氯酸組合物。所述含水次氯酸溶液保持其活性達至少三個月，并且能夠提供有高水平的次氯酸(大于500ppm)。所述含水次氯酸組合物具有低氯化物濃度(最大氯化物水平為1∶3氯化物∶次氯酸)并且pH為3.5-7.0，以在無需附加的穩(wěn)定劑下穩(wěn)定組合物。還提供了一種固體組合物，用于生產(chǎn)穩(wěn)定的溶液。
【專利說明】HOCI的穩(wěn)定的組合物、其生產(chǎn)和使用方法
[0001]本發(fā)明涉及穩(wěn)定的次氯酸(HOCl)、其生產(chǎn)方法和對于使用所述組合物的各種應(yīng)用。
[0002]在本領(lǐng)域充分建立使用滅菌和消毒溶液來除去細菌、病毒或真菌污染物。滅菌溶液、消毒劑和漂白劑常規(guī)地用于提供無菌或消毒的環(huán)境。在例如其中患者和/或環(huán)境對感染和交叉感染敏感的環(huán)境(例如醫(yī)療、獸醫(yī)、農(nóng)業(yè)、食品加工和牙科)中，這樣的應(yīng)用特別重要。當設(shè)備用于外科治療或人或動物身體的其它介入以及在作物處理、新鮮食物生產(chǎn)和水處理時，需要病原體破壞。
[0003]認識到，由于醫(yī)院帶來的通常的環(huán)境感染(例如抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA, Methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus)和難辨梭狀芽抱桿菌(Clostridium difficile))發(fā)生率的提高，提供無菌和消毒的環(huán)境和設(shè)備已變得更加重要。
[0004]次氯酸(HOCl)在本領(lǐng)域中已公認為具有針對細菌、病毒、真菌和孢子的活性有效的抗微生物劑。其特別有利地用于醫(yī)療、獸醫(yī)、農(nóng)業(yè)和工業(yè)應(yīng)用，由于其不含口服毒性、皮膚敏感或刺激(包括眼部刺激)并且為非誘變的。
[0005]然而，存在許多與使用次氯酸相關(guān)的問題。特別是，HOCl的溶液非常不穩(wěn)定，具有約48小時的短的半衰期。因此，溶液快速失去它們的抗微生物活性，因此失去它們的效力。該問題當前的解決方案是利用鹽 水溶液的電解，按需原位制備HOCl溶液。這需要現(xiàn)場設(shè)備來制備溶液，得到與制備HOCl溶液相關(guān)的高成本和與其短的半衰期相關(guān)的非活性廢溶液。電解也是一種緩慢和昂貴的方法，其可能變化，并且難以(如果不是不可能)生效。
[0006]氧化劑(例如氯、溴和二氧化氯)被廣泛用作高度有效的抗微生物劑，然而，缺點是在含水溶液中的長期儲存穩(wěn)定性。在氯和溴的情況下，PH也對普遍的活性物類具有重要影響，其影響效力和漂白性質(zhì)二者。
[0007]經(jīng)由加入鹵素穩(wěn)定劑和使用pH緩沖劑，若干方法已用于改進儲存穩(wěn)定性。
[0008]美國專利2，438，781 (1948年3月30日)涉及次氯酸鹽溶液的穩(wěn)定并且引用適于在堿金屬次氯酸鹽的溶液中用作穩(wěn)定劑的產(chǎn)品，因此提供了延長的儲存期限?；谥亓浚C明苯N鈉-磺酰胺提供了最大的穩(wěn)定性。這樣的穩(wěn)定的鹵素形式產(chǎn)生一定范圍的具有各種程度的微生物效力而不是明確限定的微生物物類的組合的鹵素。
[0009]對于微生物和漂白的控制，在美國專利3，749,672 (1973年7月31日)中描述使用緩沖劑來穩(wěn)定N-鹵代化合物的溶液，其中通過向某些N-氫化合物(例如氨基磺酸)中加入次氯酸鹽，制備PH為4-11的含水溶液。緩沖劑穩(wěn)定pH為4-11，并且在堿性pH中，主要物類為次氯酸根陰離子而不是高度有效的次氯酸。
[0010]美國專利6，162, 371 (2000年12月19日)涉及單正氯離子(unipositivechloride ion)的來源、氯穩(wěn)定劑、酸性緩沖劑的含水溶液，以穩(wěn)定pH為2.0-6.5,其中氯穩(wěn)定劑和單正氯離子的來源的摩爾比大于1:1。然而，根據(jù)拉曼光譜(D Cherney等人,2006)該組合物在酸性條件下可放出氯氣，并且沒有試圖控制亞氯酸鹽水平，由于使用次氯酸鈉而亞氯酸鹽水平固有地高。[0011]改進儲存期限的另一種方式是形成干燥狀態(tài)的組合物，如在W0/1991/003936中描述的，其中，該組合物含有水溶性無機鹵化物、強氧化劑，在含水溶液中，所述強氧化劑與鹵化物反應(yīng)，以產(chǎn)生次鹵酸根離子和足夠的用作鹵素受體的氨基磺酸。水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽與過量的氨基磺酸反應(yīng)以生產(chǎn)二氧化碳用于泡騰(effervescence)。然而,不要求含水溶液是長期穩(wěn)定的。
[0012]與不穩(wěn)定鹵素相比，N-氫化合物(例如5，5_ 二甲基乙內(nèi)酰脲)和它們的氯化的衍生物已證明具有改進的穩(wěn)定性，并且該技術(shù)廣泛用于例如在造紙廠中粘液控制領(lǐng)域。組合的形式和中間體(例如單氯乙內(nèi)酰脲)根據(jù)需求釋放鹵素而不是基于準備使用高純度次氯酸溶液。美國專利6，471，974 (1999年6月29日)涉及經(jīng)由緩沖和使用增強摻雜劑(例如5，5- 二甲基乙內(nèi)酰脲)，具有增強的微生物活性的N-氯氨基磺酸鹽組合物(N-chlorosulfamate compositions),其導(dǎo)致一定范圍的鹵素物類,從最終使用者和管理的角度，鹵素物類是不期望的。此外，低PH可導(dǎo)致產(chǎn)生氯氣，并且未試圖使氯離子含量最小化。
[0013]次氯酸(H0C1)為弱酸，當氯溶解于水中時存在次氯酸。在含水溶液中，HOCl部分解離成為陰離子次氯酸根ocr。
[0014]C12+H20<------>H0C1+H++Cr
[0015]HOCK------>H++0Cr
[0016]在pH7.5下，存在同等濃度的HOCl和0C1_，超過該pH，主要物類是0C1_，并且在pH9.5下發(fā)生總電離。
[0017]HOCl已鑒定為主要的殺生物活性物類。因此，由于降低水平的H0C1，在更加堿性環(huán)境中，殺生物效力降低(Rideal和Evansl921)和Johns (1934) ?
[0018]可由氯氣、液體鈉或 次氯酸鋰，或者由粉末次氯酸鈣、脫水二氯異氰尿酸鈉和三氯氰尿酸生產(chǎn)HOCl。在次氯酸鈉和次氯酸鈣溶液中主要存在的是次氯酸根離子，作為消毒劑，次氯酸根離子比次氯酸的有效性低高達120倍，由Kapoor, S.K, (1968)證明。
[0019]與電中性電荷偶聯(lián)的HOCl的小的分子尺寸能夠快速滲透至微生物細胞，經(jīng)由抑制酶(Knox等人，1948)、細胞內(nèi)ATP水解(Barrette等人，1987)、抑制DNA復(fù)制(Rosen等人，1998)和誘導(dǎo)蛋白質(zhì)聚集(J Winter等人，2008)，HOCl使微生物細胞的生存性快速失活。
[0020]已充分引證HOCl殺孢子活性(Rudolf和Levinel941)，其中在一定范圍的pH水平下，施用25ppm有效的氯溶液,并且測定產(chǎn)生99%的B.metiens孢子殺滅所需的時間。結(jié)果顯示對于PH6為2.5分鐘，對于pH7為3.6分鐘，對于pH8為5分鐘，對于pH9為19.5分鐘，對于ρΗ9.35為35.5分鐘，對于pHIO為131分鐘，對于ρΗ12.86為465分鐘。
[0021]如以上提及的，通過電化學(xué)已生成H0C1，但是其主要缺點是缺乏在現(xiàn)場發(fā)生器上所需的穩(wěn)定性和PH保持性。通常由于非常高的鹽水含量，也存在高氯化物殘余物，這可導(dǎo)致殘留和提聞腐蝕。
[0022]美國專利申請公布US2009/0258083A1(2009年10月15日)描述了一種用于制備穩(wěn)定的抗微生物次氯酸溶液的方法，該方法通過稀釋老化的原料以在2.8-4.0的pH范圍下，提供50-7000ppm的HCl溶液。在這些pH水平下，存在產(chǎn)生氯的可能性，并且來自次氯酸鈉和鹽酸的高的氯化物水平關(guān)于穩(wěn)定性、腐蝕、純度和殘余是不期望的。[0023]未公布的U.K申請?zhí)?021287.6 (Mallet，C等人)描述了含有次氯酸的含水溶液和鹽MnXy的穩(wěn)定的HOCl溶液的制備，其中M為氫或金屬，并且X為具有pKa為4_7的酸的共軛堿，并且其中η和y獨立地為1、2或3，并且鹽MnXy具有總體中性電荷，所述組合物的pH為4-7。通過保持溶液的pH在特定的范圍內(nèi)，該組合物已顯示保持其抗微生物活性達許多個月。然而，在組合物中確實需要包括鹽，這可能并不總是期望的。還優(yōu)選的是能夠生產(chǎn)穩(wěn)定的溶液，而無需鹵素穩(wěn)定劑，例如氨基磺酸。
[0024]本發(fā)明的一個目的是提供HOCl的穩(wěn)定的溶液，其在較長時間段內(nèi)保持其活性。
[0025]本發(fā)明的另一個目的是提供HOCl的更加穩(wěn)定的溶液，其在標準加工程序(例如裝瓶和其它工業(yè)加工)期間保持其微生物活性，并且可經(jīng)歷在環(huán)境條件中的合理的變化而沒有降解，從而在使用前使其能夠包裝、裝瓶、輸送和儲存較長的時間段。
[0026]本發(fā)明的另一個目的是提供HOCl的更穩(wěn)定的溶液，其可快速、大體積生產(chǎn)并且比電解的現(xiàn)有技術(shù)方法更便宜。
[0027]本發(fā)明的另一個目的是提供基于HOCl的抗微生物含水溶液，其具有溫和的pH，其具有最小的氯化物含量，并且不需要包括穩(wěn)定劑。
[0028]因此，本發(fā)明的第一方面是提供一種含有次氯酸的穩(wěn)定的溶液的組合物，其中，氯化物:次氯酸比率為1:3左右，更優(yōu)選至少1:5，更優(yōu)選1:10，并且溶液的pH保持在3.5-7.0的PH，從而穩(wěn)定的HOCl保持其抗微生物活性達至少一個月的時間段，優(yōu)選至少三個月，尤其是至少六個月。
[0029]已發(fā)現(xiàn)將溶液緩沖至3.5-7的pH范圍內(nèi)，能夠使HOCl在溶液中保持穩(wěn)定達顯著較長時間段，超過三個月，實際上通常超過六個月。該溶液還可具有比現(xiàn)有技術(shù)高得多的活性，超過600ppm。
[0030]當pH為5.5-6.5時，`HOCl在溶液中具有最大濃度。在本發(fā)明的第一方面的一種優(yōu)選的實施方式中，組合物的PH為5-6.8，更優(yōu)選5.5-6.5，尤其是6-6.5。
[0031]對于具體的應(yīng)用要求，可限定和控制次氯酸的水平為10-130，OOOppm，更優(yōu)選60-50，OOOppm0
[0032]就本發(fā)明的第一方面的目的而言，HOCl的鹵素來源優(yōu)選為鈣鹽，例如次氯酸鈣，其中鈣已從溶液中除去。然而，可使用其它鹵素來源。在含水溶液中，HOCl部分解離，以形成次氯酸根陰離子0C1_。不需要證明此時的化學(xué)性，由于其為常見的。
[0033]
HCIO =5= OCI * H +
[0034]解離的程度取決于溶液的pH。沒有科學(xué)理論的束縛，應(yīng)理解的是，在本申請的組合物中的活性物類為H0C1。提供具有低氯化物水平的溶液導(dǎo)致在溶液中具有更大量的活性HOCl物類。
[0035]通過向水中加入氯的來源，制備HOCl的含水溶液，以得到氯濃度為lppm-10, 0000, OOOppm濃度的溶液。理想地，將去離子水用作溶劑。
[0036]第一方面的組合物可任選含有附加的組分。特別是，可將酸或堿性加入到組合物中，以保持溶液的PH在3.5-7的臨界pH范圍。其實例包括磷酸或氫氧化鈉。
[0037]本發(fā)明的組合物可含有其它附加的組分，使其更適于預(yù)期的用途。這樣的附加的組分包括但不限于保濕劑(例如Moisturiser Surfacare ARM HE)、表面活性劑、香料、軟化齊?、螯合劑、著色劑、光學(xué)增強劑、附加的抗微生物劑或佐劑和/或亞氯酸鹽供體。應(yīng)該認識至|J，附加的組分應(yīng)為鹵素穩(wěn)定的，不具有鹵素需求，并且不應(yīng)氧化H0C1，例如通過除去氯化物。
[0038]所述組合物還可含有鹵素釋放劑，例如二甲基乙內(nèi)酰脲，以提供鹵素的更加受控釋放。也可包括平衡穩(wěn)定劑(例如氯酸鈉)以延長儲存穩(wěn)定性。
[0039]當與已知的通過電解制備的HOCl的溶液相比時，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的組合物呈現(xiàn)出了改進的穩(wěn)定性。特別是，組合物足夠穩(wěn)定，以致其可包裝、儲存和輸送。這樣避免按照要求制備HOCl的當前的要求，從而以更加方便和高度有效的形式提供H0C1。作為改進的穩(wěn)定性的結(jié)果，不要求原位制備H0C1。因此，本發(fā)明的溶液不通過電解制備。
[0040]本發(fā)明的第二方面提供了一種用于生產(chǎn)次氯酸的穩(wěn)定的含水組合物的方法，所述方法包括以下步驟:向水中加入氯的來源，調(diào)整氯化物水平最大為1:3的氯化物:次氯酸，并控制溶液的pH為3.5-7。更優(yōu)選，該比率為1:5，更優(yōu)選1:8，尤其是1:10的氯化物:次氯酸。
[0041]在本文公開的上下文中，“穩(wěn)定的”是指當在環(huán)境溫度下在密封容器中儲存時，組合物保持其抗微生物活性達至少3個月的時間段，更優(yōu)選至少6個月。
[0042]用于控制溶液的pH的pKa為5_6.8的合適的非氧化酸的實例包括有機酸，例如乙酸、N-(2-乙酰胺基)-2-亞氨基二乙酸(ADA)、苯甲酸、1，3-雙[三(羥甲基)甲基氨基]丙烷(BIS-TRIS丙烷)、碳酸、檸檬酸鹽、2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)、哌嗪-N-N’ -雙(2-乙磺酸)(PIPES)、琥珀酸、甲酸、乳酸、碳酸、酒石酸、苯甲酸、磷酸、亞磷酸、草酸、硼酸、馬來酸、己二酸、檸檬酸。優(yōu)選的實例包括檸檬酸、己二酸或磷酸中的一種或多種。所述酸還可以為無機酸，例如HCl或ΗΝ03。
[0043]認識到，待加入的酸 的量根據(jù)溶液的初始pH和酸的濃度而變。任何濃度的酸可用于酸化HOCl溶液，例如可使用10mM、IOOmMUM或IOM的酸溶液。酸可分批加入，或者采用逐滴的方式加入，并且優(yōu)選監(jiān)測溶液的pH。加入酸，直至溶液的pH在所需的范圍內(nèi)，SP，ρΗ3.5-7。
[0044]如果將過量的酸加入到溶液中，從而使溶液的pH降低至低于pH3.5，應(yīng)將堿加入到溶液中，以提高溶液的PH至3.5-7。這樣的堿的實例包括苛性鈉和類似的堿。
[0045]根據(jù)本發(fā)明，可以提供泡沫形式的組合物。為此，本發(fā)明的第三方面提供了一種另外含有表面活性劑的根據(jù)第一方面的組合物。表面活性劑導(dǎo)致消毒劑發(fā)泡，其對于某些應(yīng)用可能是有益的，例如用于使HOCl固定于皮膚(例如手)達延長的時間段。
[0046]在本發(fā)明的第三方面中提供的表面活性劑的量取決于組合物的預(yù)期的應(yīng)用，如以下討論的。就本發(fā)明的目的而言，表面活性劑以0.5-2.5體積％的量存在。優(yōu)選地，表面活性劑可以以1-1.5體積％的量存在。表面活性劑必須沒有鹵素需求(即，它們必須是氯穩(wěn)定的)并且必須不氧化H0C1。合適的表面活性劑的實例包括N-甲基-N-(l-氧代十二烷基)_甘氨酸鈉鹽、N-烷基“牛油” N, N-雙羥基乙基胺氧化物、月桂胺氧化物、SurfacΑ030 (Ammonyx Lo，C12_C18烷基二甲基N-氧化物，CAS N068955-55-5EINECS273-218-2)、肉豆寇基胺氧化物、月桂?；“彼徕c、PEG-7甘油基椰油酸酯、N’ N-二甲基十四烷基胺N-氧化物和月桂基醚硫酸酯例如Steol CS230KE AES96(月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸鈉)。優(yōu)選地，表面活性劑為胺氧化物，但是也可使用其它表面活性劑。[0047]本發(fā)明的第四方面提供了一種用于制備具有低氯化物水平的次氯酸的含水溶液的方法，所述方法包括向去離子水中加入固體次氯酸鈣和至少一種磷酸鹽緩沖劑。組分可直接加入或經(jīng)由過濾裝置(例如加入到水中的穿孔袋)加入。
[0048]優(yōu)選地，在該方法中使用超低氯化物次氯酸鈣，以提供所需的低氯化物水平。更優(yōu)選地，使用至少70%的分析純次氯酸鈣，更優(yōu)選使用甚至更純的次氯酸鈣。
[0049]在本發(fā)明的一種更優(yōu)選的方法中，所述方法包括以下步驟:
[0050]向氫氧化鈣中加入氯，以提供次氯酸鈣、氯化鈣和水的溶液；
[0051]除去溶液中的氯化鈣，以提供次氯酸鈣；
[0052]在水中溶解所述次氯酸鈣，以提供鈣和次氯酸根離子的堿性溶液；
[0053]作為氫氧化鈣沉淀鈣，使其能夠隨后除去；
[0054]調(diào)節(jié)所得的次氯酸根離子的溶液的pH至約5-6，以沉淀任何剩余的鈣，使其能夠隨后除去；和
[0055]調(diào)節(jié)次氯酸溶液的pH至3.5-7的pH。
[0056]借助適當?shù)乃峄蛩?例如磷酸或氫氧化鈉)來調(diào)節(jié)pH。比起其它氯來源(例如次氯酸鈉)，使用次氯酸鈣來源能夠降低的氯化物水平。例如，當使用次氯酸鈣制備時，5000ppm的HOCl溶液通常含有少于500ppm氯化物，與之相比，如果使用次氯酸鈉，通常含有約2500ppm氯化物。
[0057]經(jīng)由控制氯化物含量、除去鈣和pH優(yōu)化，根據(jù)本發(fā)明的第四方面的方法提供了一種新的路線來產(chǎn)生高純度、長`期穩(wěn)定的HOCl溶液，而無需穩(wěn)定劑。所得到的溶液的pH優(yōu)選保持在3.5-7.0的pH，以優(yōu)化HOCl的水平和防止產(chǎn)生氯，更優(yōu)選5.5-6.5。根據(jù)所述方法形成的組合物的低氯化物水平、缺乏附加的穩(wěn)定劑和PH范圍是期望的處理和應(yīng)用特性。
[0058]優(yōu)選地，通過過濾除去氫氧化鈣和磷酸鈣沉淀。
[0059]第二氯化階段可以包括在所述方法中，以增強次氯酸鹽濃度，包括使來自前面的階段的固體再次分散和與更多的氯反應(yīng)，接著隨后除去氯化鈣。
[0060]本發(fā)明的第五方面涉及根據(jù)本發(fā)明的第四方面的方法制備的次氯酸的含水溶液。
[0061]根據(jù)本發(fā)明的第一、第三和第五方面的溶液可適當稀釋。稀釋應(yīng)使用去離子水進行，以防止被氯離子污染?？梢园葱鑼⒏郊拥慕M分加入到組合物中。例如，可以包括硫酸鎂用于醫(yī)療益處。
[0062]選擇性結(jié)晶次氯酸鈉或電化學(xué)方法與膜技術(shù)的組合可用作備選路線以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的低氯化物HOCl溶液。
[0063]本發(fā)明的第六方面提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的第一方面的次氯酸的穩(wěn)定的溶液的固體組合物，所述組合物含有固體鹵素來源和單獨的固體酸，所述鹵素來源和酸共同地或單獨地被要求無鹵素的涂層(non-halogen demanding coating)包封。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的第六方面的包封的固體組合物防止鹵素來源和酸反應(yīng)以形成次氯酸，直至與水或其它含水溶液接觸。更優(yōu)選地，組合物為無水的。
[0065]鹵素來源理想地包括超低氯化物次氯酸鈣，優(yōu)選至少70%，更優(yōu)選至少75%的分析純次氯酸鈣。固體酸優(yōu)選包括檸檬酸或己二酸，但是不局限于此。例如，可使用的其它酸包括但不限于二羧酸或三羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸和辛二酸。還可以使用無水磷酸，但是確實具有42°C的低熔點的限制，使其不適用于溫暖的氣候。[0066]本領(lǐng)域公知的任何合適的包封方法可以用于包封鹵素來源和酸。鹵素來源和酸可在單一涂層內(nèi)共同包封或單獨包封。優(yōu)選地，使用水溶性的涂層，例如明膠或明膠替代品。包封的涂層可以為水溶性聚合物，其可以基于在與水接觸時需要立即釋放活性成分(即，鹵素和酸來源)還是需要延遲(即，時間依賴性)釋放來選擇。應(yīng)認識到，可以使用包封的任何標準方法，例如空氣懸浮方法、離心擠出、振動噴嘴、噴霧干燥、離子凝膠法、凝聚、界面縮聚或交聯(lián)或原位或基質(zhì)聚合。
[0067]在本發(fā)明的第六方面的另一種優(yōu)選的實施方式中，使用由英國赫爾Sporomex有限公司(Sporomex Limited of Hull,U.K)開發(fā)的技術(shù),將活性成分包封在由植物的孢子得到的外殼或外膜內(nèi)。來自物類(例如石松子)的植物花粉或孢子具有它們的內(nèi)部遺傳材料，其通過化學(xué)或酶方法除去，以留下稱為外膜的多孔的、惰性、彈性外殼?；钚猿煞诌w移至孢子內(nèi)，其隨后受保護直至后來釋放。當與水共同混合時，孢子釋放它們的內(nèi)含物，使得酸和次氯酸鹽混合，以在給定的PH和ppm下產(chǎn)生HOCl。由于外殼可以經(jīng)受堿和酸處理以及至少250 0C的溫度，外殼是特別有益的。在外殼內(nèi)相對大的中心空隙意味著可實現(xiàn)高載荷水平，例如對于40微米直徑顆粒,實現(xiàn)4:1 (活性成分:外膜，w:w)。
[0068]關(guān)于用于制備這樣的孢子的方法的進一步的細節(jié)描述于赫爾大學(xué)(Universityof Hull)的PCT公布號W02005/000280。簡要地，通過透水外膜除去遺傳材料，隨后讓活性成分通過孔遷移，任選借助填充增強劑(例如乙醇)或物理幫助(例如真空)。
[0069]優(yōu)選地，將由次氯酸鹽和酸的粉末形成的溶液過濾，更優(yōu)選通過柔韌的細過濾器(例如，1-5微米直徑孔)，以捕集鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣或由化學(xué)反應(yīng)得到的任何其它碎片。
[0070]包封的固體成分可以被細過濾器圍繞，以在形成次氯酸之后，保留任何固體沉積物、碎片、外膜等。
[0071]應(yīng)該認識到，根據(jù)本發(fā)明的第六方面的組合物的無水型式可制成任何適當?shù)墓腆w形狀，例如片劑形式、粉末或 坯塊。包含在組合物內(nèi)的次氯酸鹽與酸的比率將決定在給定的PH下在特定的體積中產(chǎn)生的次氯酸的ppm，從而使得組合物的濃度適于具體的應(yīng)用。
[0072]本發(fā)明的HOCl組合物的穩(wěn)定的性質(zhì)使得組合物能以多種不同的形式提供，使得它們適當?shù)貍魉椭撂幚聿课弧＠?，這些可包括但不限于濕巾(wipe)、洗劑、凝膠、粉末和泡沫。傳送本發(fā)明的組合物的方法也可以變化，但是包括傾倒、注射、泵送、浸潰、涂布、噴涂、噴灑和霧化。
[0073]根據(jù)本發(fā)明提供的各種穩(wěn)定的HOCl組合物可用于寬范圍的應(yīng)用。這樣的應(yīng)用的實例在以下詳述，但是應(yīng)該認識到，本發(fā)明的應(yīng)用不局限于此。
[0074]所述組合物通常特別適于消毒或滅菌硬表面、生物體和環(huán)境。特別是，所述組合物的主要用途是作為抗微生物劑。所述組合物可用作抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑或抗孢子劑(antisporal agent)。所述組合物可用作微生物劑(即，殺滅微生物)或作為抑制微生物劑(抑制或防止微生物生長)。組合物將完全根除細菌、病毒、真菌和/或孢子或者可以降低細菌、病毒、真菌和/或孢子(特別是病原體細菌、病毒、真菌和/或孢子)的數(shù)量或活性，使得它們不再具有有害的作用。
[0075]特別提供所述組合物用作針對一種或多種難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridiumdifficile)的劑，包括變體027、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、希拉氏腸球菌(Enterococcus hirae)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、大腸桿菌(Escherichia coli)、月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)或不動桿菌(Acinetobacter sp)。
[0076]所述組合物可提供用于藥物(即，處理患者感染)或使設(shè)備或環(huán)境滅菌。特別是，所述組合物可用于殺滅表面或設(shè)備上的細菌、病毒、真菌和/或孢子，例如在家庭、醫(yī)療機構(gòu)例如醫(yī)院、醫(yī)生手術(shù)室、獸醫(yī)手術(shù)室或牙科手術(shù)室或工作場所。所述組合物特別適于家庭使用，例如對浴室和/或廚房滅菌，特別適用于對制備食物例如工作臺的表面等滅菌，或者對用于制備食物的設(shè)備(例如切菜板、刀、嬰兒奶瓶等)滅菌。
[0077]所述組合物還以可用于對醫(yī)療儀器滅菌，包括用于醫(yī)療、牙科或獸醫(yī)使用的那些醫(yī)療儀器。所述組合物可以用于對與接觸身體的儀器(例如內(nèi)視鏡、夾具、縫線、手術(shù)刀等，尤其是難以滅菌的那些，例如不能高壓滅菌的那些)滅菌。為此，本發(fā)明的第六方面提供了一種將物體滅菌的方法，所述方法包括將物體與本發(fā)明的第一、第三或第五方面的組合物接觸。就本發(fā)明目的而言，可將物體浸潰在組合物中，或者可以通過噴涂、噴灑等或使用涂敷器(例如布、刷子、紗布或拖把)將組合物施用于物體。
[0078]所述組合物可用于藥物。特別提供所述組合物用于處理在身體外表面上(即，在皮膚上或口中)的細菌、病毒、真菌或孢子感染。因此，特別提供所述組合物用于局部給藥。已發(fā)現(xiàn)所述組合物適于處理創(chuàng)傷、傷口或潰瘍。所述組合物可直接施用于創(chuàng)傷處，并且通過使創(chuàng)傷處滅菌(即，通過殺滅所有類型的微生物)有助于創(chuàng)傷愈合。特別是，所述組合物可作為創(chuàng)傷灌洗劑(wound irrigant)提供。所述組合物可以用于治療燒傷、術(shù)后創(chuàng)傷和潰瘍，例如靜態(tài)潰瘍、壓力潰瘍、慢性潰瘍、靜脈潰瘍和糖尿病性潰瘍。當存在病原體并且為標靶時，也可治療在人以及動物二者中的其它醫(yī)療狀況。
[0079]當提供第一、第三或第四方面的組合物用于這樣的醫(yī)療應(yīng)用時，可調(diào)節(jié)溶液的pH，以避免對患者的任何刺激或不適 。可以將溶液的pH調(diào)節(jié)至pH5-6，優(yōu)選pH5.4-5.8，以避免這樣的刺激。
[0080]因此，本發(fā)明的組合物可以用于處理局部微生物感染，包括向感染部位局部施用組合物。認識到，組合物可直接施用或浸潰在墊、紗布或繃帶上，將膏霜或凝膠施用于感染部位。組合物可以在允許處理抗微生物感染所需的時間段內(nèi)一次性或重復(fù)施用。
[0081]不可能使用本發(fā)明的組合物浸潰纖維素紙或墊。需要使用所述組合物浸潰非織造材料。為此，本發(fā)明的第七方面提供了一種浸潰有根據(jù)本發(fā)明的第一、第三或第四方面的組合物的非織造材料。
[0082]優(yōu)選的濕巾為聚丙烯非織造濕巾。更優(yōu)選地，鹵素穩(wěn)定劑包括本方面的組合物。
[0083]本發(fā)明的組合物的另外的應(yīng)用是使食品滅菌。食品例如為肉、魚、乳制品、蔬菜或水果。發(fā)現(xiàn)使用所述組合物處理食品顯著提高了食品的儲存期限和降低了污染的風險。對于蔬菜(例如沙拉蔬菜)，可以使蔬菜與所述組合物接觸以改進蔬菜的脆性、儲存期限和外觀。認識到，本發(fā)明的組合物可用作針對引起疾病例如食物中毒的微生物、沙門氏菌屬、李司特氏菌屬等的抗微生物劑。備選地和/或此外，所述組合物可以用作抗微生物劑針對引起食物變質(zhì)的微生物。對于肉，例如切割雞肉、牛肉、羔羊肉和鹿肉，與所述組合物接觸可顯著改進它們的儲存期限、柔軟性和外觀。
[0084]本發(fā)明的組合物也可以用于使液體(例如水)滅菌。特別提供所述組合物用于使飲用水滅菌?；蛘撸鼋M合物可以用于使游泳池、裝飾池、噴泉等中的水滅菌。在一種優(yōu)選的實施方式中，組合物可以以預(yù)定的速率計量至水緩沖罐(water break tank)中?；蛘撸梢栽趤碓刺幖尤虢M合物。
[0085]本發(fā)明的另一個重要的應(yīng)用涉及含有本發(fā)明的第一、第三或第四方面的組合物的冰。為此，本發(fā)明的第八方面將含有第一、第三或第四方面的組合物冷凍，以提供冰。冰可以以多種醫(yī)療和商業(yè)方式使用，包括但不限于儲存移植的器官或其它生物學(xué)組織，和保存食品，例如魚(包括海洋食物)、肉、蔬菜或乳制品。
[0086]由于源自HOCl生產(chǎn)的鹽水溶液，通過電解生產(chǎn)的HOCl的形式難以冷凍。本發(fā)明的組合物不使用鹽水生產(chǎn)，因此，理想地用于產(chǎn)生冰。
[0087]本發(fā)明的組合物的另一個應(yīng)用包括洗衣消毒劑(laundry sanitiser)。洗衣店和衣服是許多細菌、病毒和病原體的繁殖場所。因此，它們的消毒在消費者、醫(yī)療和工業(yè)場所中是關(guān)鍵的。目前，將洗滌水加熱至超過60°C的溫度主要用于消毒洗衣。該加熱需要大量的能量，并且在許多情況下，由于許多病原體已變得耐較高的洗滌溫度，不提供期望的作用。本發(fā)明的組合物提供了一種洗衣消毒劑，用于使織物滅菌，所述織物包括但不限于在家里、醫(yī)療、獸醫(yī)、牙科或工業(yè)洗衣機或手洗烘干機中洗滌的衣服、床單、拖把、毛巾、地毯、墊子、鞋、帽子、手套和其它物品。就本發(fā)明目的而言，本發(fā)明的含水或無水組合物將在洗滌循環(huán)期間在洗滌中分配。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，在衣物已洗滌之后，在最終的漂洗循環(huán)期間加入所述組合物。在一種備選實施方式中，所述組合物可以含有能清潔和消毒衣物二者的表面活性劑以及濕潤劑和調(diào)理劑。
[0088]本發(fā)明的組合物的另一個應(yīng)用是作為消毒劑用于身體的敏感區(qū)域。使用現(xiàn)有技術(shù)目前難以或不可能將唇、內(nèi)耳和外耳、口、牙齒、舌頭、腳、手臂下面和生殖器消毒至高的log降低(大于log6)。許多現(xiàn)有技術(shù)的消毒劑不適合或不安全用于身體的敏感區(qū)域。因此，本發(fā)明的組合物高度適用于這些區(qū)域。本發(fā)明的組合物提供了一種敏感區(qū)域消毒劑，用于使前述區(qū)域滅菌。
`[0089]本發(fā)明的組合物也可以用作除臭劑。氣味通常與空中傳播的細菌相關(guān)，其可能難以在房間、冰箱、櫥柜、廚房、工業(yè)設(shè)備、區(qū)域或敞開的空間中根除和控制氣味。作為高度活性抗微生物劑，本發(fā)明的組合物可噴涂、噴灑或霧化至區(qū)域中，以根除和控制氣味。這可連續(xù)進行或者按需進行。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，將100ppm-5000ppm的組合物用于該應(yīng)用。
[0090]本申請的另一個應(yīng)用是在鮮切花上使用組合物，以延長它們的壽命。細菌和其它微生物通常為花枯萎或降解的起因。可以將本發(fā)明的組合物加入到在其中容納花的水中，以破壞細菌和其它病原體，因此延長花的壽命，并在生長來源處和在包裝中降低交叉污染的水平?；蛘?，可在花上噴灑所述組合物，或者可將莖或頭浸泡在所述組合物中。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，將Ippm-1OOppm的組合物用于該應(yīng)用。
[0091]此外，在例如腸線、腸和結(jié)腸治療的情況下，本發(fā)明的穩(wěn)定的HOCl組合物可用作抗生素的替代或補充，但是不局限于這些情況的治療。如前所述，本發(fā)明為一種非常強的氧化劑，因此破壞病原體細胞的DNA和RNA。因此，不能通過后續(xù)病原體累積免疫，這通常是在通過抗生素治療的病原體經(jīng)歷的情況。本發(fā)明的非毒性性質(zhì)也意味著其可作為消毒劑在哺乳動物外科手術(shù)領(lǐng)域內(nèi)(例如在牙根管牙科學(xué)(root canal dentistry)中或當抗生素為進一步預(yù)防措施的正常過程時)施用。
[0092]本發(fā)明的組合物可在術(shù)前和術(shù)后外科協(xié)議二者中施用。通過噴涂、霧化或通過洗滌方法，外科患者可暴露于本發(fā)明。該協(xié)議程序?qū)⑹沟迷趧≡涵h(huán)境中交叉污染的風險最小化。預(yù)期在外科程序期間將本發(fā)明霧化或噴涂在敞開的創(chuàng)傷區(qū)域上，并且當采用縫合或其它方法時，因此進一步使在四肢和體腔區(qū)域二者中有害病原體的進入最小化。
[0093]本發(fā)明提供一種了含有本發(fā)明的組合物的手用或皮膚消毒劑。提供手用消毒劑以在手或皮膚的表面上用作殺微生物劑或作為抑制微生物劑，從而完全根除細菌、病毒、真菌和/或孢子或降低細菌、病毒、真菌和/或孢子(特別是病原體細菌、病毒或真菌)的數(shù)量或活性，使得它們不再具有有害的作用。優(yōu)選地，手用或皮膚消毒劑的表面活性劑水平為
0.1-2.5%，因此解決了需要一定程度的去油使得消毒方法高度有效的污染區(qū)域。
[0094]表面活性劑還引起消毒劑發(fā)泡，其保持HOCl在手上延長的時間段。這樣提高效力并且防止溶液從手中落下，這是本領(lǐng)域相關(guān)的問題。當將手消毒時，最佳實踐和控制需要3ml-5ml體積的流體。該體積的HOCl的標準溶液將導(dǎo)致顯著的液體損失至地板和衣服，這是不期望的效果。表面活性劑的發(fā)泡作用防止了這一點并且確保存在足夠的HOCl溶液以確保手掌、背部和手指的清潔。
[0095]當提供第一方面的組合物作為手用或皮膚消毒劑時，所述組合物優(yōu)選含有
0.1-1.0體積％水平的濕潤劑。在該實施方式中，表面活性劑的體積優(yōu)選為1-1.5體積％。
[0096]當提供第一方面的組合物用于這樣的用途時，可調(diào)節(jié)溶液的pH，以避免使用者的任何刺激或不適?？蓪⑷芤旱膒H調(diào)節(jié)至pH5-6，優(yōu)選pH5.4-5.8，以避免這樣的刺激。
[0097]本發(fā)明可以為消毒的表面清潔劑形式。特別提供表面清潔劑用于在家里、醫(yī)療、獸醫(yī)、牙科和工業(yè)環(huán)境中的硬表 面的消毒。就本發(fā)明的目的而言，清潔劑可以通過噴涂、霧化等或使用涂敷器(例如布、刷子、紗布或拖把)直接施用于表面。該實施方式優(yōu)選含有
0.1-2.5%水平的表面活性劑，因此解決了需要一定程度的去油使得消毒方法高度有效的污染區(qū)域。
[0098]本發(fā)明也可以用于處理糧食作物，例如以小麥、大麥、玉米、燕麥、色拉、軟水果、蔬菜作為實例，其中控制孢子、病毒、細菌、霉菌和真菌是重要的，以確保具有提高收率的健康作物。農(nóng)用化學(xué)品公司在全球耗巨資來開發(fā)新的抗微生物劑用于農(nóng)業(yè)耕作，但是在許多情況下，標靶病原體在某一時間段對這些抗微生物劑累積天然免疫。通過降低標靶植物的表面張力和允許HOCl更有效地粘附，本發(fā)明的該方面將允許農(nóng)民以更有效的方式噴涂作物，從而提供了所有前述病原體更大的降低，同時使得與當前的抗微生物劑相關(guān)的免疫問題不再是問題。
[0099]本發(fā)明也可以用于使家禽、奶牛、豬、山羊、綿羊和其它動物圈舍、農(nóng)家庭院、擠奶房、站立區(qū)域消毒，而沒有與市場上當前的產(chǎn)品相關(guān)的所得到的腐蝕和危險氣體，例如次氯酸鹽和季銨(quat ammoniums)作為實例。
[0100]本發(fā)明的組合物的其它潛在的用途包括但不限于:
[0101].經(jīng)由癌細胞的氧化的治療，因此增強免疫原性和刺激。
[0102].治療曬傷、日曬損傷的皮膚、雀斑、肝色斑點、疣、贅肉和痤瘡。
[0103].治療老化的皮膚和損傷的皮膚。
[0104].治療疤痕和疤痕組織。[0105].治療牛皮癬和濕疹、唇皰疹、腳癬、斑點和皮膚潰瘍、口腔潰瘍、牙齦炎和一般的牙周健康。
[0106].用作一般的殺粘菌劑和殺蟲劑。
[0107].經(jīng)由霧化降低和消除空中傳播的病原體，和治療人和動物肺病包括肺結(jié)核。
[0108]現(xiàn)在僅通過舉例的方式，由以下實施例來說明本發(fā)明，其中，實施例1描述了制備根據(jù)本發(fā)明的第一方面的具有低氯化物水平的穩(wěn)定的HOCl溶液并且在一個月期間評價其穩(wěn)定性，并且實施例2描述了制備由包封的粉末狀次氯酸鈣和一水合檸檬酸制備的穩(wěn)定的HOCl溶液；并且參考附圖，其中:
[0109]圖1為氯物類與pH的分布曲線，顯示在pH的作用下氯物類的分布；
[0110]為顯示氯物類在pH的作用下分布的氯化物與pH的分布曲線；
[0111]圖2為氯化物濃度提高10倍的分布曲線；和
[0112]圖3和4為說明降低氯化物含量對氯物類分布的影響的分布曲線。
[0113]實施例1:根據(jù)本發(fā)明具有低氯化物水平的穩(wěn)定的HOCl組合物的研究
[0114]本發(fā)明涉及次氯酸的真實穩(wěn)定。許多已提出使用與次氯酸鹽或次氯酸組合的添加劑，以形成不同的化合物或復(fù)合物。這些材料據(jù)說是穩(wěn)定溶液。因此，該溶液不是純的次氯酸，而是具有添加劑的次氯酸的平衡。
[0115]通常存在高百分比的氯作為組合的氯而不是游離的氯，其中游離的氯代表總的未組合的次氯酸和次氯酸鹽。對于 一些添加劑，組合的氯物類具有輕微的微生物學(xué)活性，對于其他添加劑，則沒有微生物學(xué)活 性。
[0116]加入其它組分存在明顯的結(jié)果；在某些應(yīng)用中，簡單地提高溶解的固體含量可能有害；一些添加劑有害，妨礙它們在水接觸食物或食物接觸表面的應(yīng)用；如果水用于飲用、醫(yī)療應(yīng)用或農(nóng)業(yè)應(yīng)用，某些是不可接受的。因此，期望具有純的次氯酸溶液或者僅具有低水平的添加劑的次氯酸溶液。
[0117]本發(fā)明具有理論基礎(chǔ)，其已通過光譜分析、實驗室研究和小規(guī)模生產(chǎn)證實。
[0118]氯在水中快速水解，以形成鹽酸和次氯酸以及次氯酸鹽，如下所示。
[0119]C12+H20<------>H0C1+H++Cr
[0120]HOCK------>H++0Cr
[0121]這些反應(yīng)的平衡常數(shù)表示為:
[0122]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，所述組合物含有次氯酸的穩(wěn)定的溶液，其中，氯化物與次氯酸的比率最大為I氯化物:3次氯酸，并且溶液的pH保持在3.5-7.0的pH，從而穩(wěn)定的HOCl保持其抗微生物活性達至少一個月的時間段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，pH保持在5.5-6.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述氯化物與次氯酸的比率具有1:8的氯化物:次氯酸的氯化物水平。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物還含有選自由鹵素穩(wěn)定的陰離子或陽離子表面活性劑、保濕劑、香料、軟化劑、螯合劑、著色劑、光學(xué)增強劑、抗微生物劑或佐劑、亞氯酸鹽供體、鹵素釋放劑和平衡穩(wěn)定劑組成的組中的一種或多種附加的組分。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的組合物在生產(chǎn)低氯化物次氯酸鈉中的應(yīng)用。
6.一種用于制備次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液的方法，所述方法包括以下步驟:向水中加入氯的來源，調(diào)整在所得的溶液中氯化物水平最大為I氯化物:3次氯酸，并控制溶液的pH為 3.5-7.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，氯來源為次氯酸鈣，水為去離子水，并且磷酸維持溶液的pH。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，組合物在使用時原位產(chǎn)生。
9.一種通過向水中加入固體次氯酸鹽和磷酸鹽緩沖劑而制備得到的權(quán)利要求1所述的含水溶液。
10.一種用于制備具有低氯化物水平的次氯酸的含水溶液的方法，所述方法包括向去離子水中加入固體次氯酸鹽和至少一種磷酸鹽緩沖劑的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-8和10中任意一項所述的方法，其中，使用超低次氯酸鈣。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，使用至少70%的分析純次氯酸鈣。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述方法還包括以下步驟: 向氫氧化鈣中加入氯，以提供次氯酸鈣、氯化鈣和水的溶液； 除去溶液中的氯化鈣，以提供固體次氯酸鈣； 在水中溶解所述次氯酸鈣，以提供鈣和次氯酸根離子的堿性溶液； 作為氫氧化鈣沉淀鈣，使其能夠隨后除去； 調(diào)節(jié)所得的次氯酸根離子的溶液的PH至約5-6，以沉淀任何剩余的鈣，使其能夠隨后除去；和 調(diào)節(jié)次氯酸溶液的PH至3.5-7的pH。
14.一種通過權(quán)利要求6-8和10-13中任意一項所述的方法制備得到的次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液。
15.一種用于制備次氯酸的穩(wěn)定的溶液的固體組合物，所述組合物含有固體鹵素來源和單獨的固體酸，所述鹵素來源和酸共同地或單獨地被要求無鹵素的涂層包封。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述鹵素來源包括超低氯化物次氯酸鈣。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的組合物，其中，所述酸選自由檸檬酸、己二酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸和磷酸組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述酸為檸檬酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任意一項所述的組合物，其中，所述鹵素來源和酸單獨地被包封。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任意一項所述的組合物，其中，所述鹵素來源和酸共同地被包封。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-20中任意一項所述的組合物，其中，所述涂層為水溶性的。
22.根據(jù)權(quán)利要求15-20中任意一項所述的組合物，其中，所述鹵素來源和酸被包封在由孢子或花粉得到的外膜內(nèi)。
23.權(quán)利要求1-4中任意一項或9或14所述的次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液或由權(quán)利要求15-22中任意一項所述的組合物生產(chǎn)的次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液作為抗微生物劑的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求1-4中任意一項或9或14所述的次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液或由權(quán)利要求15-22中任意一項所述的組合物生產(chǎn)的次氯酸的穩(wěn)定的含水溶液作為清潔劑或滅菌劑的應(yīng)用。
25.—種浸潰有權(quán)利要求1-4中任意一項或9或14或權(quán)利要求15-22中任意一項所述的組合物的非織造材料。
26.一種使有生命的或無生命的物體滅菌的方法，所述方法包括使該物體與權(quán)利要求1-4中任意一項、9或14或權(quán)利要`求15-22中任意一項所述的組合物接觸。
【文檔編號】A61K33/00GK103501605SQ201280012861
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月11日
【發(fā)明者】C·邁爾萊特, C·韋德瑞爾, R·森登 申請人:仿生健康產(chǎn)業(yè)有限公司