用于預(yù)防及治療多種自身免疫疾病的新化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一系列新化合物或鹽，用于預(yù)防及治療多種免疫性疾病。該類化合物具有良好的JAK1，JAK2，和JAK3激酶活性抑制作用。多種免疫性疾病是由不正常的細(xì)胞因子信號通過這些激酶傳導(dǎo)引發(fā)的。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病(多發(fā)性硬化癥，紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應(yīng)性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應(yīng)，潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，1型糖尿病等)。
【專利說明】用于預(yù)防及治療多種自身免疫疾病的新化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一系列新異惡唑和3-氧代丁腈類化合物及其制備方法，包含它們作為有效成份的藥物組合物及其在免疫性疾病中應(yīng)用。
[0002]發(fā)明背景
[0003]Janus激酶(JAKS)是一類細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，屬于蛋白質(zhì)激酶家族中成員。JAKs的分子量約為120-140kDa。在哺乳動物中，JAKs家族共有四個成員JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。這些激酶通過同細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的相互作用來發(fā)揮自己的作用(參考文獻(xiàn):Rodig S.et al" Disruption of the Jakl gene demonstratesobligatoryand nonredundant roles of the Jaks in cytokine-1nduced biologic responses".Celll998，93(3),373-83)。
[0004]JAKS激酶存在于細(xì)胞因子受體中富含脯氨酸的區(qū)域。細(xì)胞因子同細(xì)胞因子受體的結(jié)合導(dǎo)致受體構(gòu)象變化和相關(guān)的Janus激酶聚集，觸發(fā)Janus激酶之間的磷酸化反應(yīng)，并顯著增加它們的催化活性，從而加速了細(xì)胞因子受體的磷酸化活化和Janus激酶受體鏈的聚集。這些過程最終會產(chǎn)生一個激活的受體復(fù)合物(參考文獻(xiàn):Pellegrini S.et al, Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。
[0005]這種復(fù)合物會吸附新的底物分子并將其進(jìn)一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一種底物分子。STATs蛋白被磷酸化后會從激活的受體復(fù)合物上脫落，然后形成二聚體。磷酸化的STATs 二聚體然后再轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，在那里他們調(diào)節(jié)選定的基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮作用(參考文獻(xiàn):Leonard WJ and O’Shea JJ, " JAKs and STATs:biological implications".Annu.Rev.Tmmunol.1998,16,293-322)。
[0006]哺乳動物JAK激酶的四個成員在血液的形成和免疫反應(yīng)中細(xì)胞因子受體信號傳輸中是至關(guān)重要的。JAK基因的突變和易位會導(dǎo)致JAKs蛋白質(zhì)的組成性激活。組成性激活導(dǎo)致各種造血系統(tǒng)惡性腫瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。與此相反，損失功能性JAK3和TYK2基因突變導(dǎo)致免疫缺陷。JAK3主要表達(dá)在造血細(xì)胞中，如NK細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞。它通過響應(yīng)于白細(xì)胞介素受體的酪氨酸磷酸化來激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。JAK3非活性突變會導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的SCID (重癥聯(lián)合免疫缺陷病)。JAK/STAT傳輸路徑也已被證明在哮喘反應(yīng)，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，慢性過敏性反應(yīng)及其他呼吸道炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用。
[0007]總之，許多疾病同被上調(diào)的JAKs活性所涉及的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)有關(guān)。抑制JAKs激酶的活性可能提供一種治療，預(yù)防和抑制由JAKs介導(dǎo)的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥等。具體包括(但不限于):多發(fā)性硬化癥，紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，牛皮癬， 癌癥，哮喘，眼干燥癥，過敏性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應(yīng)，潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，白血病，I型糖尿病和其它可通過免疫抑制來治療的疾病(參考文獻(xiàn):Costa-Pereira,A.et al etc." Dysregulation of Januskinases and signal transducers and activators oftranscription in cancer ",Am.J.Cancer.Res.2011,1 (6), 806-816)。[0008]頭菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批準(zhǔn)在美國市場上銷售的JAKs抑制劑，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(參考文獻(xiàn):Kremer, J.et al " The safety and efficacyof a JAKinhibitor in patients with active rheumatoid arthritis:Results of adouble-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels ofCP-690,550versus placebo".Arthritis&Rheumatism 2009，60 (7)，1895-1905)。
[0009]然而，服用頭菲替尼的患者有一些不良反應(yīng)，可能有嚴(yán)重的感染及增加癌癥和心臟衰竭的風(fēng)險。這些不良反應(yīng)可能是由tofacitinib對JAK1，JAK2和JAK3具有抑制作用所導(dǎo)致。另外，tofacitinib在某些動物或人體中的半衰期較短，需要日服兩次。因此，具有更好藥代特性的JAKs抑制劑會提供更好的療效和減少患者的不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的一方面涉及一種治療，預(yù)防或抑制患者體內(nèi)的不良免疫和炎癥性疾病的的方法，其特征在于，包括給予所述患者有效劑量的通式I，II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0011]在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了通式1、II化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其溶劑化物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.通式I或II表示的化合物，它們的立體異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物
2.在權(quán)利要求1中由通式I表示的化合物中，優(yōu)選當(dāng)R2 = H時所產(chǎn)生的由通式V表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽。
3.在權(quán)利要求2中由通式V表示的化合物中，首選當(dāng)R1為CH3時所產(chǎn)生的由通式VI表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
4.權(quán)利要求2中由通式V表示的化合物，在人或哺乳動物體內(nèi)會轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的由通式VII表示的化合物。優(yōu)選通式VII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽作為權(quán)利要求4:
5.在權(quán)利要求4中由通式VII表示的化合物中，首選R1為CH3時由通式VIII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為式(VII):
7.通式IX和XI表示的化合物，它們的立體異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ar為式(VII):
9.由通式XII和XIII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
10.下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物
11.一種藥物組合物，其中包含活性有效量的權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中還含有依那西普、英利昔單抗、阿達(dá)木單抗、甲氨喋呤和/或艾拉莫德。
13.權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述的化合物在制備能夠治療或者預(yù)防一種或者多種與抑制JAKs激酶活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述疾病為自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的應(yīng)用，其中所述疾病為多發(fā)性硬化癥，紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應(yīng)性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應(yīng)，潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，I型糖尿病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
17.一種治療或者預(yù)防與抑制JAKs激酶活性相關(guān)的疾病的方法，包括給藥對象治療有效量的權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)的化合物。
18.一種用于治療，預(yù)防和抑制自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥等這些類疾病的方法。其中包括(但不限于)多發(fā)性硬化癥，紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應(yīng)性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應(yīng)，潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，I型糖尿病和其它免疫抑制劑會有療效的方法，所述方法包括給患者或動物有效劑量的對治療有幫助的如權(quán)利要求ι-?ο中的化合物。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求18的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方法。
20.一種用有效劑量的如權(quán)利要求1-10中的化合物來抑制一種或者多種JAKs激酶活性的方法，來達(dá)到治療所述患者的目的。
21.—種藥物,它包括一種惰性載體和化合物,如權(quán)利要求1-10 (優(yōu)選自權(quán)利要求10的化合物)中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分、并含有可藥用的載體或賦形劑；針劑，口服，皮膚或肌肉注射，眼滴。
22.—種產(chǎn)品，其包含藥物組合物或復(fù)方藥(例如依那西普，英利昔單抗，阿達(dá)木單抗，甲氨喋呤，艾拉莫德等等)。
【文檔編號】A61P35/00GK103896946SQ201210579810
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月28日
【發(fā)明者】何偉 申請人:浙江導(dǎo)明醫(yī)藥科技有限公司