專利名稱：一種口服藥物組合物的制作方法
—種口服藥物組合物本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/IE2008/000040，國際申請日為2008年4月4日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?00880018317.0,名稱為“一種口服藥物組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及多微囊或微球調(diào)節(jié)釋放組合物
背景技術(shù)：
構(gòu)成藥物治療干預(yù)的基本原理在于，需要能夠與其特異性受體相互作用的藥物分子。為滿足這種需要，藥物配制技術(shù)發(fā)展了提高藥物溶解度和使溶解的藥物分子維持在單分子形式的方法。胃腸道(GIT)的內(nèi)容物和介質(zhì)主要是水性的。藥物在GIT中的溶解度取決于其物理化學(xué)性質(zhì)，并且受到pH、膽汁鹽、細菌、含水量等因素的影響。通常，根據(jù)局部pH，水溶性或親水性藥物在GIT中易溶而水溶性差的疏水或親脂性藥物在GIT中不溶或溶解度有限。已經(jīng)發(fā)展了各種技術(shù)來提高疏水和親脂性藥物的溶解度。也發(fā)展了其他技術(shù)來提高或維持PH敏感藥物的溶解度，以防止在酸性、中性或堿性環(huán)境中發(fā)生沉淀。采用傳統(tǒng)口服藥物遞送技術(shù)，已經(jīng)證明結(jié)腸遞送難以實現(xiàn)，尤其是水溶性有限的小分子藥物。這種困難源于疏水或親脂性藥物在水性環(huán)境中易發(fā)生聚集的傾向。因此，需要一種技術(shù)，該技術(shù)能夠在親水、疏水或親脂性藥物從口服給藥劑型釋放時實現(xiàn)其溶解度的均等化，不論藥物在GIT的何處釋放，包括在結(jié)腸中釋放。

控釋制劑與常規(guī)丸劑或藥丸劑型一致，主要適合水溶性藥物，從這些劑型釋放時易于溶解在水性GIT環(huán)境中。然而，常規(guī)劑型不利于疏水或親脂性藥物，優(yōu)選將其配制成非粉末，例如配制成各種脂基或基于提高溶解度的賦形劑的其他液體、半固體或固體形式。需要能使任何化合物以可溶形式釋放到GIT任何區(qū)域中的技術(shù)。開發(fā)脂基制劑來提高不溶于水的化合物的溶解度，總是采取油、乳劑、混懸劑、蠟狀形式、膠體、脂質(zhì)體或其他非粉末或固體形式。此外，利用脂基制劑來提高不易由腸進入血流的化合物(包括疏水化合物)的滲透性。將這些脂基制劑以大的軟明膠膠囊的形式給予對象。大的軟明膠膠囊柔軟而柔韌并具有密封，它們不適合進一步加工，包括用控釋聚合物進行包衣。即使對該劑型進行均勻而有效的包衣，一旦控釋包衣出現(xiàn)裂口，全部膠囊內(nèi)容物將以突釋樣效果釋放。沒有包衣的情況下，藥物以可能高于治療指數(shù)的量釋放入胃，因而導(dǎo)致長時間的毒副作用。因此，需要開發(fā)能夠克服與大的軟明膠膠囊形式的限制有關(guān)的控釋技術(shù)。與許多藥物有關(guān)的另一個問題在于，當(dāng)這些藥物從小腸通過一直到結(jié)腸的過程中，它們以不同的效率吸收。在一些情況下，將水溶性差的藥物配制成脂基非粉末形式或溶解度提高的粉末形式，這些劑型在小腸而非結(jié)腸中吸收。在一些情況下，且不說提高一些脂基制劑(例如乳液基制劑)的溶解度也能提高水溶性和水溶性差的藥物的腸吸收，通過提高與膽汁鹽和其他內(nèi)源性乳化劑的相互作用，形成主要在小腸上部中更容易吸收的藥物膠束。
通常，由于各種原因使得藥物活性劑在腸道特定位置靶向釋放的pH依賴性系統(tǒng)并不可靠。例如，母體藥物的過早釋放和相關(guān)的全身吸收可導(dǎo)致近端腸道PH處于或高于臨界觸發(fā)pH?；蛘?，不完全或最小釋放可能是因為受患區(qū)域遠端的位置發(fā)生臨界pH。Nugent等，Gut 48，第571-577(2001)頁，綜述了 pH依賴性遠端腸道遞送方法的潛在問題，指出對象間的腸PH存在差異。美國專利5，716，648描述了一種口服組合物，該組合物具有pH-依賴性可溶包衣，也包含調(diào)節(jié)PH的堿性物質(zhì)以嘗試補償“低于正常腸道pH”的患者。其他方法包括美國專利5，866，619所述方法，該方法一般涉及非pH依賴性的結(jié)腸藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及含糖聚合物，由結(jié)腸酶降解。另一個例子由美國專利6，506，407提供，該專利一般描述了一種結(jié)腸特異性藥物釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)將PH依賴性外包衣和糖基質(zhì)的摻入進行組合，腸道菌群酶降解后產(chǎn)生有機酸，然后有機酸溶解酸溶性內(nèi)包衣。其他例子在美國專利申請2002/0098235中提供，該申請揭示了使用多重pH依賴性包衣來降低包衣破裂的影響。美國專利申請2001/0055616揭示了用于治療腸道疾病的藥丸制劑，該制劑利用PH依賴性腸溶包衣來實現(xiàn)從非凝膠形成性含藥聚合物基質(zhì)芯體的靶向釋放。美國專利申請2001/0036473揭示了一種在羥丙基甲基纖維素膠囊上的pH依賴性包衣以實現(xiàn)腸和結(jié)腸遞送。美國專利申請2001/0026807揭示了淀粉膠囊上的多種包衣，包括PH-依賴性材料、氧化還原敏感材料和細菌降解材料，以實現(xiàn)結(jié)腸遞送。使口服給予的藥物靶向結(jié)腸的各種方案包括:藥物與載體共價鍵合，包括提高穩(wěn)定性以及可能增加親水性的載體；用PH-敏感的聚合物進行包衣；配制定時釋放系統(tǒng)，利用被結(jié)腸菌群特異性降解的載體；生物粘附性系統(tǒng)；和滲透控釋的藥物遞送系統(tǒng)。已開發(fā)了各種前藥(柳氮磺吡啶、伊沙拉嗪(ipsalazine)、巴沙拉嗪和奧沙拉嗪)，旨在遞送5_氨基水楊酸(5-ASA)以實現(xiàn)炎性腸病( IBD)的局部化療。研究了微生物降解的聚合物，尤其是偶氮交聯(lián)的聚合物在使藥物靶向至結(jié)腸中的應(yīng)用。某些植物多糖如直鏈淀粉、菊糖、果膠和瓜爾膠在胃腸道酶的存在下保持未受影響，可用于配制結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)。此外，植物多糖與甲殼類提取物(包括殼聚糖或其衍生物)的組合已證明是感興趣的材料，可用于開發(fā)結(jié)腸遞送系統(tǒng)。利用pH作為觸發(fā)因素以使藥物在結(jié)腸中釋放的概念是基于pH條件沿胃腸道存在連續(xù)變化。已經(jīng)開發(fā)了基于該原理的時間依賴性藥物遞送系統(tǒng)，直到離開胃3-4小時后才釋放藥物。也利用氧化還原敏感的聚合物和生物粘附性系統(tǒng)來將藥物遞送至結(jié)腸內(nèi)。pH-敏感的系統(tǒng)利用一些普遍接受的觀點:人GIT的pH從胃(pH 1-2,消化過程中增加至4)至消化部位小腸(pH 6-7)逐步增加，到遠端回腸增加至7-8。對片劑、凝膠和藥丸用PH-敏感的聚合物進行包衣可提供延遲釋放，保護活性藥物免于接觸胃液。然而，用于結(jié)腸靶向的聚合物應(yīng)能夠耐受胃部和小腸近側(cè)較低的PH值，并且能夠在末端回腸，優(yōu)選在回盲連接處的中性微堿性PH下降分解。Lorenzo-Lamosa等(結(jié)腸藥物遞送的微囊化殼聚糖微球的設(shè)計(Designof microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery), JContro I Re I，52:109-118，1998)制備了一種系統(tǒng)并闡述了該系統(tǒng)的效能，該系統(tǒng)將特異的生物可降解性和PH依賴的釋放行為進行組合。該系統(tǒng)由包封在丙烯酸微球內(nèi)的含有雙氯芬酸鈉作為模型藥物的殼聚糖微芯構(gòu)成。使用噴霧干燥將藥物有效包封在殼聚糖微芯內(nèi)，然后采用油包油溶劑蒸發(fā)方法微囊化到Eudragit L-1OO和Eudragit S-100中。改變殼聚糖分子量或者殼聚糖鹽的類型可以調(diào)節(jié)藥物從殼聚糖多重儲庫系統(tǒng)的釋放。而且，通過用Eudragit 對殼聚糖微芯進行包衣，可獲得完美的pH依賴性釋放概況。類似地，在有或沒有殼聚糖的條件下，藥物與各種Eudragit聚合物在存在或不存在殼聚糖、膠凝劑等物質(zhì)時的熔融擠出具有結(jié)腸特異性釋放的潛力。多糖(單糖聚合物)保持完整，因為它們耐受胃腸酶的消化作用。多糖基質(zhì)在胃和小腸的生理學(xué)環(huán)境中保持完整，但是一旦到達結(jié)腸，它們受到細菌多糖酶的作用而導(dǎo)致基質(zhì)降解。這類天然聚合物適用于藥物遞送領(lǐng)域，因為其包含大量可衍生的基團，大范圍的分子量，可變的化學(xué)組成，最重要的是低毒性和生物可降解性，同時具有高穩(wěn)定性。這些材料最有益的性質(zhì)在于，它們已被批準(zhǔn)用作藥物輔料。已經(jīng)研究了許多多糖如直鏈淀粉、瓜爾膠、果膠、殼聚糖、菊糖、環(huán)糊精、硫酸軟骨素、右旋糖苷和刺槐豆膠及其改性形式在結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用。用于結(jié)腸靶向藥物遞送的多糖衍生物的開發(fā)中最重要的因素是合適的可生物降解的多糖的選擇。由于這些多糖通?？扇苡谒鼈儽仨毻ㄟ^交聯(lián)或疏水衍生化而使其不溶于水。瓜爾膠本質(zhì)親水，在冷水中溶脹形成粘稠的膠體分散體或溶膠。這種膠凝性質(zhì)延緩了藥物從劑型的釋放并且易受結(jié)腸環(huán)境中降解的影響。將來自人體的經(jīng)勻漿化和稀釋的糞便與瓜爾膠一起培育以研究多糖被腸道菌群的降解。粘度快速降低且PH下降，而經(jīng)高壓滅菌的糞便勻漿物未見該現(xiàn)象。使瓜爾膠與用量增加的三偏磷酸三鈉交聯(lián)以降低其用作口服遞送制劑的運載體的溶脹性質(zhì)。交聯(lián)過程導(dǎo)致瓜爾膠喪失其非離子性而變成負電荷。這可通過亞甲蘭吸附試驗和在氯化鈉溶液中的溶脹試驗證明，溶脹研究中隨著氯化鈉濃度的增加水凝膠網(wǎng)絡(luò)崩塌(Gliko-Kabir, 1.，Yagen, B.，Penhasi, A.和Rubinstein, A.，用于結(jié)腸特異性藥物遞送的磷酸化交聯(lián)的瓜爾膠，I制備與物理化學(xué)表征(Phosphated crosslinked guar for colon-specific drug delivery.1.Preparation andphysicochemical characterization).J Control Rel, 63:121-127, 2000)。對交聯(lián)的瓜爾膠產(chǎn)物進行分析以檢查其作為結(jié)腸特異性藥`物載體的效力，發(fā)現(xiàn)與0.1摩爾當(dāng)量三偏磷酸三鈉交聯(lián)的產(chǎn)物能夠在至少在6小時內(nèi)阻止80%氫化可的松載量在PBS (pH 6.4)中釋放。將α-半乳糖苷酶和β-甘露聚糖酶的混合物加入緩沖液中時，觀察到釋放增加。大鼠盲腸的體內(nèi)降解研究表明，雖然對瓜爾膠進行了化學(xué)修飾，它仍然以交聯(lián)劑濃度依賴性方式保留其酶降解性質(zhì)。采用體外方法，研究了采用瓜爾膠作為載體、吲哚美辛作為模型藥物的口服給藥的新型片劑的結(jié)腸靶向藥物遞送。在模擬胃腸通過的條件下進行的藥物釋放研究表明，瓜爾膠能夠保護藥物免于在胃和小腸的生理學(xué)環(huán)境中完全釋放。在含有大鼠盲腸內(nèi)容物的pH 6.8PBS中進行的研究表明，瓜爾膠易受結(jié)腸細菌酶作用而導(dǎo)致藥物釋放(RamaPrasad, Y.V., Krishnaiah, Y.S.R.和Sayanarayana, S.，瓜爾膠作為結(jié)腸特異性藥物遞送載體的體夕卜評價(In vitro evaluation of guar gum as a carrier for colon-specificdrugdelivery.J Control Rel, 51:281-287,1998)。結(jié)腸特異性藥物遞送可通過在藥物制劑上施加直鏈淀粉薄膜來實現(xiàn)。直鏈淀粉是淀粉的主要部分之一，在適當(dāng)條件下制備時具有通過膠凝形成薄膜的能力。薄膜的顯微結(jié)構(gòu)可能耐受胰α-淀粉酶的作用但被結(jié)腸微生物區(qū)系的淀粉酶降解。然而，在模擬胃腸條件下，僅由直鏈淀粉構(gòu)成的包衣變得多孔而允許藥物釋放。在直鏈淀粉薄膜中摻入不溶性聚合物以控制直鏈淀粉的溶脹提供了該問題的解決辦法。評價了許多纖維素和丙烯酸酯基共聚物，發(fā)現(xiàn)市售乙基纖維素(Ethocel)能夠最有效地控制溶脹。采用市售胃蛋白酶和胰酶，在模擬胃和小腸的條件下測定各種包衣藥丸的體外溶出，表明直鏈淀粉-Ethocel包衣(1:4)在12小時的時間內(nèi)耐受上述條件(Milojevic, S.，Newton, J.Μ.，Cummings,J.Η.，Gibson, G.R.，Botham, R.L.，Ring, S.C.，Stockham, M.和 Allwood, M.C.，直鏈淀粉作為結(jié)腸藥物遞送的包衣:用5-氨基水楊酸藥丸制備并進行體外評價(Amylose as acoating for drugdelivery the colon:Preparation and in vitro evaluation using5-aminosalicylicacid pellets),J Control Rel, 38:75-84,1996)。殼聚糖是一種由天然來源的甲殼質(zhì)通過堿性脫乙酰化反應(yīng)衍生得到的高分子量聚陽離子多糖。殼聚糖具有有益的生物學(xué)性質(zhì)，例如無毒、生物相容性和生物可降解性。類似于其他多糖，殼聚糖也可在結(jié)腸微生物區(qū)系的作用下發(fā)生降解，因而成為結(jié)腸靶向藥物遞送的候選材料。Tozaki 等(Tozaki, H.，Odoriba, T.，Okada, N.，F(xiàn)ujita, T.，Terabe,A.，Suzuki, T.，Okabe, S.，Murnishi, S.和 Yamamoto, A.，結(jié)腸特異性藥物遞送的殼聚糖膠囊:大腸中5-氨基水楊酸的局部化程度提高加速了大鼠TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的治愈(Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: enhance (!localization of5-animosalicylic acid in the large intestine accelerates healing ofTNBS—inducedcolitis in rats.J Control Rel, 82, 51-61,2002)開發(fā)了用殼聚糖膠囊的結(jié)腸特異性胰島素遞送。通過進行稍許改良的轉(zhuǎn)籃方法對含有5 (6)-羧基熒光黃(CF)的殼聚糖膠囊進行體外藥物釋放研究。通過測定口服給予含有胰島素和添加劑的殼聚糖膠囊后的血漿胰島素水平及其降血糖作用來評價胰島素的腸吸收。在人工胃液(PHl)中，或者在人工腸液(pH7)中觀察到CF從膠囊的少量釋放。然而，在大鼠盲腸內(nèi)容物的存在下，CF的釋放顯著提高。該組試驗進一步評價采用殼聚糖膠囊的結(jié)腸特異性胰島素遞送。發(fā)現(xiàn)膠囊在胃和小腸中穩(wěn)定，但在進入結(jié)腸時在大鼠盲腸內(nèi)容物中被微生物降解，證明可用作肽和非肽藥物結(jié)腸靶向遞送的載體。果膠主要是α-(I — 4)-連接的D-多聚半乳糖醛酸殘基的線性聚合物，廣泛研究用作結(jié)腸特異性藥物遞送物質(zhì)。果膠可被結(jié)腸厭氧菌產(chǎn)生的果膠酶降解，并通過該原理控制藥物釋放(Atyabi等，Carbohyd.Polymers, 2005,61, 39-51)。由于果膠是水溶性的，有效的結(jié)腸遞送要求溶解度可控。Liu等(Liu等，Biomaterials 2003, 24, 3333-3343)揭示，當(dāng)果膠與不溶于水的聚合物組合時形成一種有前景的藥物遞送可能。過去,Wakerly等(Wakerly等，Pharm.Res.，1996，13(8)，1210-1212)認識到，乙基纖維素和果膠的組合將提供藥物在上消化道中的保護同時允許在結(jié)腸中的酶分解和藥物釋放。Wei等(Wei等，PDAJournal of Pharmaceutical Science and Technology,第 61 卷,第 2 篇，2007 年 3-4 月，121-130)揭示，摻入用各種比例的果膠和乙基纖維素(Surlease ))包衣的藥丸時，水溶性抗癌藥5-氟尿嘧啶的結(jié)腸特異性控釋是可能的。氧化還原電位表示結(jié)腸中總的代謝和細菌活性，據(jù)信對飲食變化不敏感。近側(cè)小腸中的平均氧化還原電位為-67±90mv,遠側(cè)小腸為_196±97mv,結(jié)腸為_145±72mv。因此，微生物區(qū)系誘導(dǎo)的 氧化還原電位的改變可用作靶向結(jié)腸的高度敏感的機制。Bragger等(常見結(jié)腸微生物的偶氮還原活性的研究(Investigations into the azo reducingactivity of a common colonicmicroorganism), Int J Pharm, 157:61-71,1997)對偶氮還原活性進行研究，揭示了影響偶氮化合物細菌還原(斷裂)的一些因素。一種常見的結(jié)腸細菌脆弱擬桿菌用作試驗菌，研究偶氮染料莧菜紅、橙I1、檸檬黃和模型偶氮化合物4，4’ - 二羥基偶氮苯的還原作用。發(fā)現(xiàn)偶氮化合物以不同速率還原，還原速率與偶氮化合物的氧化還原電位有關(guān)。由于結(jié)腸中氧化還原電位的影響，二硫鍵也可發(fā)生降解。已合成了主鏈中含有偶氮和/或二硫鍵的非交聯(lián)的氧化還原敏感的聚合物(Schacht,E.和Wilding, 1.R.,含有偶氮和/或二硫鍵的聚合物的制備方法(Process for the preparation of azo-and/or disulfide-containing polymers),專利 TO 9111175)?？蒯尵酆衔?膜控劑型劑型的GI保留時間是pH依賴性結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)的另一重要參數(shù)，受許多生理學(xué)和其他因素的影響；然而，對于GIT的各部分來說存在一些普通接受的GI保留值。最常用的PH依賴性包衣聚合物是甲基丙烯酸共聚物，通常稱為EudragitTM(德國達姆施塔特伊馮有限公司(Evonik AG, Darmstadt, Germany)的注冊商標(biāo))。EUDRAGIT 聚合物(得自伊馮公司)是基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合漆物質(zhì)?？勺杂蓾B透活性成分和水的合適的聚合物是EUDRAGIT RL?？缮栽S滲透活性成分和水的合適的聚合物是EUDRAGIT RS0可稍許滲透活性成分和水并具有pH依賴的滲透性的其他合適的聚合物包括但不限于:eudragit l，eudragit s 和 eudragit e。EUDRAGIT RL和RS是帶有少量季銨基團的包含丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的丙烯酸樹脂。銨基團以鹽形式存在，提供漆膜的滲透性。EUDRAGIT RL和RS分別是可自由滲透(RL)和稍許滲透的(RS)，與pH無關(guān)。聚合物在水和消化液中以pH依賴性方式溶脹。在溶脹狀態(tài)下，它們可滲透水以及溶解的活性化合物。EUDRAGIT L是由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子型聚合物。它不溶于酸和純水。中性到弱堿性條件下溶解。eudragit l的滲透性是pH依賴的。高于ph 5.0，聚合物滲透性增加。Eudragit LlOO和S 100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。Eudragit L100中羧基與酯基的比例約為1:1，Eudragit S 100中為1:2。聚合物成鹽并在高于pH 5.5時溶解，分散在水中形成膠乳，因而避免在包衣工藝中使用有機溶劑。Eudragit L30D-55是備用的Eudragit L100-55的水性分散體。Eudragit S的水溶性取決于游離羧基與酯基的比例。影響這些聚合物的性能的關(guān)鍵因素是發(fā)生溶出時的PH值。與具有丙烯酸或甲基丙烯酸基團的聚合物相比，具有可電離酞酸基團的聚合物溶解快得多并且在較低的PH條件下就溶解。溶出介質(zhì)中增塑劑的存在以及鹽的性質(zhì)也會影響Eudragit 的溶出速率。此外，成形薄膜的滲透性可能取決于用于溶解Eudragit 的溶解的類型(Dressman,J.B.，Amidon, C.，Reppas, C.和Shah, V.P.，用作口服藥物吸收預(yù)測工具的溶出試驗:速釋劑型(Dissolutiontesting as a prognostic tool for oral drug absorption:Immediate release dosageforms), Pharm Res, 15:11-22,1998.)。市售丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基纖維素基聚合物(例如但不限于Eudragit 和Sm-elease 類)以及其他聚合物與天然多糖(包括但不限于直鏈淀粉、果膠和瓜爾膠)的各種組合能夠定制藥物如何、在哪里和何時從下方或嵌入的固體、半固體或液體形式釋放。需要一種制劑，該制劑使得能夠開發(fā)控釋聚合物與固體、 半固體或液體藥物制劑的各種組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含微囊的口服組合物，所述微囊在液體、半固體或固體芯體內(nèi)包含一種或多種治療或預(yù)防物質(zhì)，所述微囊的釋放概況是沿胃腸道的一個或多個部位釋放活性形式的物質(zhì)。本文所用術(shù)語活性藥物在下文中表示任何合適的治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。本發(fā)明提供了一種含微囊的口服藥物組合物，所述微囊在液體、半固體或固體芯體微囊形式內(nèi)包含一種或多種活性物質(zhì)化合物，所述微囊的釋放概況是沿胃腸道吸收最多或者治療效果最好的一個或多個部位釋放活性化合物。重要的是，本發(fā)明能確保分子從微囊釋放時是可溶形式或者是易溶于水性GIT環(huán)境中而不論其固有的生理化學(xué)性質(zhì)。活性藥物化合物可以是小分子、蛋白質(zhì)、肽、核酸、糖、活生物體、源自生物體的組分、或其任意衍生物。微囊可具有一層或者是實心的?；蛘?，微囊可具有兩層，固體外殼層包封液體、半固體或固體芯。例如，微囊可具有三層，包括固體外殼層；固體、半固體或液體中間緩沖層；和液體、半固體或固體芯。微囊可經(jīng)修飾而實現(xiàn)活性劑的調(diào)節(jié)釋放。例如，可在微囊外殼層上施加調(diào)節(jié)釋放的包衣?；蛘?，可對微囊外殼層進行修飾以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。在其他形式中，微囊芯體或全部微囊可控制活性化合物的釋放速率。例如，可對微囊緩沖層進行修飾以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。或者，可對微囊的液體、半液體或固體芯進行修飾以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。例如，可采用聚合物材料來實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放，例如對pH、時間、厚度、溶蝕和細菌降解中的一種或多種敏感的聚合物材料。微囊可由包含一種或多種活性藥物成分的一層構(gòu)成，該層控制活性藥物成分的釋放。活性藥物成分可以是微米或納米化顆粒?；钚运幬锍煞挚梢允强扇苄问?。或者，活性藥物成分可以是結(jié)晶 形式或者活性藥物成分可以是無定形形式?；钚运幬锍煞挚梢允谷砦兆畲蠡男问窖匚改c道釋放。例如，活性藥物成分可以使淋巴吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。或者，活性藥物成分可以使血腦屏障吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。或者，活性藥物成分可以使進入全身前吸收(pre-systemicabsorption)最大化的形式沿胃腸道釋放?；蛘撸钚运幬锍煞挚梢允咕植课改c活性最大化的形式沿胃腸道釋放?；蛘?，活性藥物成分可以使胃腸內(nèi)腔活性最大化的形式沿胃腸道釋放?；蛘?，活性藥物成分可以使時間療法最大化的形式沿胃腸道釋放。在所有情況下，活性藥物成分的釋放使得在釋放時是可溶形式或者易溶于局部GIT環(huán)境中。活性藥物成分可以長時間滯留在胃區(qū)中。藥物活性劑可以是兩種或多種形式，可溶于小腸的固體微囊形式或是在結(jié)腸和/或回腸中釋放的預(yù)先溶解的形式。本發(fā)明組合物可具有一種以上的活性藥物成分，這些活性藥物成分在胃腸道的一個或多個區(qū)域中釋放。例如，一種活性劑可以是可溶于小腸的固體微囊形式而另一種活性劑可以是在結(jié)腸和/或回腸中釋放的預(yù)先溶解的形式?；钚运幬锍煞挚梢允窃鰪娙芙獾男问?，在結(jié)腸中釋放時易于吸收?；钚运幬锍煞挚梢允切》肿??；钚运幬锍煞挚梢允桥悸?lián)的小分子或其衍生物以增強滲透性、增加親脂性和/或增加親水性等等?；钚运幬锍煞挚梢允巧锼?，例如肽、蛋白質(zhì)、核酸、糖、偶聯(lián)物或其衍生物以提高滲透性、增加親脂性、提高穩(wěn)定性、降低免疫原性和/或增加親水性等等。組合物可包含保護劑，例如蛋白水解酶抑制劑。組合物可包含粘合性物質(zhì)，例如粘膜-或生物-粘合劑。組合物可包含抗原和/或佐劑以誘導(dǎo)腸粘膜或全身免疫應(yīng)答。組合物可根據(jù)外殼包衣因素而受控釋放。例如，受控釋放可能取決于外殼組成。或者，受控釋放可能取決于芯體?？蒯屷尫趴赡苋Q于外殼包衣和/或外殼組成和/或芯體組成。微囊可以硬質(zhì)明膠膠囊、噴灑劑、片劑或者通過飼管如鼻胃管或十二指腸飼管的形式給予。微囊還可包含能使活性藥物化合物的溶解度最大化的賦形劑。微囊還可包含能使活性藥物化合物在小腸中的滲透性最大化的賦形劑。組合物還可包含能使活性藥物化合物在回腸中的滲透性最大化的賦形劑，包括但不限于:癸酸鈉、十二烷酸鈉、棕櫚酸鈉、SNAC、殼聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、膽汁鹽、羥化酶抑制劑、抗氧化劑和/或一氧化氮供體，包括共價連接各種活性藥物成分的一氧化氮供體基團。組合物還可包含能使活性藥物化合物在結(jié)腸中的滲透性最大化的賦形劑，包括但不限于:癸酸鈉、十二烷酸鈉、 棕櫚酸鈉、SNAC、殼聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、膽汁鹽、羥化酶抑制劑、抗氧化劑和/或一氧化氮供體，包括共價連接各種活性藥物成分的
一氧化氮供體基團。組合物還可包含能提高活性藥物成分在回腸和結(jié)腸中的治療效力的賦形劑，包括但不限于:吸收限制劑、精油如ω3油、天然植物提取物如印楝油、離子交換樹脂、細菌可降解的偶聯(lián)接頭如偶氮鍵、多糖如直鏈淀粉、瓜爾膠、果膠、殼聚糖、菊糖、環(huán)糊精、硫酸軟骨素、右旋糖苷、瓜爾膠和刺槐豆膠、核因子K B抑制劑、酸如富馬酸、檸檬酸等、以及它們的修飾形式。組合物還可包含賦形劑或其他活性藥物或其他成分以提高小腸吸收后的系統(tǒng)性生物利用度，這些成分包括:流出泵抑制劑，包括但不限于PgP泵抑制劑；和代謝抑制劑，包括但不限于細胞色素Ρ4503Α抑制劑。組合物還可包含能夠降低與小腸吸收相關(guān)的全身副作用的賦形劑，包括但不限于:抗氧化劑，例如類姜黃色素、類黃酮，或更具體包括姜黃素、胡蘿卜素、α-生育酚、抗壞血酸鹽或拉扎洛依(Iazaroid)。藥物活性劑可以是溶解形式或者是易溶的液體、半液體或固體形式。藥物活性劑可以是免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素A或他克莫司或西羅莫司或其衍生物。組合物可實現(xiàn)免疫抑制劑以可溶或易溶形式沿整個胃腸道持續(xù)釋放。組合物可以在24小時內(nèi)促進釋放，或者在24小時內(nèi)的不同時間段釋放。組合物可以在24小時內(nèi)促進釋放。組合物可用于治療移植物抗宿主病，例如用于治療胃腸移植物抗宿主病。
藥物活性免疫抑制劑可以沿整個結(jié)腸和/或回腸釋放。組合物可用于治療炎性腸病。藥物活性劑可以是羥化酶抑制劑，例如丙基羥化酶抑制劑或天冬酰胺酰羥化酶抑制劑。藥物活性劑可以是DMOG。藥物活性劑可以是肼屈嗪(hydralazine)。藥物活性劑可以是FG4095。組合物可用于治療炎性腸病。藥物活性劑可以是植物提取物。藥物活性劑可以是海洋提取物。藥物活性劑可以是精油。 組合物可用于治療炎性腸病。組合物可用于治療腸易激綜合征。組合物可用于治 療便秘。組合物可用于治療腹瀉。藥物活性劑可以是疫苗。藥物活性劑可以調(diào)節(jié)口服耐受性。例如，活性物質(zhì)可以是谷蛋白或谷蛋白衍生物。組合物可用于治療乳糜瀉。藥物活性劑可調(diào)節(jié)腸易激綜合征。藥物活性劑可以是羥化酶抑制劑。藥物活性劑可以是離子通道阻斷劑。藥物活性劑可以是植物提取物。藥物活性劑可以是阿片類，例如藥物活性劑可以是嗎啡或硫酸嗎啡。阿片類可與阿片類誘導(dǎo)的便秘調(diào)節(jié)劑如外周阿片類受體拮抗劑聯(lián)用。外周阿片類受體拮抗劑可以是甲基納曲酮?；蛘撸庵馨⑵愂荏w拮抗劑可以是納曲酮或納洛酮。阿片類和外周阿片類受體的組合可與離子通道阻斷劑如鈣通道阻斷劑聯(lián)用。鈣通道阻斷劑可以是尼莫地平。組合物的阿片樣作用可延長，便秘可得到抑制。阿片類和外周阿片類受體的組合可與離子通道阻斷劑如鈣離子通道阻斷劑聯(lián)用。鈣通道阻斷劑可以是尼莫地平。組合物的阿片樣作用延長,便秘得到抑制,該產(chǎn)品是防篡改的(tamper-proofed)。本發(fā)明提供了一種口服組合物，其包含微囊，微囊在液體、半固體或固體芯內(nèi)包含一種或多種治療性或預(yù)防性物質(zhì)，所述微囊的釋放概況是沿胃腸道一個或多個部位釋放活性形式的所述物質(zhì)。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是小分子、蛋白質(zhì)、肽、核酸、糖、活生物體、源自生物體的組分、或其任意衍生物。如前面所述的組合物，所述微囊具有一層并且整體為實心。如前面所述的組合物，所述微囊具有兩層，包括包封液體、半固體或固體芯的固體外殼層。
如前面所述的組合物，所述微囊具有三層，包括固體外殼層；固體、半固體或液體中間緩沖層；和液體、半固體或液體芯。如前面所述的組合物，所述微囊經(jīng)修飾而能實現(xiàn)活性劑的調(diào)節(jié)釋放。如前面所述的組合物，在所述微囊的外殼層上施加調(diào)節(jié)釋放的包衣。如前面所述的組合物，修飾所述微囊的外殼層以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。如前面所述的組合物，修飾所述微囊的緩沖層以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。如前面所述的組合物，修飾所述微囊的液體、半液體或固體芯以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。如前面所述的組合物，采用聚合物材料來實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。如前面所述的組合物，所述聚合物材料對于pH、時間、厚度、溶蝕和細菌降解中的一種或多種敏感。如前面所述的組合物，所述微囊由一個含有一種或多種活性物質(zhì)的層組成，該層控制所述活性物質(zhì)的釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是微米化或納米化顆粒。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是可溶形式。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是結(jié)晶形式。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是無定形形式。如前面所述的組合物，所`述活性物質(zhì)以全身吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以淋巴吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以血腦屏障吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以進入全身前吸收最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以局部胃腸活性最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以胃腸內(nèi)腔活性最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)在胃區(qū)保留延遲的時間段。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)以時間療法最大化的形式沿胃腸道釋放。如前面所述的組合物，一種活性物質(zhì)為兩種或更多種形式，可在小腸中溶解的固體微囊形式或者在結(jié)腸和/或回腸中釋放的預(yù)先溶解的形式。如前面所述的組合物，多于一種活性物質(zhì)在胃腸道的一個或多個區(qū)域中釋放。如前面所述的組合物，一種活性物質(zhì)是可在小腸中溶解的固體微囊形式，而另一種活性物質(zhì)是在結(jié)腸和/或回腸中釋放的預(yù)先溶解的形式。如前面所述的組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是溶解度提高的形式，在結(jié)腸中釋放時易于吸收。如前面所述的組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是小分子。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是偶聯(lián)的小分子或其衍生物以提高滲透性、增加親脂性和/或增加親水性等。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是生物藥，例如肽、蛋白質(zhì)、核酸、糖、偶聯(lián)物或其衍生物，以提高滲透性、增加親脂性、提高穩(wěn)定性、降低免疫原性和/或增加親水性等。如前面所述的組合物，所述制劑包含保護劑如蛋白水解酶抑制劑。如前面所述的組合物，所述制劑包含粘附實體，例如粘性劑或生物粘附劑。如前面所述的組合物，所述制劑包含抗原和/或佐劑以誘導(dǎo)腸粘膜或全身免疫應(yīng)答。如前面所述的組合物，受控釋放取決于外殼包衣。如前面所述的組合物，受控釋放取決于外殼組成。如前面所述的組合物，受控釋放取決于芯體。如前面所述的組合物，受控釋放取決于外殼包衣和/或外殼組成和/或芯體組成成分。如前面所述的組合物，所述微囊通過硬明膠膠囊、噴灑劑或管道給予。如前面所述的組合物，所述微囊還包含能使活性物質(zhì)的溶解度最大化的賦形劑。如前面所述的組合物，還包含能使活性物質(zhì)在小腸中的滲透性最大化的賦形劑。如前面所述的組合物，還包含能使活性物質(zhì)在回腸中滲透性最大化的賦形劑，包括但不限于:癸酸鈉、十二烷酸鈉、棕櫚酸鈉、SNAC、殼聚糖及其衍生物、脂肪酸、膽汁鹽、一氧化氮供體、羥化酶抑制劑和/或抗氧化劑。

如前面所述的組合物，還包含能使活性物質(zhì)在結(jié)腸中滲透性最大化的賦形劑，包括但不限于:癸酸鈉、十二烷酸鈉、棕櫚酸鈉、SNAC、殼聚糖及其衍生物、脂肪酸、膽汁鹽、一氧化氮供體、羥化酶抑制劑和/或抗氧化劑。如前面所述的組合物，所述組合物還包含能提高活性藥物試劑在回腸和結(jié)腸中的治療潛力的賦形劑，包括但不限于:吸收限制劑、精油如《3油、天然植物提取物如印楝油、離子交換樹脂、細菌可降解的偶聯(lián)接頭如偶氮鍵、多糖如直鏈淀粉、瓜爾膠、果膠、殼聚糖、菊糖、環(huán)糊精、硫酸軟骨素、右旋糖苷、瓜爾膠和刺槐豆膠、核因子K B激活劑、ΙΚΚβΒ抑制齊U、酸如富馬酸、檸檬酸等、以及它們的修飾形式。如前面所述的組合物，所述組合物還包含能提高小腸吸收后的全身生物利用度的賦形劑，包括流出泵抑制劑，包括但不限于PgP泵抑制劑；和代謝抑制劑，包括但不限于細胞色素Ρ4503Α抑制劑。如前面所述的組合物，所述組合物還包含能降低與小腸吸收相關(guān)的全身副作用的賦形劑，包括但不限于:抗氧化劑，例如類姜黃素、類黃酮，或更具體包括姜黃素、胡蘿
卜素、α -生育酚、抗壞血酸鹽或拉扎洛依。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是溶解或易于溶解的液體、半液體或固體形式。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是免疫抑制劑。如前面所述的組合物，所述藥物活性免疫抑制劑是環(huán)孢霉素Α。如前面所述的組合物，所述藥物活性免疫抑制劑是他克莫司。如前面所述的組合物，所述藥物活性免疫抑制劑是西羅莫司。如前面所述的組合物，所述組合物沿整個胃腸道長度緩釋免疫抑制劑。如前面所述的組合物，所述組合物在24小時內(nèi)促進吸收。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療移植物抗宿主病。
如前面所述的組合物，所述組合物用于治療胃腸移植物抗宿主病。如前面所述的組合物，所述藥物活性免疫抑制劑沿整個結(jié)腸和/或回腸釋放。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療炎性腸病。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是羥化酶抑制劑。如前面所述的組合物，所述藥物活性羥化酶抑制劑是丙基羥化酶抑制劑。如前面所述的組合物，所述藥物活性羥化酶抑制劑是天冬酰胺?；u化酶抑制劑。如前面所述的組合物,所述藥物活性劑是DM0G。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是肼屈嗪。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療炎性腸病。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是植物提取物。

如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是海洋提取物。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是精油。如前面所述的組合物，所述組合物用于預(yù)防或治療炎性腸病。如前面所述的組合物，所述組合物用于預(yù)防或治療腸易激綜合征。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療便秘。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療腹瀉。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是疫苗。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)調(diào)節(jié)了口服耐受性。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是谷蛋白。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)是谷蛋白衍生物。如前面所述的組合物，所述組合物用于治療乳糜瀉。如前面所述的組合物，所述活性物質(zhì)調(diào)節(jié)腸易激綜合征。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是羥化酶抑制劑。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是離子通道阻斷劑。如前面所述的組合物，所述活性劑是植物提取物。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是阿片類。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是嗎啡。如前面所述的組合物，所述藥物活性劑是硫酸嗎啡。如前面所述的組合物，與阿片類誘導(dǎo)的便秘調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的所述阿片類是外周阿片受體拮抗劑。如前面所述的組合物，所述外周阿片受體拮抗劑是甲基納曲酮。如前面所述的組合物，所述外周阿片受體拮抗劑是納曲酮。如前面所述的組合物，所述外周阿片受體拮抗劑納洛酮。如前面所述的組合物，其特征在于，所述阿片類與外周阿片受體的組合與離子通道阻斷劑聯(lián)用。如前面所述的組合物，所述離子通道阻斷劑是鈣通道阻斷劑。如前面所述的組合物，所述鈣通道阻斷劑是尼莫地平。如前面所述的組合物，所述阿片類作用得到延伸而便秘得到抑制。
附圖簡要說明參考附圖，由以下實施方式的描述將更清楚地理解本發(fā)明，這些實施方式僅僅是示例性的。

圖1是液體填充的微囊的示意圖，活性劑溶解在其中并具有控釋聚合物包衣?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(形式I);圖2是半固體或固體填充的微囊/微球的示意圖，其中活性劑是溶解或懸浮形式，并具有控釋聚合物包衣?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(形式2);圖3是膠凝劑包封的溶解或滲透增強的活性物質(zhì)的示意圖，包括微米化或納米化形式的物質(zhì)，主要是分散形式，即結(jié)晶或無定形形式?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(形式3)；圖4是與可擠壓或其他聚合物摻混的結(jié)晶或無定形形式的活性物質(zhì)的示意圖，所述活性物質(zhì)經(jīng)熔融擠壓、制粒、藥物分層、滾圓或其他工藝處理，可進一步包衣以實現(xiàn)沿胃腸道的控釋或靶向釋放，或者固有地控釋?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(形式4);圖5顯示了未包衣他克莫司微囊的溶出曲線(形式I);圖6 顯示了用 12.5%Eudragit RS30D 然后是 259ffiudragitTM FS30D 包衣的他克莫司微囊的溶出曲線(形式I);圖7是用增重15%的Eudra git RS30D/增重25%的Surlease 包衣的他克莫司微囊的溶出曲線(形式I);圖8表示初始系列的免疫接種、尤其是加強免疫后，用OVA以及OVA和聚1:C免疫接種后的血清IgG應(yīng)答。圓點表示各個小鼠中的抗體滴度，短橫表示該組的平均滴度(形式2)；圖9表示用OVA溶液或含OVA和聚1:C的未包衣和包衣微囊免疫接種小鼠后的腸粘膜IgA和IgG應(yīng)答。圓點表示各個小鼠中的抗體滴度，短橫表示該組的平均滴度(形式2)；圖10表示通過抗原再次刺激后的IL-17細胞因子分泌和IFN-Y應(yīng)答，測定用含OVA和聚1:C的未包衣或包衣微囊免疫接種小鼠后的脾臟T細胞應(yīng)答(形式2);圖11表示通過抗原再次刺激后的IL-4、IL_5和IL-10細胞因子分泌以及IFN-Y應(yīng)答，測定用含OVA和聚1: C的未包衣或包衣微囊免疫接種小鼠后小鼠脾臟T細胞應(yīng)答(形式2)；圖12表示通過抗原再次刺激后的IL-4、IL_5的分泌和IFN-Y應(yīng)答，測定用含OVA和聚1:c的未包衣或包衣微囊免疫接種小鼠后的腸系膜淋巴結(jié)T細胞應(yīng)答(形式2);圖13顯示了未包衣微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3);圖14顯示了用增重10%的Surelease 包衣的微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3)；圖15顯示了用增重15%的Surelease 包衣的微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3)；圖16顯示了用增重20%的Sure丨ease 包衣的微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3)；圖17顯示了用增重25%的Surelease 包衣的微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3)；圖18顯示了用增重30%的Surelea.se 包衣的微米化他克莫司固體微囊的溶出曲線(形式3)；圖19顯示了用增重0-30%的Sureiease 包衣的微囊釋放微米化他克莫司的溶出曲線(形式3);圖20顯示了 IP給予DM0G(8毫克，每隔一天)和口服速釋珠粒(用12.5%Surelease 包衣的DSS-珠粒-DMOG:0.25毫克/天)或結(jié)腸特異性包衣的珠粒(用22%Surelease 包衣的DSS-包衣珠粒-DMOG:0.25毫克/天)7天，治療患有DSS-誘導(dǎo)結(jié)腸炎的小鼠的血細胞壓積(%PCV)，每組6只小鼠(形式4);圖21顯示了 IP給予DM0G(8毫克DM0G，每隔一天)和口服速釋珠粒(用12.5。,:, Surelease 包衣的DSS-珠粒-DMOG:0.25毫克/天)或結(jié)腸特異性包衣的珠粒(用22% Surelease 乜衣的DSS-包衣珠粒-DMOG:0.25毫克/天)7天，患有DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的小鼠的疾病活性指數(shù)(DAI);每組6只小鼠(形式4);圖22顯示了 IP給予DM0G(8毫克DM0G，每隔一天)和口服速釋珠粒(用
12.5% Sure丨ease '包衣的DSS-珠粒-DMOG:0.25毫克/天)或結(jié)腸特異性包衣的珠粒(用22% Surelease 包衣的DSS-包衣珠粒-DMOG:0.25毫克/天)7天，患有DSS-誘導(dǎo)結(jié)腸炎的小鼠的平均結(jié)腸長度，每組6只小鼠(形式4)。發(fā)明詳沭藥物成分的受控釋放只有在能夠以其活性形式與受體或作用部位相互作用時才是真正有用。除非藥物成分是完全溶解的形式，否則不可能與其指定受體相互作用或產(chǎn)生所需作用。本發(fā)明是一種藥物遞送形式，能使活性劑以溶解或易溶形式從所述遞送形式釋放。由于本發(fā)明能使活性劑以溶解或易溶形式釋放，因而真正能夠?qū)崿F(xiàn)每天一次的藥物制劑，尤其是對于水溶性差、可能穩(wěn)定性或者半衰期有限的小分子藥物的情況，因為這些藥物不僅在小腸中吸收而且還在結(jié)腸中吸收。本發(fā)明提供了一種能使預(yù)先溶解或易溶的藥物在結(jié)腸中特異性釋放的口服藥物遞送技術(shù)以及能夠?qū)崿F(xiàn)溶解或易溶的藥物分子在小腸、回腸和/或結(jié)腸中的釋放和吸收的控釋制劑的聯(lián)用，以確保穩(wěn)定性各異的親水性、疏水性或親脂性小分子藥物真正的每天一次的制劑。由于本發(fā)明由含有液體、半固體或固體制劑的各種不同微囊構(gòu)成，本發(fā)明能夠開發(fā)在單一劑型中的新型聯(lián)合治療，組合中的每種組分具有獨特的釋放概況，釋放取決于芯體配方、外殼、或者整個微囊或微囊上的一些其他聚合物包衣。除了能使上述類型的小分子實現(xiàn)每天一次遞送，結(jié)腸遞送對于某些其他藥物，包括生物藥和疫苗，配制成提高淋巴吸收以及配制成改善結(jié)腸疾病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、胃腸移植物抗宿主病(G1-GVHD)、腸易激綜合 征、便秘、腹瀉、癌和其他感染)治療的藥物也是有效的藥物遞送機制，從而在實現(xiàn)高的局部濃度的同時盡可能減少藥物在上消化道中釋放或者不需要的全身吸收而導(dǎo)致的副作用。結(jié)腸中淋巴組織豐富，抗原攝取進入結(jié)腸粘膜肥大細胞導(dǎo)致局部快速產(chǎn)生抗體，這有助于有效的疫苗遞送(Sarasija，S.和Hota，A.,結(jié)腸特異性藥物遞送系統(tǒng)(Colon-specific drug delivery systems).1nd JPharmSci，62:1-8,2000)。結(jié)腸是腸吸收有限的藥物分子，包括但不限于親水性藥物分子可能具有改善的生物利用度的部位。結(jié)腸被視作有害性稍低的環(huán)境，(生理)活動多樣性和強度都比胃和小腸低。此外，結(jié)腸具有較長的保留時間，對于能使吸收差的藥物的吸收提高的試劑高度響應(yīng)。除了延遲和靶向劑型之外，可靠的結(jié)腸藥物遞送也是經(jīng)口施用、未消化、未改變且完全活性的肽類藥物結(jié)腸吸收的重要因素。由于大腸相對不含肽酶，這種特殊的遞送系統(tǒng)將會有更大機會使藥物在經(jīng)口施用后充分吸收。定期給予速釋(IR)劑型的傳統(tǒng)劑型常常產(chǎn)生脈沖式血漿特征，與攝取時間有關(guān)，通常在攝取后短時間內(nèi)。如果從劑型釋放快速或“立即”，給予各IR劑量后觀察到血漿藥物濃度峰值，連續(xù)的給藥時間點之間血漿谷濃度明顯。這種給藥方案導(dǎo)致的脈沖式血漿特征可能影響藥理學(xué)或治療效果，從而引起某些藥物療法有益或有害的結(jié)果。在一些情況下，兩峰之間活性成分血漿濃度的下降產(chǎn)生清除期，可降低或防止患者對各種類型藥物的耐受性。脈沖式釋放形式已被證明對多種藥物是成功的，但許多其他藥物并未受益于這種遞送系統(tǒng)，對于結(jié)腸特異性或某些藥物類型(包括低溶解度的小分子和生物藥)真正的每天一次劑型的開發(fā)不是特別成功?；蛘?，其他藥物可能在小腸中不吸收但在結(jié)腸中具有較大程度的吸收。本發(fā)明提供的藥物遞送技術(shù)能增加親水性、疏水性或親脂性藥物的結(jié)腸吸收。繞過胃和小腸區(qū)域，完整藥物以及溶解和滲透的藥物直接釋放進入結(jié)腸提高了藥物的結(jié)腸吸收。結(jié)腸吸收有限的藥物的例子包括他克莫司、環(huán)孢霉素、卡維地洛、布地奈德和塞來考昔。大環(huán)內(nèi)酯類藥物他克莫司是一種免疫抑制劑，主要在器官移植后用于防止器官排斥反應(yīng)。他克莫司在胃腸道不同區(qū)域中的吸收不同，小腸吸收最佳，回腸和結(jié)腸吸收效率降至小腸吸收的一半。并且，存在食物影響?？诜Ｒ?guī)IR片劑之后，胃腸道吸收后，藥物效果維持8-12小時?？诜┝恳话阍诿刻?.5-10毫克的范圍內(nèi)，例外情況下提高至20毫克/天。根據(jù)常規(guī)給藥方案，他克莫司每天給予兩次，通常在早餐給予一次，第二次在傍晚給予。由于最初小腸快速吸收導(dǎo)致高于治療的血漿濃度，與他克莫司治療有關(guān)的副作用包括:腎毒性和免疫抑制導(dǎo)致的患者感染。需要一種控釋劑型，在提高回腸和結(jié)腸吸收的同時防止毒副作用。環(huán)孢霉素是一種環(huán)狀多肽免疫抑制劑。配制成乳劑后，可用于預(yù)防腎、肝和心臟移植物的器官排斥，用于治療嚴重的活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和嚴重的頑固性斑塊狀牛皮癬。其他潛在的適應(yīng)癥包括:白塞病(Bechet’ sdisease)、貧血、腎病綜合征和移植物抗宿主病(GVHD)，包括胃腸移植物抗宿主病(G1-GVHD)。顯著的腎毒性和肝毒性是長期使用環(huán)孢霉素伴隨的嚴重的劑量相關(guān)性副作用。這很可能是因為僅有的一種給藥形式(大的軟明膠膠囊)產(chǎn)生的突釋 樣釋放。在Sandborn等的研究中，測定了口服或靜脈內(nèi)以及油基或水基灌腸劑給予后環(huán)孢霉素的相對全身吸收?；诠嗄c劑給予后環(huán)孢霉素可忽略的血漿濃度，提示即使增溶，環(huán)孢霉素的結(jié)腸吸收也較差。雖然缺乏結(jié)腸吸收，灌腸劑在炎性腸病的治療中療效顯著。有趣的是，口服給予環(huán)孢霉素在炎性腸病的治療中療效非常有限。這最有可能是因為環(huán)孢霉素從小腸全身吸收或在腸中降解而導(dǎo)致幾乎沒有或沒有完整的環(huán)孢霉素到達結(jié)腸以便在結(jié)腸粘膜水平治療一些人認為是細胞介導(dǎo)的免疫功能障礙。因此，基于相關(guān)的副作用，需要一種控釋制劑以防止劑量相關(guān)的副作用，也需要一種口服遞送的結(jié)腸特異性釋放產(chǎn)品，用于治療結(jié)腸相關(guān)的炎性腸病而沒有任何伴隨的劑量相關(guān)性副作用。此外，對于可能影響整個胃腸道(包括小腸)的病癥，例如克羅恩病和G1-GVHD，全身吸收有限的預(yù)先溶解的環(huán)孢霉素的緩釋劑型是理想的。而且，除了環(huán)孢霉素和他克莫司之外，其他免疫抑制劑，包括但不限于西羅莫司也可能受益于改良的受控或靶向釋放藥物遞送技術(shù)。在炎性腸病，包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和G1-移植物抗宿主病方面，所有免疫抑制劑，包括但不限于他克莫司、環(huán)孢霉素和西羅莫司，均有可能受益于預(yù)先溶解的結(jié)腸特異性藥物遞送形式的開發(fā)?？ňS地洛是一種抗氧化劑，在原發(fā)性高血壓的治療中單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用作為非選擇性的α-和β_阻斷劑，并且可用于治療輕度到重度的缺血或心肌疾病源性心力衰竭。其他已經(jīng)證實的適應(yīng)癥包括降低經(jīng)歷心肌梗死急性期后存活下來、左心室射血分數(shù)小于或等于40%的臨床穩(wěn)定患者的心血管病死亡率?？ňS地洛水溶性差，pH 5.0時溶解度最高，小腸快速吸收后2小時內(nèi)達最大血漿濃度，半衰期為7-10小時。卡維地洛經(jīng)歷廣泛的首過代謝效應(yīng)，絕對生物利用度約為25%。雖然提示存在食物影響，市售產(chǎn)品Coreg 的藥動學(xué)與劑量線性相關(guān)。已經(jīng)證明腸內(nèi)吸收降低，空腸、回腸和結(jié)腸中的相對吸收分別約為56%，28%和7%。作為一種BSC II類產(chǎn)品，認為其吸收受到溶解度的限制，而不是滲透性有限。因此，最初釋放靶向空腸，然后活性劑以溶解形式在結(jié)腸中釋放的控制劑型對于開發(fā)真正的每天一次卡維地洛制劑是理想的。布地奈德是一種溶解性差的糖皮質(zhì)激素家族的合成類固醇。布地奈德模擬腎上腺產(chǎn)生的天然來源的激素氫化可的松或皮質(zhì)醇的作用。糖皮質(zhì)激素類固醇具有強效抗炎作用。重新配制成Entocort EC后,布地奈德在發(fā)生克羅恩病炎癥的小腸回腸和右側(cè)(近側(cè))結(jié)腸中從顆粒釋放。布地奈德通過與回腸和結(jié)腸相接觸而產(chǎn)生直接作用。吸收進入體內(nèi)的布地奈德行進至肝臟，在肝臟中降解而被消除。這可防止大多數(shù)吸收的藥物分布到身體其他部分。因此，布地奈德幾乎不會像其他皮質(zhì)類固醇那樣導(dǎo)致身體嚴重的副作用。如果開發(fā)預(yù)先溶解的回腸或結(jié)腸特異性藥物遞送形式，則可提高布地奈德在克羅恩病以及更廣泛的炎性腸病治療中的有效性。塞來考昔是一種口服C0X-2抑制劑，開發(fā)用于治療以下適應(yīng)癥:成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，骨關(guān)節(jié)炎(OA)和強直性脊柱炎(AS);控制成人急性疼痛；治療原發(fā)性痛經(jīng)；降低家族性腺瘤性息肉病(FAP)中結(jié)腸直腸息肉的數(shù)量以及用作相關(guān)護理，包括手術(shù)的輔助措施，并且具有在創(chuàng)傷后疼痛和拔牙疼痛中的潛在應(yīng)用。2005年4月，Vioxx退出后，F(xiàn)DA的結(jié)論是西樂葆(Celebrex)存在“中度”心血管風(fēng)險。作為一種溶解度差的藥物，塞來考昔以膠囊形式給予。為聚集于FAP適應(yīng)癥，結(jié)腸特異性遞送宜作為靶向遞送系統(tǒng)并且降低任何潛在的副作用風(fēng)險。由于上述藥物例子已被證明難以配制，證明真正的每天一次形式難以開發(fā)。為克服該問題，要求改良的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠結(jié)合溶解性、滲透性和穩(wěn)定性改善以及胃腸道靶向釋放中任意方面的特性。 本發(fā)明尤其適用于時間療法學(xué)。基于身體天然的晝夜節(jié)律，某些疾病癥狀根據(jù)白天或晚上的時間節(jié)點發(fā)生緩和或惡化?？茖W(xué)研究已證明，許多生理學(xué)生物化學(xué)途徑遵循身體天然的晝夜節(jié)律。因此，心血管疾病如心絞痛和心肌梗塞在早晨的早些時候較常見，而交感神經(jīng)系統(tǒng)在晚上放松，從而減少了作用于該系統(tǒng)的治療劑的需要，例如減少了 β阻斷劑的需要(Lemmer, Chronopharmacology, Marcel Decker, 1989 ；Lemmer, Pharmacol.Ther.,111:629,2006)。類似地，變態(tài)反應(yīng)和哮喘攻擊在晚間時候較常見(Reinberg等，Eur J ClinPharmacol 14:245,1978)。而且,小腸吸收和灌注隨白天晚上的時間而不同，同時胃腸道和胃排空運動也隨白天晚上而不同(Le_er等，Chronobiol Int 8:485,1991 ;Le_er和Nold, Br J Clin Pharmacol 32:627，1991，Goo 等，Gastroenterology 93:515,1987)本發(fā)明實現(xiàn)了成功的結(jié)腸遞送。在本發(fā)明中，藥物受保護而免于吸收和/或接觸上消化道(GIT)環(huán)境，但在近側(cè)結(jié)腸中突釋和/或緩釋，這是結(jié)腸靶向藥物遞送的最佳部位。這種結(jié)腸靶向?qū)τ诮Y(jié)腸 疾病的治療尤其有價值，例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌和阿米巴病。小分子、肽、蛋白質(zhì)、抗體(包括抗體片段)、寡核苷酸(包括siRNA)和疫苗是結(jié)腸靶向藥物遞送潛在的候選物質(zhì)。在包括膜控劑型的各種實施方式中，聚合物材料包括甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸銨酯共聚物或其混合物。甲基丙烯酸共聚物如EUDRAGIT S和EUDRAGIT L(Evonik)適用于本發(fā)明控釋制劑。這些聚合物是耐胃酸(gastroresistant)和腸溶的聚合物。其聚合物薄膜在純水和稀酸中不溶。根據(jù)其羧酸含量，它們在較高的PH溶解。EUDRAGIT S和EUDRAGIT L可用作聚合物包衣的單一組分或者以任意比率聯(lián)用。通過使用這些聚合物的組合，聚合物材料可在EUDRAGIT L和EUDRAGIT S分別溶解的pH之間的pH下溶解。膜包衣包含的聚合物材料可包含主要比例的(即大于聚合物總含量的50%)至少一種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物，和任選次要比例的(即小于聚合物總含量的50%)至少一種藥學(xué)上可接受的不溶于水的聚合物?；蛘撸ぐ掳木酆衔锊牧峡砂饕壤?即大于聚合物總含量的50%)至少一種藥學(xué)上可接受的不溶于水的聚合物，和任選次要比例的(即小于聚合物總含量的50%)至少一種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。聚甲基丙烯酸銨酯共聚物如EUDRAGIT RS和EUDRAGIT RL(Evonik)適用于本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放的制劑中。這些聚合物在純水、稀酸、緩沖液、或整個生理學(xué)PH范圍的消化液中不溶解。聚合物在水和消化液中溶脹而不依賴pH。在溶脹狀態(tài)中，它們隨后可透過水和溶解的活性劑。聚合物的滲透性取決于聚合物中丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(TAMCl)基團的比例。EA:MMA:TAMC1比例1:2:0.2的聚合物(EUDRAGIT RL)比 1:2:0.1 的聚合物(EUDRAGIT RS)的滲透性高。EUDRAGIT RL 的聚合物是高度滲透性的不溶性聚合物。EUDRAGIT RS的聚合物是低滲透性的不溶性膜。甲基丙烯酸氨基酯共聚物可以任意所需比率進行組合，調(diào)節(jié)比率以調(diào)節(jié)藥物釋放的速率。例如，可采用比率EUDRAGIT RS:EUDRAGIT RL為90:10?；蛘?，EUDRAGIT RS:EUDRAGIT RL的比率約為100:0到約80:20，或約100:0到約90:10，或者任何其間的比率。在這種制劑中，滲透性較低的聚合物EUDRAGIT RS通常占聚合物材料的絕大多數(shù)，溶解度較高的RL溶解時產(chǎn)生間隙，溶質(zhì)可通過間隙進入芯體，溶解的藥物活性劑以控釋方式釋放。在聚合物材料內(nèi)甲基丙烯酸氨基酯共聚物可以與甲基丙烯酸共聚物組合以實現(xiàn)藥物釋放中所需的延遲作用?？墒褂帽嚷始s為99:1到約20:80的聚甲基丙烯酸銨酯共聚物(如，EUDRAGIT RS)和甲基丙烯酸共聚物。這兩種類型的聚合物也可以在同一聚合物材料中組合，或者以施加在芯體上的不同包衣的形式提供。Eudragit FS 30D是由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯構(gòu)成的陰離子水基丙烯酸聚合物分散體并且是PH敏感的。這種聚合物包含較少的羧基，因而在較高的pH(>6.5)溶解。這種體系的優(yōu)勢在于，便于采用常規(guī)粉末層壓法(powder layering)和流化床包衣技術(shù)，在合理的加工時間內(nèi)大規(guī)模制造。在Gupta等(Int J Pharm, 213:83-91,2001)的研究中，EudragitFS 30D—直到pH 6.5才釋放藥物而適合結(jié)腸遞送，Eudragit RL和RS的組合證實在結(jié)腸pH下成功實現(xiàn)5-ASA的持續(xù)遞送。因此，單用Eudragit FS30D或與其他控釋聚合物聯(lián)用很有可能將微囊制劑特異性遞送至結(jié)腸。除上述EUDRAGIT 聚合物之外，許多其他共聚物也可用于控制藥物釋放。這些聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物如EUDRAGIT NE和EUDRAGIT 匪類。關(guān)于EUDRAGIT 聚合物的進一步信息參見“Chemistry and Application Properties of PolymethacrylateCoating Systems (聚甲基丙烯酸酯包衣體系的化學(xué)性質(zhì)與應(yīng)用性質(zhì))”，AqueousPolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms (藥物劑型的水性聚合物包衣)，James McGinity 編，Marcel Dekker Inc.(MD 有限公司)，紐約，第 109-114 頁。一些羥丙基甲基纖維素(HPMC)的衍生物也具有pH依賴的溶解性。SE化學(xué)有限公司(Shin-Etsu Chemical C0., Ltd.)用鄰苯二甲酸酐酯化HPMC得到鄰苯二甲酸輕丙基甲基纖維素(HPMCP)，該衍生物在腸道上部快速溶解。由于HPMCP與一些增塑劑類型的相容性有限，開發(fā)了醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。HPMCAS結(jié)構(gòu)中可電離羧基的存在導(dǎo)致聚合物在高PH下溶解(LF級>5.5，HF級>6.8)。該聚合物與各種增塑劑具有優(yōu)良的相容性，可以商品名AQOAT 從SE化學(xué)有限公司購得，該產(chǎn)品為粉末形式需要重新分散在水中。Surelease 分散體是成膜聚合物、增塑劑和穩(wěn)定劑的獨特組合。Surelease為緩釋和味道掩蔽應(yīng)用而設(shè)計 ，是便于使用的完全水性包衣體系，其采用乙基纖維素作為釋放速率控制性聚合物。該分散體可以pH相對不敏感的可再現(xiàn)概況靈活調(diào)節(jié)藥物釋放速率。主要的藥物釋放方式是通過Surelease分散體膜的擴散，受薄膜厚度的直接控制。增加或降低Sm.e!ease 的施加量可容易地調(diào)節(jié)釋放速率。利用Surelease分散體開發(fā)大規(guī)模生產(chǎn)方法，可再現(xiàn)的藥物釋放概況是一致的。除上述EUDRAGIT 和Surelease 聚合物之外，也可使用其他腸溶性或pH依賴性聚合物。這種聚合物可包括:鄰苯二甲酸酯基、丁酸酯基、琥珀酸酯基和/或苯六甲酸酯基(mellitate group)。這種聚合物包括但不限于:醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、纖維素鄰苯二甲酸氫酯(cellulose hydrogen phthalate)、醋酸三苯六甲酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、鄰苯二甲酸輕丙基甲基纖維素、醋酸琥拍酸輕丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸酯淀粉(starch acetate phthalate)、醋酸鄰苯二甲酸酯直鏈淀粉(amyloseacetate phthalate)、聚鄰苯二甲酸酯乙酸乙烯酯(polyvinyl acetatephthalate)和聚鄰苯二甲酸丁酸乙烯酯(polyvinyl butyrate phthalate)。此外，如果相容，可摻混聚合物的任意組合以提供額外的控釋或靶向釋放概況。包衣薄膜可進一步包含至少一種可溶性賦形劑以提高聚合物材料的滲透性。適當(dāng)?shù)?，至少一種可溶性賦形劑選自:可溶性聚合物、表面活性劑、堿金屬鹽、有機酸、糖和糖醇。這種可溶性賦形劑包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化鈉，表面活性劑如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯，有機酸如乙酸、己二酸、檸檬酸、延胡索酸、戊二酸、蘋果酸、琥珀酸和酒石酸，糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖，糖醇如乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇，黃原膠，糊精和麥芽糊精。在一些實施方式中，可使用聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和/或聚乙二醇作為可溶性賦形劑。以聚合物的總干重計，至少一種可溶性賦形劑的用量約為1-10重量％。包衣過程可通過任何合適的方式進行，例如使用多孔平底鍋式體系(perforated pan system)如 GLATT、ACCELAC0TA、Vector、Diosna、0，Hara、HICOATER 或其他這種包衣工藝設(shè)備。無縫微囊可采用US 5，882，680 (Freund)所述方法制備，其全部內(nèi)容通過引用納入本文。釋放速率的調(diào)節(jié)，例如產(chǎn)生釋放延遲或延長，可通過許多方式實現(xiàn)。機制可依賴于或不依賴腸道中的局部PH，也可依賴于局部酶活性以實現(xiàn)所需效果。調(diào)節(jié)釋放的制劑的例子是本領(lǐng)域已知的，例如參見美國專利3，845，770 ;3，916，899 ;3，536, 809 ;3，598，123 ；4，008，719 ;5，674，533 ;5，059，595 ;5，591，767 ;5，120，548 ;5，073，543 ;5，639，476 ；5，354，556 ;和 5，733，566。下面將描述適用的許多調(diào)節(jié)釋放的劑型。這種劑型的更詳細描述也可參見，例如《藥物控釋技術(shù)手冊》(The Handbook of Pharmaceutical ControlledReleaseTechnology), D.L.Wise (編)，MD 有限公司(Marcel Decker, Inc.),紐約(2000);以及《受控的藥物遞送論述:基礎(chǔ)、優(yōu)化與應(yīng)用》(Treatise on Controlled Drug Delivery:Fundamentals, Optimization 和 Applications)，A.Kydonieus (編)，MD 有限公司，紐約，(1992)，其各 自的相關(guān)內(nèi)容出于該目的通過引用納入本文。調(diào)節(jié)釋放制劑的例子包括但不限于:膜調(diào)節(jié)、基質(zhì)、滲透性和離子交換系統(tǒng)。所有這些可以是單一單位或多單位劑型的形式，如上所述。對于膜調(diào)節(jié)延長釋放的藥物劑型，半透膜包裹含有感興趣活性物質(zhì)的制劑。半透膜包括或多或少可滲透水和溶質(zhì)的那些膜。該膜可包含不溶于水和/或水溶性聚合物，具有PH-依賴性和/或不依賴pH的溶解特征。這些類型的聚合物在下文中詳細描述。通常，例如由膜組成所確定的聚合物膜的特征將決定劑型的釋放性質(zhì)。具體說，本發(fā)明提供了微囊或微球制劑，適當(dāng)之時，調(diào)節(jié)釋放取決于芯體配方組成、夕卜殼組成或外殼包衣中的任一種。微囊或微球可利用一種或多種不同溶液的表面張力進行制備，當(dāng)所述溶液從具有一定直徑的孔道或噴嘴噴出并經(jīng)歷特定頻率和重力流時，其形成球形，進而落入冷卻空氣流或進入冷卻或固化溶液和外殼溶液，在這些溶液中膠凝或固化。這簡要描述了無縫微球的形成過程。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，芯體溶液主要是疏水溶液或混懸液。外殼溶液可以是任何凝膠成形劑但通常是基于明膠或藻酸鹽的物質(zhì)，但也可包括能實現(xiàn)控釋的聚合物或其他材料。然而，可用居間溶液包封親水性溶液，從而避免親水性芯體溶液直接接觸外殼?？衫镁哂幸粋€孔道的噴嘴加工外殼/芯體混合懸液的微囊或珠?？衫镁哂袃蓚€孔道(中央孔和外部孔)的噴嘴包封疏水溶液。適當(dāng)時，芯體和/或外殼都可以是由經(jīng)干法或濕法擠壓機制加工，熔融或以其他方式液化后再混合或擠壓的材料或復(fù)合材料構(gòu)成。理想地，為實現(xiàn)藥物含量和釋放一致性，優(yōu)選所有處理將導(dǎo)致幾乎均一的形態(tài)，具有相對平滑的表面以便以均一方式施加非常均勻的包衣層。通過具有一個或多個孔道的噴嘴，可采用微囊加工設(shè)備加工用于各種應(yīng)用的無縫微囊，這些設(shè)備包括但不限于FreundSpherex、ITAS/Lambo Globex或Inotech加工設(shè)備。如上所述,包衣工藝可通過任何合適的方式進行，例如采用多孔平底鍋式或流化床系統(tǒng)如GLATT、Vector、ACCELACOTA、Diosna,O’ Hara和/或HIC0ATER加工設(shè)備。結(jié)果是調(diào)節(jié)釋放的組合物，能以單峰、雙峰或多峰方式操作遞送一種或多種活性成分。本發(fā)明還涉及包含多個這種微囊或微球控釋組合物的固體口服劑型、囊劑或其它可口服遞送的形式，以及將一種或多種活性成分以雙峰或多峰方式遞送至患者的方法。而且，本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)口服遞送制劑在胃腸道特定區(qū)域的靶向釋放，以使吸收最大化，保護有效負載，優(yōu)化患病腸道組織的治療或提高口服生物利用度。此外，本發(fā)明能夠依次或并行遞送一種或多種藥物活性劑以改善疾病治療和控制，并受益于身體天然晝夜節(jié)律。本發(fā)明還能夠?qū)⑺幬锘钚詣┽尫诺交啬c和結(jié)腸中以提高局部腸病的治療或者促進活性藥物成分(包括生物藥如肽和蛋白質(zhì))的吸收。本發(fā)明使得小分子或大分子藥物試劑臨床上有效，能夠以活性形式到達指定靶位，活性形式是天然化合物或是該化合物的有效代謝物。腸溶聚合物包衣的使用能夠保護微囊內(nèi)容物免于胃酸降解，同時其他結(jié)腸特異性包衣又允許微囊內(nèi)容物僅在蛋白水解酶含量顯著低于小腸的結(jié)腸中釋放。因此，通過控制微囊包衣，本發(fā)明提供的制劑能夠確?；钚詢?nèi)容物在吸收或治療活性最佳的靶位完整釋放。在本發(fā)明中，對于全身性生物利用度是關(guān)鍵的藥物來說，盡可能增大活性劑從腸道或結(jié)腸內(nèi)腔向血液或淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運。因為藥物的物理化學(xué)性質(zhì)變化很大，不同藥物類型(包括親水性、疏水性或親脂性藥物)沿胃腸道從胃到結(jié)腸時的吸收程度不同。通常，親脂性較高的藥物比親水性藥物更易從整個腸道吸收。如果親脂性藥物的滲透性差，常常將它們配制成微乳劑或其他乳劑，從而能與膽汁鹽相互作用以提高小腸吸收。為了增加親水性腸道滲透性，已經(jīng)采用的許多方法，包括開發(fā)基于脂質(zhì)的偶聯(lián)物，賦予活性劑更接近脂質(zhì)的性質(zhì)，使其小腸滲透性 提高，因而全身性生物利用度提高。潛在的應(yīng)用包括但不限于:靶向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)移性癌細胞的抗癌藥，疫苗，免疫調(diào)節(jié)劑(包括免疫刺激劑)，在肝中發(fā)生廣泛性首過效應(yīng)的藥物，以及提高吸收限于完整小腸的活性藥物在短腸道患者中的相對半衰期。如果要求半衰期有限的小分子僅僅通過小腸而全身性吸收，本發(fā)明能夠開發(fā)控釋漂浮系統(tǒng)，該系統(tǒng)(在本發(fā)明中是控釋多微囊)能夠漂浮在胃環(huán)境中。本發(fā)明涉及結(jié)腸中的藥物遞送，這從藥物遞送的角度在很大程度上被忽視了。由于主要參與調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡和進一步分解復(fù)合糖結(jié)構(gòu)，大量水流從結(jié)腸腔流入體內(nèi)。此外，結(jié)腸是天然菌群的主要聚居地，這些菌群能夠降解復(fù)合糖以確保有效排泄，提供更多所需纖維和一些營養(yǎng)成分的吸收。結(jié)腸中存在的蛋白水解酶和其他酶的濃度要低得多，因而該環(huán)境對于蛋白質(zhì)和肽以及其他生物物質(zhì)如糖和核酸要溫和得多。從藥物遞送的角度，對結(jié)腸的許多可能性感興趣:可利用細菌分解耐受酸降解和pH變化的控釋包衣；溫和的環(huán)境可確保活性藥物(包括生物活性劑)在結(jié)腸中局部釋放時不太可能會降解；可利用從結(jié)腸腔到血流的幾乎連續(xù)的流體流動將親水物質(zhì)從小腸帶至內(nèi)腔。最后，結(jié)腸的通過時間較長，達10-20小時，這就為與結(jié)腸粘膜和上皮細胞的相互作用提供更多的駐留時間和可能性，從而增加了吸收。技術(shù)上，本發(fā)明基于基本單層或多層微囊的各種改進，調(diào)節(jié)芯體、外殼或包衣以提高藥物或其他活性劑或無活性實體的溶解度和滲透性，以及對各種形式的腸、粘膜或全身降解敏感的藥物或?qū)嶓w賦予保護作用并將治療活性或無活性實體靶向釋放到胃腸道的預(yù)定區(qū)域。除上述微囊改進外，本發(fā)明還提供具有粘膜或生物粘附性實體的微囊或微球的包衣，從而確保微囊或微球首先粘附于粘膜再釋放脆弱的有效載荷。因此，其優(yōu)點包括進一步保護活性實體以及使活性劑接近吸收部位釋放。由于吸收與接觸活性劑的表面積以及從腸道內(nèi)腔側(cè)到腸道基底側(cè)的濃度梯度部分相關(guān)，較高且分散的局部濃度更可能確保吸收提高，不僅親水性藥物，親脂性或疏水性藥物也一樣。有效結(jié)腸遞送疏水和親脂性藥物的障礙在于，結(jié)腸不參與溶解食物和其他實體，而是為確保電解質(zhì)平衡和盡可能分解纖維和發(fā)酵。結(jié)腸對親水物質(zhì)的滲透性非常高。通過將預(yù)先溶解或者易溶形式的疏水或親脂性藥物遞送至結(jié)腸并在結(jié)腸中釋放，吸收能力顯著增強。本發(fā)明將液體或可水解的半固體或固體的預(yù)先溶解或易溶藥物包封到微囊芯體中，然后調(diào)節(jié)外殼以包含腸或結(jié)腸控釋的聚合物或用該聚合物包衣外殼。結(jié)果是在沿腸道的特定部位釋放優(yōu)化的制劑以實現(xiàn)最大的療效或全身吸收。類似地，當(dāng)用結(jié)腸特異性控釋聚合物包衣或者包含能夠被細菌降解的實體時，在水性環(huán)境或富含細菌的環(huán)境中容易分解的制劑的遞送有可能保護敏感實體免于接觸胃或小腸環(huán)境，卻又能確保它們在結(jié)腸中完整釋放，一旦釋放將易于吸收?？蓪⒀趸€原敏感性物質(zhì)、果膠、藻酸鹽、殼聚糖或其他細菌敏感的聚合物基基質(zhì)，包衣或其他緩釋制劑、液體、半固體或固體包封到單層或多層微囊中或涂覆到單層或多層微囊上。本發(fā)明制劑可以是多單元或單一單元制劑。本文所用術(shù)語“多單元”表示多個離散或聚集的微囊、微球、顆粒、小珠、團粒、粒子、片劑或其混合物，不論其大小、形狀或形態(tài)。單一單元制劑包括例如片劑、硬明膠膠囊、囊片和丸劑。本發(fā)明的方法和制劑旨在包括顯示調(diào)節(jié)釋放或速釋性質(zhì)的組分的所有可能組合。例如，本發(fā)明的制劑和/或方法中包 含的組分顯示延長釋放或速釋性質(zhì)，或者延遲釋放和速釋性質(zhì)，或者延長釋放和延遲釋放性質(zhì)，或者所有三種性質(zhì)的組合。例如，包括速釋和延長釋放組分的多微囊或多微球制劑可以組合在膠囊中，然后包腸溶衣以提高延遲釋放效果?；蛘?，例如，延遲或延長釋放的囊片可包含用粘合劑固定在囊片中的多個離散的延長釋放顆粒，對其包腸溶衣以產(chǎn)生延遲溶出作用。本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)釋放”的制劑或劑型包括能夠按需實現(xiàn)藥物從制劑釋放的藥物制劑?？梢詫⒄{(diào)節(jié)釋放的制劑設(shè)計成能調(diào)節(jié)活性成分接觸所需靶點的方式。例如，可將調(diào)節(jié)釋放的制劑設(shè)計成活性劑的釋放完全集中在遠端大腸，從盲腸開始，通過升結(jié)腸、橫結(jié)腸和降結(jié)腸繼續(xù)，終止于乙狀結(jié)腸。或者，例如，可將調(diào)節(jié)釋放的組合物設(shè)計成藥物的遞送集中在近側(cè)小腸，從十二指腸開始，終止于回腸。在其他例子中，可將調(diào)節(jié)釋放的制劑設(shè)計成在空腸中開始釋放活性劑并在橫結(jié)腸或直腸中終止釋放。存在各種可能性和組合，顯然并不限于這些例子。術(shù)語“調(diào)節(jié)釋放”包括“延長釋放”和“延遲釋放”制劑，以及同時具有延長釋放和延遲釋放概況的制劑?！把娱L釋放”的制劑可延長藥物釋放或靶向所需部位的時間?！把舆t釋放”的制劑可被設(shè)計成能將藥物活性化合物的釋放延遲指定時間。這種制劑在這里被稱為“延遲釋放”或“延遲起效”的制劑或劑型。本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放的制劑包括同時顯示延遲和延長釋放概況的制劑，例如僅在固定時間段之后或者在發(fā)生生理化學(xué)變化后開始釋放，然后在延長的時間范圍內(nèi)繼續(xù)釋放。本文所用術(shù)語“速釋制劑”用于描述超過約50%的活性成分在不到約2小時的時間內(nèi)從劑型釋放的那些制劑。這種制劑在這里也被稱為“常規(guī)制劑”。本文所用短語“不依賴周圍pH的藥物釋放概況”有力地表示一種藥物組合物，該組合物包含非腸溶性或者其滲透性或溶解度性質(zhì)不會隨環(huán)境PH (即外界pH)而改變的聚合物體系。就是說，釋放概況是(例如)溶出基本不受PH影響或者與環(huán)境pH變化無關(guān)的藥物組合物。這對應(yīng)于pH依賴性的釋放概況，其釋放概況根據(jù)環(huán)境pH而變化。應(yīng)思結(jié)腸遞送-除了小分子和大分子藥物(包括蛋白質(zhì)、肽、抗體及其任意片段或其他修飾的構(gòu)建物)的口服遞送之外，本發(fā)明還具有開發(fā)各種有益健康的活生物體或減毒生物體(包括疫苗、前生命細菌或遺傳修飾細菌、經(jīng)修飾以表達和分泌治療性物質(zhì)如各種白介素)的優(yōu)化的結(jié)腸遞送的潛力。由于結(jié)腸中淋巴組織豐富，抗原攝取進入結(jié)腸粘膜肥大細胞導(dǎo)致局部快速產(chǎn)生抗體，可利用該性質(zhì)通過使用經(jīng)修飾的微囊來開發(fā)有效的口服疫苗遞送系統(tǒng)。這包括將抗原或佐劑以合適的油、乳劑、顆粒懸浮劑或其他形式包封在微囊內(nèi)，微囊具有修飾的外殼或外殼包衣，包括結(jié)腸特異性聚合物和/或粘膜或生物粘附性分子。此外，免疫治療劑(包括免疫刺激劑或免疫抑制劑)的結(jié)腸特異性淋巴組織靶向遞送具有吸引力，因為淋巴系統(tǒng)起著免疫系統(tǒng)的儲庫或倉庫的作用。并且，利用富含淋巴的結(jié)腸組織，本發(fā)明采用基于脂質(zhì)的制劑，該制劑易于吸收進入淋巴管并導(dǎo)向血管，提供了改善高度親脂性藥物或其他實體，包括疏水肽、蛋白質(zhì)或其他生物藥(包括抗體或其任意片段)的遞送的潛在方式。

已知某些中鏈和長鏈脂肪酸作用于腸道上皮細胞，導(dǎo)致腸膜對一些不可滲透或者滲透性有限的物質(zhì)的滲透性增加。中鏈甘油三酯(包括但不限于癸酸鈉)使小腸吸收的程度高于回腸或結(jié)腸的吸收程度(附上結(jié)果)。在研究長鏈多不飽和脂肪酸，主要是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)對胰島素大鼠腸循環(huán)原位吸收的影響中，Suzuki等指出EPA和DHA都能強效提高胰島素吸收并在直腸和結(jié)腸給藥后誘導(dǎo)低血糖。DHA不會導(dǎo)致腸粘膜的總體形態(tài)變化(Suzuki 等，Journal of Pharmaceutical Sciences,第 87 卷，10:第1196-1202頁)；1998)。因此，顯然中鏈甘油三酯能提高腸滲透性而DHA是促進胰島素和可能的其他大分子，包括肽和蛋白質(zhì)的腸吸收的可能方式，而不會對上皮細胞造成任何嚴重損傷。將滲透性差的實體與中鏈或長鏈脂肪酸組合，靶向遞送至腸道或結(jié)腸局部區(qū)域有可能提高滲透性差的實體的吸收。本發(fā)明試圖通過利用膠凝劑(包括但不限于明膠、果膠、藻酸鹽或殼聚糖中的一種或其混合物)，用或不用其他結(jié)腸特異性包衣，來包封多不飽和脂肪酸配制的實體而實現(xiàn)這種遞送。因此，雖然本發(fā)明的主要優(yōu)點涉及為結(jié)腸吸收或者為治療患病腸道或結(jié)腸組織而提高結(jié)腸遞送，但本發(fā)明還可能開發(fā)結(jié)腸中不可溶的疏水和親脂性藥物的持續(xù)吸收。通過擴展，本發(fā)明還有利于開發(fā)新型聯(lián)合治療以及包括在不同時間點釋放一種或多種藥物的創(chuàng)造性時間療法。靶向釋放/提高的持續(xù)吸收/降低的副作用
如本領(lǐng)域的實踐所知，卡維地洛水溶性差，pH 5.0時溶解度最高，小腸快速吸收后2小時內(nèi)達最大血漿濃度，半衰期為7-10小時。卡維地洛經(jīng)歷廣泛的首過代謝效應(yīng)，絕對生物利用度約為25%。雖然提示存在食物影響，但市售產(chǎn)品Coreg 的藥動學(xué)與劑量線性相關(guān)。已經(jīng)證明腸內(nèi)吸收降低，空腸、回腸和結(jié)腸中的相對吸收分別約為56%，28%和7%。作為一種BSC II類產(chǎn)品，認為其吸收受到溶解度的限制，而不是受滲透性限制。因此，最初釋放靶向空腸，然后活性劑以溶解形式在結(jié)腸中釋放的控制劑型對于開發(fā)真正的每天一次卡維地洛制劑是理想的。本發(fā)明將開發(fā)每天一次的產(chǎn)品。這可通過開發(fā)順序脈沖式釋放的微囊形式來實現(xiàn)，這種微囊的芯體將包含預(yù)先溶解形式的卡維地洛并用控釋聚合物進行包衣以確保在24小時的時間內(nèi)釋放兩次或三次，例如速釋用于腸吸收而12小時延遲釋放用于結(jié)腸吸收?；蛘?，將速釋組分配制成固體微球形式。類似地，他克莫司和西羅莫司在胃腸道不同區(qū)域中的吸收不同，小腸吸收最佳，回腸和結(jié)腸吸收效率降至小腸吸收的一半。并且，存在食物影響?？诜Ｒ?guī)IR片劑之后，胃腸道吸收后，藥物效果維持8-12小時?？诜┝恳话阍诿刻?.5-10毫克的范圍內(nèi)，例外情況下提高至20毫克/天。根據(jù)常規(guī)給藥方案，他克莫司每天給予兩次，通常在早餐給予一次，第二次在傍晚給予。由于最初小腸快速吸收導(dǎo)致高于治療的血漿濃度，與他克莫司治療有關(guān)的副作用包括:腎毒性和免疫抑制導(dǎo)致的患者感染。需要一種控釋劑型，在提高回腸和結(jié)腸吸收的同時防止毒副作用。將他克莫司配制成微囊能提高他克莫司的結(jié)腸吸收，微囊芯體是預(yù)先溶解的他克莫司。并且，通過開發(fā)緩釋劑型，調(diào)節(jié)芯體配方以實現(xiàn)緩釋或者用緩釋聚合物對表面進行包衣都將降低血漿藥物濃度峰值，從而降低潛在的劑量相關(guān)性副作用，包括腎毒性和過度的免疫抑制。腸道疾病胃腸道疾病是一種重要的全球健康問題。炎性腸病，包括諸如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等的一大類疾病在美國每年影響近I百萬人。兩種最常見的腸道炎癥，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)統(tǒng)稱為炎性腸病(`IBD)。該病癥是遠端腸道(小腸下部、大腸和直腸)而非近端腸道(胃和小腸上部)的疾病。兩者中，潰瘍性結(jié)腸炎主要影響結(jié)腸，而克羅恩病也影響遠端小腸。炎性腸病(IBD)雖然UC和⑶是兩種不同的IBD病癥，但是一般用相同的藥物來治療UC和⑶。治療中常用的藥物包括:類固醇(例如布地奈德和其他皮質(zhì)類固醇，腎上腺類固醇如氯潑尼松和氫化可的松)；細胞因子如白介素-10 ;抗生素；免疫調(diào)節(jié)劑，例如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素和抗-腫瘤壞死因子(TNF)試劑如可溶性TNF受體和TNF引起的抗體；以及抗炎劑如鋅。IBD最常用的處方藥包括柳氮磺吡啶(水楊?；?偶氮-磺胺吡啶，或〃SASP")和相關(guān)的5-氨基水楊酸("5-ASA")產(chǎn)品，包括美沙拉秦。克羅恩病導(dǎo)致的回腸(小腸最遠區(qū)段)炎癥稱為回腸炎。如果同時涉及小腸和大腸，該病癥稱為克羅恩小腸結(jié)腸炎(或回腸結(jié)腸炎)。也可使用其他描述性術(shù)語。診斷通常由X射線或結(jié)腸鏡檢查進行。治療包括抗炎藥、免疫抑制劑或抗生素。嚴重病例需要外科手術(shù)?？肆_恩病是全球活躍的研究領(lǐng)域，正在探索具有改善患者生活前景的新型治療手段。胃腸移植物抗宿主病(G1-GVHD)
GI GVHD是一種威脅生命的病癥，并且是導(dǎo)致骨髓和干細胞移植失敗是最常見原因。這些方法越來越多地被用于治療白血病患者和其他癌癥患者以消除殘余疾病和降低復(fù)發(fā)可能性。與患者可能排斥器官的實體器官移植物不同，GVHD中是供體細胞開始攻擊患者，最常見是腸道、肝臟和皮膚。輕度到中度GI GVHD的患者通常出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。如果不進行治療，GI GVHD會在胃腸道內(nèi)惡化形成潰瘍，在最嚴重的情況下可能致命。目前GI GVHD的標(biāo)準(zhǔn)治療是全身給予免疫抑制劑如潑尼松，由于感染和患者虛弱而導(dǎo)致死亡率居高不下。并且，這些藥物尚未得到美國或歐盟批準(zhǔn)用于治療GI GVHD，而是適應(yīng)癥外(off-label)用作該病癥的探索性療法。將諸如環(huán)孢霉素A等藥物遞送至結(jié)腸的利用微囊的結(jié)腸靶向免疫抑制療法是一種新型口服、局部起效活性療法，能減少對目前用于防止和控制GI GVHD的全身免疫抑制藥物如潑尼松的需要。諸如潑尼松等藥物具有損害患者免疫系統(tǒng)的不良且可能危險的副作用，使他們易受機會性感染，同時基本限制了骨髓和干細胞移植物所需的抗癌作用。將微囊輔助的結(jié)腸靶向免疫抑制療法設(shè)計成能減少對全身免疫抑制藥物的需要，從而改善骨髓和干細胞移植的結(jié)局。因而可實現(xiàn)將完整的肽或蛋白質(zhì)遞送至結(jié)腸。不論是適應(yīng)癥內(nèi)還是適應(yīng)癥外，環(huán)孢霉素、他克莫司和西羅莫司都被視作IBD的一般治療且廣泛用于該目的。然而，環(huán)孢霉素、他克莫司和西羅莫司治療存在問題，包括下文詳述的副作用。此外，在高和多重日劑量中，半衰期和效力曲線均小于最大值，反應(yīng)和消退速率較低，復(fù)發(fā)率較高，涉及作用部位和作用機制以及遞送至遠端腸道細胞的效率。小腸廣泛性環(huán)孢霉素和他克莫司吸收降低其在腸道遠端部位的利用度，而這些部位是需要發(fā)揮治療效果的部位和優(yōu)選的遞送部位，從而必需給予高劑量。理想地，化合物應(yīng)以未改變形式到達遠端腸道(回腸和/或結(jié) 腸)，而不是以母體化合物形式吸收進入全身循環(huán)。以母體化合物形式從近端和/或遠端部位吸收進入全身循環(huán)可導(dǎo)致與吸收藥物相關(guān)的副作用及其全身作用。現(xiàn)有的環(huán)孢霉素和他克莫司的口服劑型，即軟明膠膠囊或口服混懸劑不適合控釋或回腸/結(jié)腸靶向釋放。為克服全身性副作用以及頻繁給予高劑量的需要，本發(fā)明首次提出將環(huán)孢霉素或他克莫司配制成溶解制劑，用膠凝劑包封以制備微囊。包封劑可包含僅在回腸或結(jié)腸中釋放的控釋聚合物，或者可以用具有該效果的聚合物或其他物質(zhì)進行包衣。優(yōu)點是幾方面的，包括:已知導(dǎo)致劑量相關(guān)毒性(包括腎毒性)的活性環(huán)孢霉素或他克莫司的全身吸收減少，釋放足夠劑量的可溶形式環(huán)孢霉素或他克莫司以及環(huán)孢霉素或他克莫司在結(jié)腸中的廣泛分布。而且，在包封外殼摻入粘膜粘附劑或用粘膜粘附劑包衣包封外殼可確保微囊先與結(jié)腸粘膜層接觸再于患病組織附近釋放活性劑。對于某些克羅恩病亞型，可能需要在整個胃腸道(包括小腸)釋放。類似于G1-GVHD，優(yōu)選在從小腸到結(jié)腸的整個胃腸道中持續(xù)釋放。丙基和天冬酰胺?；u化酶抑制劑是關(guān)鍵的氧感應(yīng)酶，能賦予關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑(包括HIF-1和NFk B)以缺氧敏感性。在結(jié)腸炎鼠模型中，敲除小腸上皮細胞中的HIF或(IK K B依賴性)NF K B途徑將加劇炎性疾病。HIFl和NF κ B途徑均通過關(guān)鍵調(diào)控分子羥基化而受到羥基酶作用的抑制。Cummins 等(Cummins 等 Gastroenterology 2008)指出，在培養(yǎng)的腸上皮細胞中，二甲基氧雜甘氨酸(DMOG)能誘導(dǎo)HIFl和NFk B活性，在右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中具有深遠保護作用，保護方式至少部分地反映為可減輕上皮功能障礙的抗凋亡表型的產(chǎn)生。丙基-和天冬酰胺酰基羥化酶抑制劑的下降具有潛在的促血管生成和抗凋亡活性，系統(tǒng)性地可導(dǎo)致不希望的副作用。因此，非常需要將丙基-和天冬酰胺?；u化酶抑制劑(例如但不限于DM0G，肼屈嗪，F(xiàn)G-4095及其衍生物)以較低毒性，可能是亞毒性濃度遞送至局部患病胃腸上皮細胞的遞送系統(tǒng)。而且，局部回腸或結(jié)腸遞送可降低全身吸收，從而進一步降低副作用的風(fēng)險。本發(fā)明使丙基-和天冬酰胺酰基羥化酶抑制劑能夠靶向釋放至患病結(jié)腸組織中，不僅表現(xiàn)為結(jié)腸炎癥明顯減輕，而且還可降低這種抑制劑的全身濃度而使副作用有限。此夕卜，本發(fā)明還使核因子1^8激酶0亞基抑制劑的抑制劑或NFkB激活劑能夠靶向釋放。也考慮單獨使用或與環(huán)孢霉素A或他克莫司或其衍生物聯(lián)用的其他免疫抑制齊U。這些免疫抑制劑包括但不限于:各種糖皮質(zhì)激素類；細胞生長抑制劑如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤；抗體如T-細胞受體介導(dǎo)的抗-CD3 0KT3 ;親免素受體結(jié)合劑西羅莫司；干擾素；阿片類；TNF α -結(jié)合蛋白，包括但不限于:英夫利昔單抗，依那西普，阿達木單抗，姜黃素(cucumin)和西阿尼醇；和用作肌苷單磷酸脫氫酶的非競爭性、選擇性、可逆性抑制劑的麥考酌.酸嗎乙酯酸(Mycophenolate Mofetil acid)?？捎糜谥委熝仔阅c病或腸易激綜合征的其他治療劑包括但不限于藥物組合物，該組合物保護一定劑量的NO供體，例如但不限于N0C5[3-(2-羥基-1-(甲基乙基)_2_亞硝基肼基)_1_丙胺]，N0C12 [N-乙基-2-乙基-輕基-2-亞硝基肼基-乙胺]，硝基甘油或經(jīng)修飾以包括偶聯(lián)的NO供體的其他治療劑。另一些藥物組合物包含各種鈣通道阻斷劑，包括但不限于尼莫地平，氨氯地平，維拉帕米，包括各種對映異構(gòu)體及其鹽以及NO供體偶聯(lián)物。某些天然提取物，包括印楝油、蘆薈、三法耳(tripala)、姜黃(tumeric)和其他精油，包括ω類多不飽和油如EPA、DHA、共軛亞油酸(CLA)和其他衍生物，具有作為治療方式以緩解或防止炎性腸病以及其他腸道疾病(包括胃、十二指腸和腸道潰瘍)的可能。此外，某些植物提取物，包括漿果提取物如藍莓、樹莓(achi)，間苯二酚類/酚類脂質(zhì)，白藜蘆醇，類黃酮及其衍生物，單獨使用或聯(lián)用時具有在IBD和IBS和其他腸道或系統(tǒng)性疾病中的潛在應(yīng)用。漿果提取物(如藍莓提取物)的作用模式尚不清楚，但對腸道運動、糞便形成和結(jié)腸菌群具有作用。其他潛在的治療劑包括但不限于:蛋白質(zhì)、治療肽、疫苗、抗體或其片段。局部遞送至粘膜能克服降解并確保高的局部濃度以增強治療效果。將任意單獨使用或聯(lián)用的上述物質(zhì)包封到微囊或微球中并靶向釋放至腸道患病區(qū)域能提高疾病控制并可能降低任何全身副作用。如上所述，以下治療劑也得到廣泛使用:類固醇(例如，布地奈德和其他皮質(zhì)類固醇，腎上腺類固醇如氯潑尼松和氫化可的松，單獨使用或與黃嘌呤或甲基黃嘌呤化合物聯(lián)用)；細胞因子如白介素-10 ;抗生素；免疫調(diào)節(jié)劑如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，甲氨蝶呤，環(huán)孢霉素和抗-腫瘤壞死因子(TNF)試劑如可溶性TNF受體和TNF引發(fā)的抗體；以及抗炎藥如鋅。最常用的IBD藥物包括柳氮磺吡啶(水楊酰基-偶氮-磺胺吡啶，或"SASP")，一般采用相關(guān)的5-氨基水楊酸("5-ASA")產(chǎn)品，因為這些試劑以及上述治療中的一些存在顯著副作用，它們將受益于靶向結(jié)腸遞送，并且在一些情況下，預(yù)先配制以提高溶解度或滲透性。治療腸道或結(jié)腸疾病 的一種替代方式是將活生物體(包括各種細菌如前生命細菌)遞送至腸道特定區(qū)域或結(jié)腸，它們在腸道特定區(qū)域或結(jié)腸中產(chǎn)生保護或治療作用。Steidler指出，可以首先開發(fā)遺傳修飾的細菌來產(chǎn)生蛋白質(zhì)，然后使這些蛋白質(zhì)(包括抗炎細胞因子)靶向釋放至它們將較佳地產(chǎn)生保護或治療作用的胃腸道區(qū)域。本發(fā)明可配制儲存穩(wěn)定的細菌，并使這些藥物靶向遞送至最佳作用靶位。本發(fā)明在提供治療炎性腸病的方法和制劑方面是有益的。本發(fā)明提出將有效濃度預(yù)先溶解的環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、肼屈嗪或DMOG遞送至胃腸道受患區(qū)域，同時使母體藥物的全身吸收最小。本發(fā)明涉及一種給予需要的對象的藥物組合物，其包含一定劑量的活性藥物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述組合物顯示局部釋放并具有以下特點:對于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病-溶出概況，采用U.S.P.1I型裝置(槳法)進行測試，37°C和50rpm，在pH 6.8緩沖液中測定:一直到4小時:小于或等于約20%的藥物釋放；6小時:小于或等于約35%的藥物釋放；8小時:小于或等于約50%的藥物釋放；12小時:小于或等于約60%的藥物釋放；18小時:小于或等于約75%的藥物釋放；和24小時:約25%-100%的藥物釋放。對于G1-GVHD-溶出概況，采用U.S.P.1I型裝置(槳法)進行測試，37°C和50rpm，在pH 6.8緩沖液中測定:1小時:小于或等于約20%的藥物釋放；4小時:小于或等于約35%的藥物釋放；6小時:小于或等于約50%的藥物釋放；12小時:小于或等于約60%的藥物釋放；16小時:小于或等于約75%的藥物釋放；和24小時:約25%-100%的藥物釋放。本發(fā)明涉及治療炎性腸病的制劑和方法。術(shù)語"炎性腸病"包括但不限于:潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和G1-GVHD?？紤]用本發(fā)明治療或預(yù)防的其他疾病包括:非-潰瘍性結(jié)腸炎和癌、息肉和/或結(jié)腸和/或直腸囊腫。所有這些疾病均落在術(shù)語"炎性腸病"的范圍內(nèi)，如本說明書所述，但本發(fā)明并不要求包括每一種所述疾病。因此，例如，本發(fā)明涉及克羅恩病的治療時，排斥所有其他疾病；或者涉及潰瘍性結(jié)腸炎的治療時，排斥所有其他疾?。换蛘呱婕叭魏螁我患膊』虿“Y，或者疾病或病癥的組合時，排斥任何其他單一疾病或病癥，或疾病或病癥的組合。緩解便秘便秘表現(xiàn)為許多疾病狀況或者是某些療法的副作用。某些疾病(包括腸易激綜合征)導(dǎo)致便秘顯著發(fā)作。已完整記載許多治療(包括但不限于阿片類或抗生素)可能導(dǎo)致便秘。阿片類藥物，包括但不限于:嗎啡，硫酸嗎啡和全身活性阿片類藥物納曲酮和納洛酮，廣泛用于許多需要控制疼痛的狀況的有效治療。一般，有效的阿片類治療的限速步驟是便秘。為克服便秘，已經(jīng)采用了許多方法，包括但不限于滲透試劑如聚乙二醇，輕瀉藥如天然產(chǎn)生的番瀉葉和比沙可啶，和5HT受體拮抗劑如5HT4拮抗劑澤馬可(zelnorm)。雖然這些輔助性藥物可有效控制上述副作用，但它們也存在其他副作用并且有時失效。作為替代方式，阿片類μ受體拮抗劑甲基納曲酮和阿米潘(alminopan)在阿片類誘導(dǎo)的便秘中顯示積極效果。

甲基納曲酮已處于開發(fā)中，它在1979年首次合成以抵消嗎啡的便秘影響，但尚未得到FDA批準(zhǔn)用于該應(yīng)用。由于它不能透過血腦屏障，認為甲基納曲酮能抵抗阿片類的便秘影響而不會降低其作為疼痛緩解劑的有效性。主要問題仍然在于什么劑量和在哪個位點最有效，常常是如何給予藥物最有效。已報道阿米潘在加速剖腹術(shù)患者胃腸恢復(fù)中的效力。這是一種外周起效的μ -阿片類受體拮抗劑，被設(shè)計成能夠阻斷阿片類鎮(zhèn)痛藥對胃腸道的副作用而不阻斷其有益的鎮(zhèn)痛效果。3階段3效力試驗的綜合分析評價了術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥的療效。由阿片類消耗和視覺類似物的疼痛評分進行測量，阿米潘能加速胃腸恢復(fù)，同時維持中樞介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明將實現(xiàn)產(chǎn)品的受控釋放以克服阿片類的便秘影響。這些產(chǎn)品宜在整個胃腸道或者特定位置，不論是小腸、回腸或是結(jié)腸中釋放。優(yōu)點可包括較低的劑量要求，改善的療效以及給藥容易和產(chǎn)品分布較廣。除了克服阿片類的便秘影響，本發(fā)明還適用于其他狀況如術(shù)后腸梗阻或普通便秘。潛在的產(chǎn)品包括控釋滲透藥如聚乙二醇，輕瀉藥如天然產(chǎn)生的番瀉葉和比沙可啶，5ΗΤ受體拮抗劑如5ΗΤ4拮抗劑澤馬克以及阿片類μ受體拮抗劑甲基納曲酮和阿米潘。非常需要一種口服劑型，該劑型能夠每天一次遞送阿片基藥物，同時副作用降低。最佳劑型要求阿片基藥物在18-24小時的范圍內(nèi)釋放，在24小時的時間內(nèi)有效，并且包括便秘和瘙癢等不良作用降低。另外，本發(fā)明還開發(fā)了組合產(chǎn)品，包括口服給予一種或多種緩解疼痛的阿片類與一種或多種便秘緩解藥的組合。具體說，本發(fā)明建議開發(fā)控釋的嗎啡基產(chǎn)品(例如硫酸嗎啡)與控釋的阿片類拮抗劑(例如納洛酮、納曲酮或甲基納曲酮)的組合，所述嗎啡基產(chǎn)品在有或沒有延長有效鎮(zhèn)痛時間的控釋離子通道抑制劑(例如但不限于尼莫地平)的情況下，在18-24小時的范圍內(nèi)釋放，所述控釋的阿片類拮抗劑在整個胃腸道或者僅在結(jié)腸和直腸中釋放?？诜偷燃c道粘膜免疫系統(tǒng)已經(jīng)演變成對許多來自飲食來源的抗原或共生細菌維持無應(yīng)答或耐受。這種現(xiàn)象稱為口服耐受性。Friedman等提出，口服耐受性是由活性細胞產(chǎn)生抑制或克隆無反應(yīng)介導(dǎo)的，決定性因素在于口服抗原的劑量(PNAS USA 1994;91:6688-92)。口服耐受性是劑量特異性的，隨著劑量的升高耐受性可能喪失(Nagler-Anderson等，PNAS USA 1986; 83:7443-6)。低劑量抗原給藥有利于誘導(dǎo)活性細胞調(diào)控(Chen等，1994Science ;265:1237-1240)。較高劑量有利于誘導(dǎo)克隆無反應(yīng)或刪除(Chen等，1995Nature ;376:177-180)。在另一研究中，給予T細胞帶有MBP特異性T細胞受體(TCR)的小鼠高劑量的髓鞘堿性蛋白(MBP)導(dǎo)致T細胞活化和受體下調(diào)(Benson等，2000JClin Invest, 106:1031-1038) ο此外，已表明也可以通過給予能刺激其他細胞群下調(diào)免疫應(yīng)答的免疫佐劑如脂多糖或霍亂毒素亞基B來提高口服耐受性(Khoury等，J Exp Med1992;176:1355-64)ο口服耐受性已顯示可防止或治療各種T細胞介導(dǎo)的自身免疫病。在涉及30位多發(fā)性硬化患者的雙盲試驗中，口服給予牛髓鞘抗原可降低與髓鞘堿性蛋白反應(yīng)的T細胞的數(shù)量，而沒有可測量的毒性(Werner等,Sciencel993; 259:1321-4)。Trentham等通過給予60位嚴重的活性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者II型膠原顯示了口服耐受性的臨床療效(Trentham等，Sciencel993; 261:1727-30)。在三硝基苯磺酸(TNBS)，Thl-介導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物模型中，報道給予用TNBS半抗原化的結(jié)腸提取物能防止粘膜炎癥的發(fā)生(Neurath等，J ExpMed 1996;183:2605-16)。在評價用于治療中度到重度克羅恩病的自體結(jié)腸蛋白提取物的安全性和療效的I期研究中， Margalit等揭示10個對象中的7個安全并出現(xiàn)緩和(Am JGastroenterol 2006; 101)。其他疾病，包括中風(fēng)、阿耳茨海默病、動脈粥樣硬化以及I型糖尿病的動物模型對粘膜給予的抗原有響應(yīng)。為研究治療口服自身免疫或炎癥疾病中的口服耐受性，應(yīng)理解該過程期間誘導(dǎo)或抑制的從抗原首次遇到腸相關(guān)淋巴組織(GALT)時開始的各種應(yīng)答是由淋巴結(jié)(Payer’ sPatches)、上皮絨毛、內(nèi)皮淋巴細胞以及固有層中散在的其他淋巴細胞構(gòu)成的高度發(fā)達的免疫網(wǎng)絡(luò)。抗原可直接作用于GALT水平，或者可在吸收后發(fā)揮作用。由于口服耐受性和粘膜免疫是與GALT中抗原呈遞細胞和T細胞相互作用有關(guān)的免疫學(xué)連續(xù)區(qū)的一部分；因此，口服遞送抗原要求微調(diào)一除抗原劑量、抗原性質(zhì)、固有的免疫系統(tǒng)、遺傳背景以及宿主免疫狀態(tài)之外，粘膜佐劑也將影響口服抗原后的免疫學(xué)結(jié)局。產(chǎn)生高級口服遞送的口服耐受性和粘膜免疫預(yù)防或治療可受益于腸道特定區(qū)域的靶向遞送。直腸/結(jié)腸是免疫誘發(fā)(有組織的淋巴組織)和效應(yīng)部位(擴散固有層)的混合體，而空腸幾乎不含免疫誘發(fā)部位。這反映在各組織的淋巴組成上:空腸主要包含記憶⑶4+T細胞，而結(jié)腸包含較大比例的未致敏CD4+T 細胞(Veazey 和 Lackner，2006 ；PLoS Medicine ;3:12-2188-9)。因此，假設(shè)正常消化期間，當(dāng)肽和蛋白質(zhì)到達結(jié)腸時已被降解而不再能激活未致敏CD4+T細胞的免疫應(yīng)答。本發(fā)明開發(fā)的制劑包含必需抗原，包括任何共價或非共價修飾的肽，含有或不含佐劑或滲透促進劑，其包封在一層或多層內(nèi)，所述層或聚合物包衣經(jīng)修飾以確保沿腸道或結(jié)腸/直腸在最適合的位置釋放。結(jié)果是經(jīng)優(yōu)化、調(diào)節(jié)或調(diào)制的口服給藥的口服耐受性或粘膜免疫遞送技術(shù)。除了上述已經(jīng)探索的疾病之外，本發(fā)明還適合更廣泛的應(yīng)用，例如但不限于乳糜瀉、食物變態(tài)反應(yīng)和更一般的變態(tài)反應(yīng)。HIV小分子治療和疫苗在急性HIV感染中，感染數(shù)天內(nèi)⑶4+CCR5+T細胞快速且大量喪失，而主要包含未致敏⑶4+T細胞的外周淋巴組織如血液和淋巴結(jié)受影響程度較低(Brenchley等，2004J ExpMed 200:749-759)。對粘膜免疫系統(tǒng)是早期HIV感染的主要靶點的認知提示了疫苗開發(fā)。而且，Mehandru等研究了來自新近感染HIV的患者以及未感染志愿者的腸道和外周血淋巴細胞群，顯示大多數(shù)H IV感染后盡早開始高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的患者的腸CD4+T細胞仍然未能完全恢復(fù)到基線水平，而與治療持續(xù)時間無關(guān)。相反，HIV感染導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)處于持續(xù)激活狀態(tài)，但這并未反映在外周淋巴組織中(Mehandru等,2006 ；PLoS Med3(12):e484)。Mehandru等的數(shù)據(jù)證明，ART患者中發(fā)生腸道炎癥和持續(xù)感染、破裂以及⑶4+T細胞周轉(zhuǎn)。這就提示，具有較佳腸組織分布的藥物，以及可能降低或防止粘膜組織免疫激活的機制可更有效地對抗HIV感染。本發(fā)明涉及許多防止或治療HIV/AIDS的方法，包括沿整個腸道以及沿胃腸道的結(jié)腸/直腸區(qū)域或者預(yù)定部位受控釋放ART。此外，本發(fā)明提供了口服耐受性以及腸/結(jié)腸粘膜疫苗或免疫治療方法。而且，采用本發(fā)明時，聯(lián)合ART/免疫系統(tǒng)調(diào)控方法成為可能。緊密連接調(diào)節(jié)劑正在研究許多小分子和肽用于調(diào)節(jié)緊密連接(TJ)的功能狀態(tài)和細胞旁滲透性。這些分子能暫時且可逆地打開上皮和內(nèi)皮組織如腸粘膜、血腦屏障和肺上皮組織的U。由于細胞旁滲透性增加是許多疾病狀態(tài)可能的原因，因此通過TJ調(diào)控途徑調(diào)節(jié)滲透性是一種非常重要的治療手段。潛在的應(yīng)用包括涉及緊密連接功能紊亂的疾病的治療以及疫苗自身免疫和藥物遞送。某些TJ調(diào)節(jié)劑(例如但不限于乙酸帕羅唑德(parozotide acetate))具有治療胃腸道疾病，包括乳糜瀉和炎性腸病的潛力。本發(fā)明能夠局部遞送緊密連接調(diào)節(jié)齊U，從而提高該調(diào)節(jié)劑在各種疾病治療中的利用，或者促進誘發(fā)粘膜或全身免疫以開發(fā)口服疫苗或口服耐受性方法。抗變應(yīng)原性治療所謂的衛(wèi)生學(xué)假設(shè)已提出，通過調(diào)控被寄生蟲(包括血吸蟲)感染的免疫系統(tǒng)可降低感染個體中變應(yīng)性應(yīng)答的水平。該假設(shè)提出，早期接觸感染(例如細菌和病毒感染)后免疫系統(tǒng)朝I型免疫的轉(zhuǎn)變通過降低通常由變應(yīng)原誘發(fā)的Th2細胞因子的表達而能避免變應(yīng)性疾病。另一種解釋提出，某些寄生蟲感染可避免變應(yīng)性疾病是因為已誘導(dǎo)朝“變應(yīng)性”Th2應(yīng)答的免疫轉(zhuǎn)變的高寄生蟲感染率的人群中變應(yīng)性紊亂的流行率降低。血吸蟲屬是一類熱帶寄生蟲，其特征涉及Th2細胞因子應(yīng)答(包括嗜酸粒細胞增多和IgE應(yīng)答)的強效誘導(dǎo)劑，已假定能改善人體特應(yīng)性疾病(The Journal of Immunology, 2004,173:6346-6356)。 間接證據(jù)提出，血吸蟲屬熱帶寄生蟲能夠改善人體特應(yīng)性疾病。血吸蟲的特征涉及Th2細胞因子應(yīng)答(包括嗜酸粒細胞增多和IgE應(yīng)答)的強效誘導(dǎo)劑。雖然認為Th2應(yīng)答是發(fā)生變應(yīng)性的必然結(jié)果，但人體中血吸蟲感染的存在可降低感染群體的變應(yīng)性應(yīng)答。為了證實該衛(wèi)生學(xué)假設(shè)，與未感染兒童相比，加蓬感染血吸蟲的學(xué)齡兒童對房塵螨皮膚反應(yīng)性的流行率較低。因此提出，在寄生蟲感染期間免疫系統(tǒng)的持續(xù)系統(tǒng)可激發(fā)調(diào)控環(huán)境，從而產(chǎn)生對變態(tài)反應(yīng)的保護作用。Bashir等指出，實驗性寄生蟲感染在保護小鼠免于發(fā)生變態(tài)反應(yīng)中的作用(Bashir等(2002) J.1mmunol.169:3284)。他們評價了腸道寄生蟲感染誘導(dǎo)的Th2應(yīng)答對于發(fā)生食物變應(yīng)原花生Ag的變應(yīng)性應(yīng)答的影響，保護作用至少部分地由IL-10的產(chǎn)生所介導(dǎo)。雖然已經(jīng)闡述了寄生蟲防止小鼠過敏反應(yīng)的新機制，但可能太簡單而沒能闡明不同寄生蟲防止變應(yīng)性應(yīng)答的一般機制。一項研究中表明感染胃腸線蟲(H.polygyrus)的小鼠變應(yīng)性反應(yīng)降低，而另一項研究中感染另一種胃腸線蟲(絨毛線蟲(Trichinellaspiralis))的小鼠過敏反應(yīng)加劇(Strait等,2003, J.1mmunol.170:383.)。因此提出，這兩種寄生蟲以及為解釋這兩項研究之間的差異所用的變態(tài)反應(yīng)模型中存在確定的感染性和免疫力的差異。Fallon實驗室提出，曼氏血吸蟲(S.mansoni)感染可保護小鼠免于全身致命性過敏反應(yīng)的實驗?zāi)Ｐ?，顯示感染的蠕蟲階段可介導(dǎo)這種保護作用。在該研究中，提出感染曼氏血吸蟲的小鼠耐受實驗性全身過敏反應(yīng)。提出蠕動感染階段可誘導(dǎo)該模型的保護性表型，感染蠕蟲的小鼠得到對抗過敏反應(yīng)的完全保護，而感染蠕蟲卵的小鼠僅得到部分保護。我們認識到血吸蟲感染小鼠可通過B-細胞和IL-10依賴性機制防止過敏反應(yīng)(The JournalofImmunology,2004，173:6346 - 6356)。哮喘是一種特應(yīng)性氣道炎癥疾病，表現(xiàn)為提高的氣道高反應(yīng)性(AHR)、氣道嗜曙紅細胞浸潤以及導(dǎo)致間歇性氣道阻塞的粘液分泌過多。哮喘的免疫病因?qū)W復(fù)雜，但特異性個體的遺傳和免疫學(xué)分析揭示，Th2-型細胞因子與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，2型細胞因子應(yīng)答表現(xiàn)為(Th2)細胞產(chǎn)生增加并產(chǎn)生IL-4、-5、-9和-13，導(dǎo)致IgE產(chǎn)生、粘液增生和嗜酸粒細胞增多。
Fallon實驗室提出，曼氏血吸蟲感染能夠通過蠕蟲誘導(dǎo)的調(diào)控機制保護小鼠免于發(fā)生過敏反應(yīng)。在評價曼氏血吸蟲感染小鼠是否改變了動物對OVA誘導(dǎo)的AHR的敏感性的研究中，小鼠是血吸蟲病免疫生物學(xué)研究的優(yōu)選動物模型，也廣泛用作評價人肺部炎癥的模型。已經(jīng)證明，曼氏血吸蟲感染的蠕蟲階段可調(diào)節(jié)小鼠使其耐受AHR。這是第一次正式指出人體寄生蟲用于抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道炎癥的機制。本發(fā)明將開發(fā)包含完整寄生蟲或其片段的制劑，包括腸道蠕蟲如曼氏血吸蟲、胃腸線蟲(H.polygyrus)等,所述制劑包括任何共價或非共價修飾的形式,含有或不含佐劑或滲透促進劑，包封在單層或多層內(nèi)，各層或其聚合物包衣經(jīng)修飾以確保在沿腸道或結(jié)腸/直腸的最適當(dāng)位置釋放。結(jié)果是優(yōu)化、可調(diào)且模塊式口服給予的抗變應(yīng)原性遞送技術(shù)。除了上述已經(jīng)研究的疾病之外，本發(fā)明也適合更廣泛的應(yīng)用，例如但不限于哮喘、乳糜瀉、食物變態(tài)反應(yīng)和更普通的變態(tài)反應(yīng)。共軛亞油酸(CLA)的靶向遞送共軛亞油酸(CLA)是一種統(tǒng)稱,用于描述一種或多種亞油酸(一種必需脂肪酸)的位置或幾何異構(gòu)體。近來對CLA的關(guān)注可由這種獨特的脂肪酸多種潛在健康益處來解釋。源自反芻動物的乳制品和其他食品是主要的CLA的飲食來源。順_9，反-11異構(gòu)體是牛乳脂以及整個人體飲食中最主要的生物活性CLA異構(gòu)體。近來也研究了其他異構(gòu)體，尤其是反-10，順-12異構(gòu)體的的生物活性。許多因素(例如飲食)可能影響乳脂中CLA的含量。因為乳制品中CLA的含量與其脂肪含量相關(guān)，相對于脂肪含量較低的產(chǎn)品，脂肪含量較高的產(chǎn)品中CLA的水平較高。對于各種飲食控制可提高乳脂中的CLA含量的發(fā)現(xiàn)則開啟了富含CLA的乳類食品的開發(fā)。體外和實驗動物研究記載，CLA存在越來越多的潛在的健康效果。這些效果包括:抗癌作用-CLA能抑制一些癌癥的增殖，例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和胃癌。實際上，所有研究均采用CLA的合成混合物。第一次揭示了食品(黃油)中天然來源CLA的抗癌作用；抗動脈粥樣硬化作用-CLA能降低總膽固醇和LDL膽固醇以及甘油三酯水平并降低實驗動物主動脈粥樣硬化病變的嚴重性；機體組成改變-在一些類型的生長期動物中攝取CLA可降低體脂并提高瘦體重；增強免疫功能-CLA有利于實驗動物的選擇性免疫應(yīng)答，同時對抗免疫誘導(dǎo)的惡病質(zhì)或身體消耗；增加骨質(zhì)形成-生長期動物攝取CLA通過影響調(diào)控骨質(zhì)代謝的因素而提高骨質(zhì)形成速率；抗糖尿病作用-CLA在遺傳上處于糖尿病風(fēng)險的實驗動物中可改善葡萄糖利用并逆轉(zhuǎn)糖尿病癥狀。關(guān)于CLA產(chǎn)生各種生理學(xué)作用的潛在機制仍然有許多未知?？赡苌婕岸喾N機制。CLA廣泛的生物學(xué)作用可部分地解釋為特定CLA異構(gòu)體的獨特生物學(xué)作用。雖然順-9，反-11異構(gòu)體似乎與CLA的許多潛在的健康效果有關(guān)，但新發(fā)現(xiàn)提示CLA對脂質(zhì)代謝和機體組成的作用在較大程度上是由于反-10，順-12異構(gòu)體。本發(fā)明將開發(fā)包含CLA或其片段或衍生物的制劑，所述制劑包括任何共價或非共價修飾的形式，含有或不含佐劑或滲透促進劑，并且包封在單層或多層內(nèi)，各層或其聚合物包衣經(jīng)修飾以確保在沿腸道或結(jié)腸/直腸的最恰當(dāng)位置釋放。結(jié)果是優(yōu)化、可調(diào)且模塊式口服給予的產(chǎn)品，以提高全身治療劑的全身吸收或遞送至GIT特定區(qū)域來治療局部腸病或結(jié)腸疾病。
本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少一組含活性成分的微囊，給予患者后，在整個胃腸道中或者沿胃腸道在預(yù)定區(qū)域顯示單峰、雙峰或多峰釋放概況。多微囊或微球調(diào)節(jié)釋放的組合物可包含至少兩組含活性成分的微囊，給予患者后，顯示雙峰或多峰釋放概況，從而導(dǎo)致血漿概況在治療有效藥動學(xué)參數(shù)內(nèi)。在一種情況下，本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含活性成分的微囊，給予患者后顯示脈沖式釋放概況。在另一種情況下，本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含活性成分的微囊,給予患者后產(chǎn)生脈沖式血漿概況。本發(fā)明還提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含活性成分的微囊，給予患者后產(chǎn)生的血漿概況基本類似于依次給予兩種或多種IR劑型產(chǎn)生的血漿概況。本發(fā)明還提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含活性成分的微囊，第一組微囊中的一種或多種活性成分的量是組合物中一種或多種活性成分含量的一小部分，一組或多組其他微囊中的一種或多種活性成分的量占組合物中一種或多種活性成分含量的主要部分。
本發(fā)明的另一方面提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其中每種微囊包含結(jié)合在微囊芯體、外殼或包衣中的一種或多種活性成分，或各自獨立存在，以便通過調(diào)節(jié)芯體配方、外殼或微囊包衣來實現(xiàn)持續(xù)或零級藥動學(xué)概況。本發(fā)明還提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含不同活性成分的微囊，其中兩種或多種活性劑并行釋放?；蛘?，本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，其包含至少兩組含不同活性成分的微囊，其中兩種或多種活性劑依次釋放。本發(fā)明的另一目的是提供一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物來保護對酸不穩(wěn)定的物質(zhì)。本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物以保護酶降解性敏感活性成分，并在腸上皮細胞壁近處或結(jié)腸中，在小腸或結(jié)腸內(nèi)腔中或上皮細胞壁近處釋放該活性物質(zhì)。在一種情況下，本發(fā)明提供了一種多微囊調(diào)節(jié)釋放的組合物，使得一種或多種活性劑在回腸或結(jié)腸中釋放，活性劑不吸收但可具有局部活性。在本發(fā)明中，微囊芯體組合物可包含液體形式的賦形劑，聯(lián)用或不依賴外殼或包衣而實現(xiàn)控釋或緩釋。這種劑型可包含各種基質(zhì)結(jié)構(gòu)或熔融擠壓的聚合物，或溫度調(diào)節(jié)的脂基賦形劑，包括但不限于飽和甘油三酯的Gattefosse Gelucire, 類，Witepsol 飽和甘油三酯的Sasol類，接觸胃腸道環(huán)境時具有相當(dāng)?shù)木忈屝Ч?。微囊芯體組合物可包含半液體或固體形式的賦形劑，聯(lián)用或不依賴外殼或包衣而實現(xiàn)控釋或緩釋，或者芯體構(gòu)成完整微囊或微球。藥學(xué)上可接受的賦形劑可選自:載體、填充劑、增量劑(extender)、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、溶解延緩劑、吸收加速劑、潤濕劑、吸收劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、著色劑、緩沖劑、分散劑、防腐劑、有機酸和有機堿。本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放的組合物可包含速釋芯和半透膜。在一些實施方式中，本發(fā)明調(diào)節(jié)釋放的組合物可包含調(diào)節(jié)釋放的半固體芯和半透膜。
本發(fā)明還提供了通過制劑的靶向釋放而可能易于在小腸中吸收但結(jié)腸吸收有限的藥物的緩釋，其中藥物或其他實體是預(yù)先溶解的。這種藥物的例子包括他克莫司、卡維地洛、環(huán)孢霉素和氯沙坦。
本發(fā)明實現(xiàn)了與肼屈嗪并行或依次給予的卡維地洛的緩釋，用于治療某些心血管疾病，包括但不限于充血性心力衰竭、原發(fā)性高血壓等等。本發(fā)明提供了與肼屈嗪并行或依次給予的卡維地洛的緩釋制劑，用于防止或降低某些心血管疾病，包括但不限于充血性心力衰竭、原發(fā)性高血壓等的風(fēng)險。本發(fā)明還開發(fā)了與抗氧化劑或核因子K B抑制劑組合的他克莫司或環(huán)孢霉素緩釋制劑，所述抗氧化劑或核因子K B抑制劑包括但不限于類姜黃色素，例如但不限于姜黃素，以降低腎毒性或提高炎性腸病的治療有效性或提高糖尿病相關(guān)腎病的治療效力。本發(fā)明還開發(fā)了與霉酚酸嗎乙酯和/或其他免疫調(diào)節(jié)劑組合的他克莫司、西羅莫司、環(huán)孢霉素緩釋制劑以提高對移植后治療的控制。本發(fā)明還包括治療炎性腸病的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含一定劑量的環(huán)孢霉素、西羅莫司、他克莫司或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選開發(fā)這種制劑以確保在回腸和/或結(jié)腸中釋放。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含有效的羥化酶抑制劑，包括PHD抑制劑和天冬酰胺?；u化酶抑制劑，例如但不限于肼屈嗪、DMOG等或共價或非共價修飾的活性或無活性物質(zhì)，包括一氧化氮供體(NO-供體)。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含有效的鈣通道阻斷劑，例如但不限于尼莫地平、維拉帕米，包括各種鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體或共價或非共價修飾的活性或無活性物質(zhì)，包括一氧化氮供體(NO-供體)。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含核因子KB(NFkB)激活劑，包括但不限于DM0G、肼屈嗪、BAY117082、姜黃素等等和/或其共價或非共價衍生物，包括但不限于共價連接的一氧化氮供體基團，該組合物也可抑制凋亡，其釋放靶向回腸或結(jié)腸。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含他克莫司或環(huán)孢霉素A和類姜黃素，例如但不限于姜黃素，其釋放靶向回腸或結(jié)腸。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含TNF α抑制劑，包括小分子以及抗體或其他生物藥和/或其共價或非共價衍生物，其釋放靶向回腸或結(jié)腸。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含K B α (IK K B α )激酶抑制劑和/或其共價或非共價衍生物，其釋放靶向回腸或結(jié)腸。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含煙堿和/或其衍生物，其釋放靶向回腸或結(jié)腸。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療炎性腸病或腸易激綜合征的方法，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含一定劑量的NO供體，例如但不限于N0C5[3-(2-羥基-1-(甲基乙基)-2-亞硝基肼基)-1-丙胺]，N0C12 [N-乙基-2-乙基-羥基-2-亞硝基肼基-乙胺]，硝基甘油或經(jīng)修飾包含偶聯(lián)的NO供體的其他治療劑。本發(fā)明的另一實施方式涉及將天然植物、海洋或其他提取物與或不與植物提取物一起靶向遞送，前一提取物包括精油，例如印楝油、真蘆薈制品和ω類多不飽和油，包括EPA、DHA和CLA，后一提取物包括但不限于漿果提取物、三法耳(tripala)、姜黃(tumeric)、白藜蘆醇、間苯二酚/酚類脂質(zhì)、類黃酮及其任何天然或合成衍生物。本發(fā)明的另一實施方式涉及一種藥物組合物，其包含沿胃腸道任意部位釋放的任意上述實例的組合。在另一實施方式中，本發(fā)明涉及治療其他結(jié)腸疾病的方法，這些疾病包括但不限于結(jié)腸和/或直腸的癌、息肉和/或囊腫，該方法包括給予需要的對象一種藥物組合物，該組合物包含一定劑量的COX-1I抑制劑，例如但不限于西樂葆或抗代謝劑如甲氨蝶呤。在本發(fā)明的另一實施方式中，包括優(yōu)先由結(jié)腸或胃腸道其他部分中的淋巴組織吸收的小分子或大分子(包括疫苗和免疫抑制劑)的制劑的靶向釋放。本發(fā)明的另一實施方式中，實現(xiàn)單獨給予或聯(lián)用的治療肝硬化或其他纖維化相關(guān)疾病的制劑的靶向釋放，所述制劑包含鈣通道阻斷劑，例如但不限于硝苯地平或羥化酶抑制劑，例如但不限于羥化酶或一氧化氮供體或其衍生物。這種活性劑可與優(yōu)先靶向肝臟的物質(zhì)(包括偶聯(lián)的環(huán)糊精或其衍生物)配制在一起。另一實施方式是共同給予速釋近端小管利尿劑和延遲釋放的遠端小管利尿劑，例如但不限于甘露醇、乙酰唑 胺(acetazoloamide)、呋塞米、螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯蝶唳、布美他尼、依他尼酸、或噻嗪類，用于治療高血壓或其他腎相關(guān)疾病。本發(fā)明的另一實施方式是用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的單一或組合產(chǎn)品，其包含胰島素、胰島素增敏劑、磺胺、胰高血糖素-樣肽等中的一種或多種，按需要同時釋放或依次釋放。本發(fā)明的另一實施方式是用于治療一種或多種心血管疾病的單一或組合產(chǎn)品，包括一種藥物制劑，該制劑包含他汀類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑、脂質(zhì)吸收抑制劑、抗氧化劑、阿司匹林、貝特類、ACE抑制劑、ATII受體抑制劑、一氧化氮供體、β阻斷劑、鈣通道阻斷劑等中的一種或多種，按需要同時釋放或依次釋放。本發(fā)明的另一實施方式是包含抗體(包括其片段)的制劑的胃腸道靶向釋放，以盡可能增加全身生物利用度或提高局部腸道效力。本發(fā)明的另一實施方式是包含核酸治療劑(包括反義寡核苷酸、siRNA和基因治療構(gòu)建物)的制劑的胃腸道靶向釋放，以盡可能增加全身生物利用度或提高局部腸道效力。本發(fā)明的另一實施方式是包含肽、蛋白質(zhì)或糖(包括修飾或偶聯(lián)的構(gòu)建物)的制劑的胃腸道靶向釋放，以盡可能增加全身生物利用度或提高局部腸道效力。本發(fā)明的另一實施方式涉及藥物與載體的非共價復(fù)合物，所述載體包括例如環(huán)糊精、麥芽糊精、糊精或其改性形式，這些物質(zhì)沿胃腸道靶向釋放到特定部位。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及與提高穩(wěn)定性和/或增加活性藥物分子親水性的物質(zhì)偶聯(lián)的小分子或生物藥物分子(包括siRNA構(gòu)建物)，這種偶聯(lián)物在小腸或結(jié)腸中靶向釋放。具體說，本發(fā)明的另一實施方式涉及與提高穩(wěn)定性和/或增加腸壁滲透性的親水性物質(zhì)偶聯(lián)的小分子或生物藥物分子(包括siRNA構(gòu)建物)，這種偶聯(lián)藥物的釋放靶向沿胃腸道的特定部位以盡可能增加吸收，從而提高全身效力，或者盡可能增加局部腸道活性。本發(fā)明的另一實施方式是包含偶聯(lián)藥物的制劑的胃腸道靶向釋放，所述偶聯(lián)可防止吸收進入全身或淋巴脈管系統(tǒng)但又保留局部腸道治療效力。本發(fā)明的另一實施方式是制劑的胃腸道靶向釋放，所述制劑包含用其他賦形劑、滲透促進劑，例如但不限于十二烷酸鈉(C12)、癸酸鈉(ClO)和/或棕櫚酸鈉(C16)配制在一起的溶解性差的活性劑，包括小分子和生物藥。本發(fā)明的另一實施方式是包含活生物體或減毒活生物體(包括細菌或遺傳修飾的細菌和/或活病毒或減毒活病毒)的制劑的胃腸道靶向釋放。在本發(fā)明中，開發(fā)炎性腸病療法的過程中，活性藥物成分是可以互換的，包括以下任一種或其組合:環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、肼屈嗪、DM0G、丙基-和/或天冬酰胺?；u化酶抑制劑、EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物和活性物質(zhì)，包括siRNA構(gòu)建物。在本發(fā)明中，開發(fā)移值物抗宿主疾病療法的過程中，活性藥物成分是可以互換的，包括以下任一種或其組合:環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物和活性 物質(zhì)，包括siRNA構(gòu)建物。在本發(fā)明中，免疫調(diào)節(jié)性物質(zhì)，包括抗原、佐劑、乳化劑、油和小分子物質(zhì)可互換，可用于開發(fā)疫苗、口服耐受調(diào)節(jié)劑和變應(yīng)原調(diào)節(jié)劑，其包括siRNA構(gòu)建物。本發(fā)明能夠開發(fā)包括一層或多層的固體、半固體或液體填充的微囊，使用常規(guī)無縫微囊工藝、改良的熔融擠壓、獨特的包衣、獨特的藥物分層或能夠制備所需劑型的其他工藝進行生產(chǎn)。本發(fā)明允許施加各種類型的控釋聚合物包衣。包衣材料可包括市售丙烯酸_、甲基丙烯酸_、乙基纖維素基聚合物的任意組合(例如但不限于Eudragit 和Surelease 類)，以及其他聚合物和天然多糖，包括但不限于直鏈淀粉、果膠、藻酸鹽、支鏈淀粉、殼聚糖、半乳甘露聚糖、瓜爾膠及其任意衍生物的任意組合，能夠定制藥物如何、在哪里和何時從下面或包埋的固體、半固體或液體形式釋放。在本說明書所引用的所有實施例中，根據(jù)考慮的優(yōu)選最佳治療結(jié)果，任何具體的聚合物可與任何其他聚合物互換或組合以實現(xiàn)所需釋放概況。本發(fā)明提供了一種固體口服劑型，其包含本發(fā)明的多微囊調(diào)節(jié)釋放組合物，所述微囊為一層或多層。兩層微囊具有膠凝劑與控釋聚合物或其他包衣材料構(gòu)成或者由控釋聚合物或其他材料構(gòu)成的外殼。本發(fā)明還提供了一種囊劑，其包含本發(fā)明的多微囊調(diào)節(jié)釋放組合物，以便給予兒童、老人或其他吞咽困難的患者。通過以下實施例將更清楚地理解本發(fā)明。實施例圖1-4示意性地顯示了本發(fā)明采用的各種微囊或微球形式?？刹捎靡唤M或多組這種微囊或微球結(jié)構(gòu)來配制活性藥物成分。圖1 -具有控釋聚合物包衣的液體填充的微囊。該形式包括用合適的膠凝劑包封的活性成分，進一步包衣以實現(xiàn)沿胃腸道的控釋或靶向釋放?；钚猿煞质侨芙庑曰驖B透性提高的形式。空心箭頭表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(稱為形式I);圖2 -具有控釋聚合物包衣的半固體或固體填充的微囊/微球。該形式包括用合適的膠凝劑包封的活性成分，活性成分在加工溫度下為液體，進一步包衣以實現(xiàn)沿胃腸道的控釋或靶向釋放?；钚猿煞质侨芙庑曰驖B透性提高的形式?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(稱為形式2)；圖3-膠凝劑包封溶解性或滲透性提高的活性成分，包括微米化或納米化形式、結(jié)晶或是無定形形式的活性成分。所得固體球狀結(jié)構(gòu)可進一步包衣以實現(xiàn)沿胃腸道的控釋或靶向釋放?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(稱為形式3)；圖4-與可擠出或其他聚合物摻混 的結(jié)晶或無定形形式的活性成分經(jīng)熔融擠出、藥物分層、滾圓或其他工藝處理，可進一步包衣以實現(xiàn)沿胃腸道的控釋或靶向釋放，或者固有地控釋?？招募^表示藥物分子釋放進入外部介質(zhì)，釋放時藥物分子完全溶解(稱為形式4) ο實施例1如圖1所示，實施例1代表形式I類控釋的液體填充的微囊。根據(jù)以下內(nèi)容制備芯體制劑。將他克莫司溶解在適當(dāng)體積的乙醇中。溶解后，將該溶液與拉普菲(Labrafil)和橄欖油的合適混合物進行摻混。根據(jù)以下方法制備外殼溶液:將適量明膠和山梨糖醇加入水中，加熱至70°C直到形成溶液。使用Spherex Labo制備微囊,得到2層微囊,其芯體包
含溶解度和滲透性提高的他克莫司制劑。此外，芯體制劑確有一定程度的緩釋作用。
權(quán)利要求
1.一種口服組合物，其包含微囊，所述微囊在液體、半固體或固體芯內(nèi)包含活性藥物，所述微囊的釋放概況是在結(jié)腸內(nèi)釋放活性形式的活性藥物，所述活性藥物選自: 免疫抑制劑； 羥化酶抑制劑； 含或不含佐劑的抗原； 疫苗； 布地奈德； COX-1I抑制劑； 核因子KB(NFkB)激活劑； κΒ α (IKk B α )激 酶抑制劑和/或其共價或非共價的衍生物； 煙堿和/或其衍生物； 胰島素、胰島素增敏劑、磺胺、胰高血糖素-樣肽中的一種或組合； TNFa抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物選自: 免疫抑制劑； 羥化酶抑制劑； 含佐劑的抗原； 布地奈德； COX-1I抑制劑； 核因子KB(NFkB)激活劑； κΒ a (IKk Ba )激酶抑制劑和/或其共價或非共價的衍生物； 煙堿和/或其衍生物； 胰島素、胰島素增敏劑、磺胺、胰高血糖素-樣肽中的一種或組合； 胰島素與胰島素增敏劑、磺胺、胰高血糖素-樣肽中的一種或組合的組合； TNFa抑制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是免疫抑制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是選自環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司或其衍生物的免疫抑制劑。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是配制成溶解制劑且用膠凝劑包封的環(huán)孢霉素A或他克莫司。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是羥化酶抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是選自丙基羥化酶抑制劑、天冬酰胺酰羥化酶抑制劑、DMOG或肼屈嗪的羥化酶抑制劑。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是含佐劑的抗原。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物選自:免疫抑制劑與環(huán)孢霉素A或他克莫司的組合；他克莫司或環(huán)孢霉素A與抗氧化劑或核因子K B抑制劑的組合；和他克莫司、西羅莫司或環(huán)孢霉素與霉酚酸嗎乙酯和/或其他免疫調(diào)節(jié)劑的組合。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述組合物，其特征在于，所述膠凝劑包括控釋聚合物或用控釋聚合物包衣。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述組合物，其特征在于，所述微囊還包含能使活性藥物化合物在結(jié)腸中滲透性最大化的賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述賦形劑選自:癸酸鈉、十二烷酸鈉、棕櫚酸鈉、SNAC、殼聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、膽汁鹽、羥化酶抑制劑、抗氧化劑和/或一氧化氮供體。
13.如前述權(quán)利要求中任一項所述組合物，所述組合物還包含能提高活性藥物在回腸和結(jié)腸中的治療效力的賦形劑，所述賦形劑選自:精油、天然植物提取物、多糖、核因子κΒ抑制劑和酸。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述精油是ω3油。
15.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述天然植物提取物是印楝油。
16.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述多糖選自:直鏈淀粉、瓜爾膠、果膠、殼聚糖、菊糖、環(huán)糊精、硫酸軟骨素、右旋糖苷、瓜爾膠和刺槐豆膠。
17.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述酸選自:富馬酸和檸檬酸。
18.如前述權(quán)利要求任一項所述的組合物，其特征在于，所述微囊包含在硬明膠膠囊、散劑或片劑中。
19.如前述權(quán)利要求任一項所述的組合物，其特征在于，所述微囊是外殼/芯體混合懸液的微囊，所述芯體是疏水溶液或懸液，所述微囊通過利用不同溶液的表面張力獲得，當(dāng)所述溶液從具有一定直徑的單一孔道的噴嘴噴出并經(jīng)歷特定頻率和重力流或機械力時，形成球形，進而落入冷卻空氣流或進入冷卻或固化溶液，外殼溶液在其中膠凝或固化。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述外殼溶液是凝膠成形劑。
21.如權(quán)利要求20所 述的組合物，其特征在于，所述活性藥物溶解在液體或可水解的半固體或固體中并被包封在芯體內(nèi)，所述外殼包括腸控釋聚合物或結(jié)腸控釋聚合物或者所述外殼用腸控釋聚合物或結(jié)腸控釋聚合物包衣。
22.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述微囊的外殼經(jīng)修飾以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述調(diào)節(jié)釋放是控釋。
24.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，用選自以下的包衣包裹所述微囊的外殼:調(diào)節(jié)釋放的包衣和控釋包衣，包括丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物、乙基纖維素基聚合物或其任意組合以及其他聚合物與天然多糖。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述多糖是:直鏈淀粉、果膠、藻酸鹽、支鏈淀粉、殼聚糖、半乳甘露聚糖、瓜耳膠。
26.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述外殼溶液還包括能實現(xiàn)控釋的聚合物或其他材料。
27.如權(quán)利要求20-26中任一項所述的組合物，其特征在于，所述凝膠成形劑是基于明膠的。
28.如前述權(quán)利要求任一項所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物受保護而免于上消化道(GIT)的環(huán)境但能夠突釋和/或持續(xù)釋放到近側(cè)結(jié)腸中。
29.如前述權(quán)利要求任一項所述的組合物，其特征在于，所述活性藥物是溶解的液體、半固體或固體形式。
30.如前述權(quán)利要求任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物是調(diào)節(jié)釋放的組合物，包含至少兩類含有不同活性成分的微囊，其中所述兩種或更多種活性劑同時釋放或者所述兩種或更多種活性劑依次釋放。
31.如權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物在制備用于治療炎性腸病的藥物中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物在制備用于治療移植物抗宿主疾病中的應(yīng)用。
33.如權(quán)利要求1-30中任一項所述的組合物在制備用于治療炎性腸病的藥物中的應(yīng)用，所述炎性腸病選自:克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或G1-移植物抗宿主病，所述活性藥物是溶解的免疫抑制劑。
34.一種藥物組合物在制備用于治療炎性腸病的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和一定劑量的選自以下的任一種或其組合:環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、肼屈嗪、DMOG、丙基-和/或天冬酰胺酰基羥化酶抑制劑、EPA、DHA、天然植物提取物、天然海洋提取物或其他生物和活性物質(zhì)，包括siRNA構(gòu)建物，所述組合物確保在回腸和/或結(jié)腸中釋放。
35.一種藥物組合物在制備用于治療炎性腸病或腸易激綜合征的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物包含核因子K B (NF K B)激活劑，包括但不限于DMOG、肼屈嗪、BAY117082、姜黃素或其他和/或其共價或非共價衍生物，包括但不限于共價連接的一氧化氮供體基團，所述組合物的釋放靶向回腸或結(jié)腸。
36.一種制備如權(quán)利要求1-30中任一項所述的微囊的方法，所述方法包括:將具有不同表面張力的不同溶液的殼/芯混合懸液從具有一定直徑的單一孔道的噴嘴噴出，其中所述芯體是疏水溶液或懸液， 經(jīng)歷特定頻率和重力流或機械力，形成球形，進而落入冷卻空氣流或進入冷卻或固化溶液，外殼溶液在其中膠凝或固化，得到微囊。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，還包括使所述微囊形成組合物。
38.如權(quán)利要求36或37所述的方法，其特征在于，所述外殼溶液是凝膠成形劑，所述溶液任選地還包含能實現(xiàn)控釋的聚合物或其他材料。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述凝膠成形劑是基于明膠的。
全文摘要
一種口服組合物，其包含微囊，微囊在液體、半液體或固體芯內(nèi)包含一種或多種治療性或預(yù)防性物質(zhì)。微囊的釋放概況是沿胃腸道的一個或多個部位釋放活性形式的物質(zhì)以使吸收和/或治療效果最大化。
文檔編號A61K45/00GK103120653SQ20121053652
公開日2013年5月29日 申請日期2008年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日
發(fā)明者I·庫爾特 申請人:希格默伊德藥業(yè)有限公司