專利名稱：一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體的制備方法，特別是涉及一種氟碳化合物脂質(zhì)體脂質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
含氟化合物是包含氟原子的分子。含氟化合物或氟碳化合物是和全氟碳化合物(“PFC”)相對比的，全氟碳化合物是化學上惰性的合成分子，主要由碳原子和氟原子組成。液態(tài)的PFC和氟碳化合物通常是澄清、無色、無味的，密度高，表面張力低，在體內(nèi)不易發(fā)生分解。PFC攜帶氣體的能力強，這里所指的氣體包括氧氣，二氧化碳和氮氣。PFC溶液氧氣的原理不同于血紅蛋白。血紅蛋白通過鐵和氧之間的化學作用力進行結(jié)合，結(jié)合較強；而卩 〇 與氣體都具有低的內(nèi)聚能密度，兩者的結(jié)合是通過較弱的范德華力進行的。因此，攜帶O2的PFC能夠?qū)2迅速地釋放到人體組織，并且能夠?qū)O2攜帶走。采用氟碳化合物對呼吸衰竭的患者進行液體通氣治療，氧合指數(shù)、肺的順應性能得到改善，值得臨床進一步研究。由于氟碳化合物是疏水性的，不易與水混合，必須使用表面活性劑進行修飾來實現(xiàn)其在水溶液中的分散。采用磷脂類物質(zhì)在水溶液中形成脂質(zhì)體，脂質(zhì)體內(nèi)部包裹疏水性的氟碳化合物液滴，增加了氟碳化合物的穩(wěn)定性。目前，脂質(zhì)體包裹的全氟碳化合物得到了一定的研究，但仍不能提供一種快速簡單的制備較小粒徑脂質(zhì)體的方法。制備脂質(zhì)體的方法較多，包括薄膜分散法、注入法、逆向蒸發(fā)法、熔融法、冷凍干燥法等。氟碳化合物種類眾多，其中包括多種低沸點、易揮發(fā)的氟碳化合物，因此選擇低沸點的有機溶劑，采用注入法制備氟碳脂質(zhì)體是一種非常有效的方法。通過對條件的控制，可以將脂質(zhì)體制備成較小粒徑(〈200 nm)，可以大大增加氟碳化合物液滴的比表面積，使氣體交換的面積大大增加，提高氣體交換的效率。同時采用生物相容性好的磷脂化合物，增加了材料的生物相容性，降低了毒性，拓寬了其應用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明提供一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法。一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
a.按重量份數(shù)計，將I 50份磷脂和0 50份膽固醇溶解于200份的有機溶劑中，超聲混合均勻；
b.在溶有磷脂的有機溶劑中加入氟碳化合物10 50份，繼續(xù)超聲混合均勻；
c.將步驟b所得到的溶液慢慢滴加至100 500份的鹽溶液中，攪拌溶液，攪拌速度為500 2500轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌至有機溶劑揮發(fā)完全，時間為2小時，即得到氟碳化合物脂質(zhì)體。所述的磷脂為大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化卵磷脂，氫化大豆磷脂，二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或其組合。所述的有機溶劑為沸點較低的易揮發(fā)的液體，具體為石油醚，氯仿，二氯甲烷，乙醚，正己烷，乙酸乙酯，乙醇中的一種。
所述的鹽溶液為0. 5 5%的氯化鈉溶液，0. 01 0. 5%的磷酸鹽緩沖溶液中的一種，其中磷酸鹽緩沖溶液的pH為6 8。所述的氟碳化合物為二(F-烷基)乙烯，環(huán)狀氟碳化合物，F(xiàn)-金剛胺(FA)，F(xiàn)-甲基金剛胺(FMA)，F(xiàn)-l，3-二甲基金剛胺(FDMA)，全氟代-2，2,4, 4-四甲基戊烷，F(xiàn)-二或F-三甲基二環(huán)[3，3，I]壬烷，C7-12全氟化的胺類，溴化全氟碳化合物中的一種或其組合。所述的二(F-烷基)乙烯為二(F-丁基)乙烯，二(F-己基)乙烯中的一種或其組合；所述環(huán)狀氟碳化合物為氟苯，全氟萘烷中的一種或其組合；所述C7-12全氟化的胺類為F-三丙胺、F-4-甲基八氫喹嗪(FMOQ)，F(xiàn)-n-甲基-十氫異喹啉(FMIQ)、F_n-甲基十氫喹啉(FHQ)、F-n-環(huán)己基吡咯烷(FCHP)中的一種或其組合；所述溴化全氟碳化合物為全氟溴辛烷(C8F17Br)1-溴十五氟庚烷(C7F15Br)U-溴十三氟己烷(C6F13Br)中的一種或其組合。本發(fā)明的優(yōu)點在于
本發(fā)明制備方法簡單，制備周期短，操作性強，符合進一步生產(chǎn)和應用的需求。所制備 的這種氟碳化合物脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，粒徑小，方法簡便，便于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明制備的氟碳化合物脂質(zhì)體有著良好的物理化學穩(wěn)定性，適合長期保存。采用乙醚為溶劑，可在室溫下操作，更加適合于低沸點的易揮發(fā)氟碳化合物。本發(fā)明制備的氟碳化合物脂質(zhì)體可以在緊急供氧藥物，急性供血，造影劑等方面有好的應用。


圖1為本發(fā)明實施例1所得的氟碳化合物脂質(zhì)體的投射電鏡照片；
圖2為本發(fā)明實施例1所得的氟碳化合物脂質(zhì)體的動態(tài)光散射粒徑分布圖。
具體實施例方式一下通過具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步描述。以下的實施例是對本發(fā)明的進一步說明，而不限于本發(fā)明的范圍。實施例1:
按重量份計，配方如下
磷酸鹽緩沖溶液(0.01 M) 200份 大豆卵磷脂20份 FC-77 20 份 乙醚200份 制備工藝
①按重量份數(shù)計，將20份大豆卵磷脂溶解于200份的乙醚中，超聲混合均勻；
②在磷脂的乙醚溶液中加入FC-77(全氟辛烷和全氟環(huán)辛醚的混合物)20份，繼續(xù)超聲混合均勻；
將步驟①所得到的溶液慢慢滴加至200份的磷酸鹽緩沖溶液中，攪拌溶液(攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌至乙醚揮發(fā)完全，時間約2. 5小時。即可以得到FC-77脂質(zhì)體。制劑外觀乳白色溶液；稀釋10倍可得到淡淡的白色帶藍色乳光的透明溶液。
粒度檢測方法動態(tài)光散射。包封率檢測方法離子色譜。檢測結(jié)果平均粒徑89.45 nm，包封率80 %。實施例2:
按重量份計，配方如下
磷酸鹽緩沖溶液(0.01 M) 200份
蛋黃卵磷脂19份
膽固醇I份 全氟溴辛烷10份
氯仿200份
制備工藝
①按重量份數(shù)計，將19份蛋黃卵磷脂和I份膽固醇溶解于200份的氯仿中，超聲混合均勻；
②在磷脂的氯仿溶液中加入全氟溴辛烷25份，繼續(xù)超聲混合均勻；
③將步驟(I)所得到的溶液慢慢滴加至200份的磷酸鹽緩沖溶液中，攪拌溶液(攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌至氯仿?lián)]發(fā)完全，時間約1. 5小時。即可以得到全氟溴辛烷脂質(zhì)體。制劑外觀乳白色溶液，稀釋10倍可得到淡淡的白色帶藍色乳光的透明溶液 粒度檢測方法動態(tài)光散射。包封率檢測方法離子色譜。檢測結(jié)果平均粒徑103.2 nm，包封率84 %。實施例3:
按重量份計，配方如下
氯化鈉溶液(0.9%) 200份 氫化大豆磷脂20份 膽固醇10份1-溴十三氟己烷25份 乙醚200份 制備工藝
①按重量份數(shù)計，將20份氫化大豆磷脂和10份膽固醇溶解于200份的乙醚中，超聲混合均勻；
@在磷脂的乙醚溶液中加入1-溴十三氟己烷25份，繼續(xù)超聲混合均勻；
③將步驟①所得到的溶液慢慢滴加至200份的氯化鈉溶液(0.9 %)中，攪拌溶液(攪拌速度為1500轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌至乙醚揮發(fā)完全，時間約2小時。即可以得到1-溴十三氟己燒脂質(zhì)體。制劑外觀乳白色溶液，稀稀釋10倍可得到淡淡的白色帶藍色乳光的透明溶液 粒度檢測方法動態(tài)光散射。包封率檢測方法離子色譜。檢測結(jié)果平均粒徑96.45 nm，包封率81 %。實施例4
按重量份計，配方如下磷酸鹽緩沖溶液(0.01 M) 250份
蛋黃卵磷脂10份
二棕櫚酰磷脂酰膽堿4份
膽固醇I份
1_氯十七氟辛燒20份
氯仿200份·
制備工藝
①按重量份數(shù)計，將10份蛋黃卵磷脂，4份二棕櫚酰磷脂酰膽堿，I份膽固醇溶解于200份的氯仿中，超聲混合均勻；
②在磷脂的氯仿溶液中加入1-氯十七氟辛烷20份，繼續(xù)超聲混合均勻；
③將步驟①所得到的溶液慢慢滴加至250份的磷酸鹽緩沖溶液中，攪拌溶液(攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌至氯仿?lián)]發(fā)完全，時間約3小時。即可以得到1-溴十三氟己烷脂質(zhì)體。制劑外觀乳白色溶液，稀釋10倍可得到淡淡的白色帶藍色乳光的透明溶液 粒度檢測方法動態(tài)光散射。包封率檢測方法離子色譜。檢測結(jié)果平均粒徑130.8 nm，包封率82 %。實施例5
按重量份計，配方如下
磷酸鹽緩沖溶液(0.01 M) 400份 蛋黃卵磷脂30份 二棕櫚酰磷脂酰膽堿5份 全氟萘烷25份 乙醚200份 制備工藝
①按重量份數(shù)計，將30份蛋黃卵磷脂和5份二棕櫚酰磷脂酰膽堿溶解于200份的乙醚中，超聲混合均勻；
②在磷脂的乙醚溶液中加入全氟萘烷25份，繼續(xù)超聲混合均勻；
③將步驟①所得到的溶液慢慢滴加至400份的磷酸鹽緩沖溶液中，攪拌溶液(攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌至乙醚揮發(fā)完全，時間約1. 5小時。即可以得到全氟萘烷脂質(zhì)體。制劑外觀乳白色溶液，稀釋10倍可得到淡淡的白色帶藍色乳光的透明溶液 粒度檢測方法動態(tài)光散射。包封率檢測方法離子色譜。檢測結(jié)果平均粒徑109.1 nm，包封率78 %。
權(quán)利要求
1.一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 a.按重量份數(shù)計，將I 50份磷脂和0 50份膽固醇溶解于200份的有機溶劑中，超聲混合均勻； b.在溶有磷脂的有機溶劑中加入氟碳化合物10 50份，繼續(xù)超聲混合均勻； c.將步驟b所得到的溶液慢慢滴加至100 500份的鹽溶液中，攪拌溶液，攪拌速度為500 2500轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌至有機溶劑揮發(fā)完全，時間為2小時，即得到氟碳化合物脂質(zhì)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述的磷脂為大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化卵磷脂，氫化大豆磷脂，二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為沸點較低的易揮發(fā)的液體，具體為石油醚，氯仿，二氯甲烷，乙醚，正己烷，乙酸乙酯，乙醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述的鹽溶液為0. 5 5%的氯化鈉溶液，0. 01 0. 5%的磷酸鹽緩沖溶液中的一種，其中磷酸鹽緩沖溶液的pH為6 8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述的氟碳化合物為二(F-烷基)乙烯，環(huán)狀氟碳化合物，F(xiàn)-金剛胺(FA)，F(xiàn)-甲基金剛胺(FMA)，F(xiàn)-l，3-二甲基金剛胺(FDMA)，全氟代-2，2,4, 4-四甲基戊烷，F(xiàn)-二或F-三甲基二環(huán)[3，3，I]壬烷，C7-12全氟化的胺類，溴化全氟碳化合物中的一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述的二(F-烷基)乙烯為二(F- 丁基)乙烯，二(F-己基)乙烯中的一種或其組合；所述環(huán)狀氟碳化合物為氟苯，全氟萘烷中的一種或其組合；所述C7-12全氟化的胺類為F-三丙胺、F-4-甲基八氫喹嗪(FMOQ)，F(xiàn)-n-甲基-十氫異喹啉(FMIQ)、F_n-甲基十氫喹啉(FHQ)、F_n_環(huán)己基吡咯烷(FCHP)中的一種或其組合；所述溴化全氟碳化合物為全氟溴辛烷(C8F17Br)1-溴十五氟庚烷(C7F15Br )、1-溴十三氟己烷(C6F13Br )中的一種或其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氟碳化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟a.按重量份數(shù)計，將1～50份磷脂和0～50份膽固醇溶解于200份的有機溶劑中，超聲混合均勻；b.在溶有磷脂的有機溶劑中加入氟碳化合物10～50份，繼續(xù)超聲混合均勻；c.將步驟b所得到的溶液慢慢滴加至100～500份的鹽溶液中，攪拌溶液，攪拌速度為500～2500轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌至有機溶劑揮發(fā)完全，時間為2小時，即得到氟碳化合物脂質(zhì)體。本發(fā)明所制備的氟碳化合物脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，粒徑小，方法簡便，便于大規(guī)模生產(chǎn)。制備的氟碳化合物脂質(zhì)體可以在緊急供氧藥物，急性供血，造影劑等方面有好的應用。
文檔編號A61P7/06GK102988294SQ20121053610
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者劉璐, 朱君, 何丹農(nóng) 申請人:上海納米技術(shù)及應用國家工程研究中心有限公司