專利名稱：用于調(diào)節(jié)應(yīng)激-活化蛋白激酶系統(tǒng)的吡啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療各種炎性病癥和/或纖維化病癥，包括與激酶p38的增強 的活性有關(guān)的那些病癥的化合物和方法。
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背景技術(shù)：
已經(jīng)認識到大量的慢性和急性癥狀都與炎癥響應(yīng)的干擾狀態(tài)有關(guān)。大量細胞因子參與該響應(yīng)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNFa。似乎這些細胞因子在炎癥調(diào)節(jié)作用中的活性可能與細胞信號途徑酶的活化有關(guān)，稱作P38的MAP激酶家族中的一員，還稱作SAPK、CSBP和RK0已經(jīng)對若干種p38 抑制劑，例如 NPC31169、SB239063、SB203580、FR-167653 和吡非尼酮進行了體外和/或體內(nèi)試驗，而且發(fā)現(xiàn)其能有效調(diào)節(jié)炎癥響應(yīng)。仍舊需要安全有效的藥物來治療各種炎癥和/或纖維化病癥，例如炎癥性肺部纖維化和/或特發(fā)性肺部纖維化。發(fā)明概沭本發(fā)明的一個實施方案是一種調(diào)節(jié)應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)系統(tǒng)的方法，包括使化合物與P38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接觸，其中該化合物抑制至少一種P38MAPK時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M ;而且其中該接觸在SAPK-調(diào)節(jié)濃度小于該化合物抑制至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時的EC3tl的條件下進行。本發(fā)明的另一個實施方案是一種治療或預(yù)防主體的疾病狀態(tài)的方法，包括確定有患病風險或已患病的主體，其中所述病癥選自炎性病癥和纖維化病癥；將有效量的化合物給藥于該主體以治療或預(yù)防該病癥；其中該化合物抑制至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M ;而且其中該有效量產(chǎn)生小于抑制該至少一種ρ38ΜΑΡΚ時的EC3tl的血液或血清或另一種體液的濃度。本發(fā)明的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其對至少一種Ρ38ΜΑΡΚ的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在抑制該至少一種Ρ38ΜΑΡΚ時顯示出的 EC50 為約 I μ M-約 1000 μ M0本發(fā)明的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其在體內(nèi)對體液中的TNFa分泌的抑制作用；和從該庫中選擇至少一種化合物，其中該所選化合物在體內(nèi)抑制體液中的TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ Μ。本發(fā)明的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定在體外對培養(yǎng)細胞TNFa分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在體外抑制培養(yǎng)細胞TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本發(fā)明的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定其在體內(nèi)對體液中的TNF α分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一種化合物，其中該所選化合物在體外抑制培養(yǎng)細胞TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本發(fā)明的另一個實施方案是一種確定藥物活性化合物的方法，包括提供化合物庫；對該庫中的多個化合物進行試驗，以確定在體外對培養(yǎng)細胞TNFa分泌的抑制作用；和從該多個化合物中選擇至少一個化合物，其中該所選化合物在體內(nèi)抑制體液中的TNF α分泌時顯示出的EC5tl為約I μ M-約1000 μ M0本發(fā)明的另一個實施方案是一種具有亞類III的結(jié)構(gòu)式的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有類Ia的結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl鹵代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羥基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基和C1-Cltl烷氧基羰基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl鹵代烷基、C1-C10羥基燒基、C1-Cltl燒氧基、苯基、取代的苯基、齒素和輕基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自H、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為取代的苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H或C1-Cltl烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中XpX2、X3、XjP X5獨立地選自H和鹵素。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X5各自獨立地選自H或鹵素。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X2和X4各自獨立地選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X3選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2選自H、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基； R3為H或C1-Cltl烷基； R1和R4均為H ； X1和X5各自獨立地選自H或鹵素； X2、X3和X4各自獨立地選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2為苯基或取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2為被鹵素取代的苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R2為被氟取代的苯基。
16.權(quán)利要求12-15中任一項的化合物，其中R3為H。
17.權(quán)利要求12-15中任一項的化合物，其中R3為甲基。
18.權(quán)利要求12-17中任一項的化合物，其中X1和X5均為H。
19.權(quán)利要求12-17中任一項的化合物，其中X1為H，以及X5為氟。
20.權(quán)利要求12-19中任一項的化合物，其中X2和X4均為H。
21.權(quán)利要求12-19中任一項的化合物，其中X2為氟，以及X4為H。
22.權(quán)利要求12-19中任一項的化合物，其中X2和X4均為甲氧基。
23.權(quán)利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為H。
24.權(quán)利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為鹵素。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中X3為氟。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中X3為氯。
27.權(quán)利要求12-22中任一項的化合物，其中X3為C1-Cltl烷氧基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中X3為甲氧基。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中X3為乙氧基。
30.權(quán)利要求27的化合物，其中X3為異丙氧基。
31.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
32.權(quán)利要求31的化合物，其中&選自H、取代的烷基、苯基、取代的苯基、鹵素、羥基、燒氧基和齒代燒基。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中X4為H。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中X3為H或烷基。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中R1為H、烷基或鹵素。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R1為甲基。
37.權(quán)利要求31的化合物，其中R2選自H、烷基、鹵素和烷氧基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R2為甲基。
39.權(quán)利要求31的化合物，其中X2選自H、苯基、取代的苯基、鹵代烷基和烷氧基；X3為H或烷基；X1和X4均為H ；R1和R5各自獨立地選自H、烷基和鹵素；R2、R3和R4各自獨立地選自H、烷基、鹵素和烷氧基。
40.權(quán)利要求31-39中任一項的化合物，其中X2為苯基或取代的苯基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中X2為被鹵素取代的苯基。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中X2為被氟取代的苯基。
43.權(quán)利要求39-42中任一項的化合物，其中X3為H。
44.權(quán)利要求39-42中任一項的化合物，其中X3為甲基。
45.權(quán)利要求39-44中任一項的化合物，其中R1為H，而R5為甲基。
46.權(quán)利要求39-45中任一項的化合物，其中R2為H，而R4為甲基。
47.權(quán)利要求39-46中任一項的化合物，其中R3為H。
48.權(quán)利要求39-46中任一項的化合物，其中R3為C1-Cltl烷氧基。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R3為乙氧基。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自如下
51.權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物選自如下
52.選自如下的化合物
53.權(quán)利要求1-52中任一項的化合物在制備治療炎性病癥或纖維化病癥的藥物中的用途。
54.權(quán)利要求1或31的化合物在制備治療炎性病癥或纖維化病癥的藥物中的用途，其中所述化合物選自
55.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥選自纖維化、慢性阻塞性肺部疾病、炎性肺部纖維化、特發(fā)性肺部纖維化、閉塞性細支氣管炎綜合癥、慢性同種異體移植物纖維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風；膿毒癥；感染性休克；內(nèi)毒素休克；革蘭氏陰性膿毒癥；中毒性休克綜合癥；肌筋膜疼痛綜合癥(MPS);細菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫綜合癥；炎性腸?。豢肆_恩氏??；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結(jié)腸炎；腎小球腎炎；硬皮?。宦约谞钕傺?；GraVe’ s病；奧蒙德病；自體免疫性胃炎；重癥肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性嗜中性白細胞減少癥；血小板減少癥；胰腺纖維化；慢性活動性肝炎；肝纖維化；腎??；腎纖維化、過敏性腸綜合癥；PyreSiS ;再狹窄；腦型瘧；中風和局部缺血性損傷；神經(jīng)損傷；阿爾茨海默氏??；亨庭頓?。慌两鹕?；急性和慢性疼痛；變態(tài)反應(yīng)；心臟肥大、慢性心力衰竭；急性冠狀動脈綜合癥；惡病質(zhì)淹疾；麻風病；利什曼??；萊姆?。蝗R特爾綜合征；急性滑膜炎；肌肉變性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；疝性、破裂性或脫垂性椎間盤綜合癥；骨硬化癥；血栓形成；硅沉著??；肺肉瘤??；骨吸收疾病 ’癌;多發(fā)性硬化、狼瘡；纖維素肌痛;AIDS ;帶狀皰疹、單純皰疹；流感病毒；嚴重的急性呼吸綜合癥(SARS);巨細胞病毒；和糖尿病。
56.權(quán)利要求53或54的用途，其中該化合物抑制SAPK信號途徑中的激酶。
57.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥選自纖維化、特發(fā)性肺部纖維化、炎性肺部纖維化、平滑肌瘤、心肌膜纖維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風、胰腺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、粘液囊炎、腱炎和纖維素肌痛。
58.權(quán)利要求57的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥選自纖維化、特發(fā)性肺部纖維化、炎性肺部纖維化、胰腺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、平滑肌瘤、心肌膜纖維化和纖維素肌痛。
59.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥為閉塞性細支氣管炎綜合癥。
60.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥為慢性同種異體移植物纖維化。
61.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥為特發(fā)性肺部纖維化。
62.權(quán)利要求53或54的用途，其中所述炎性病癥或纖維化病癥為慢性阻塞性肺部疾病。
63.化合物在制備治療纖維化病癥的藥物中的用途，其中所述化合物具有類Ia的結(jié)構(gòu)
64.權(quán)利要求63的用途，其中父1、&、&、\和&中的至少一個不是H。
65.權(quán)利要求63的用途，其中R2選自C1-Cltl鹵代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基。
66.權(quán)利要求65的用途，其中R2為取代的苯基。
67.權(quán)利要求63的用途，其中R3為H或C1-Cltl烷基。
68.權(quán)利要求63的用途，其中R4為H。
69.權(quán)利要求63的用途，其中乂1、\、&、乂4和&獨立地選自H和鹵素。
70.權(quán)利要求63的用途，其中X1和X5各自獨立地選自H或鹵素。
71.權(quán)利要求63的用途，其中XjPX4各自獨立地選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。
72.權(quán)利要求63的用途，其中X3選自H、鹵素和C1-Cltl烷氧基。
73.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-52中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
公開了用活性化合物調(diào)節(jié)應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)系統(tǒng)的方法，其中該活性化合物在抑制至少一種p38MAPK時顯示低的效力；而且其中在SAPK-調(diào)節(jié)濃度為該化合物抑制至少一種p38MAPK時的低抑制百分濃度的條件下進行接觸。還公開了吡非尼酮衍生物。這些衍生物可以調(diào)節(jié)應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)系統(tǒng)。
文檔編號A61P35/00GK103012254SQ20121052941
公開日2013年4月3日 申請日期2006年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日
發(fā)明者L.M.布拉特, S.D.塞維爾特, L.貝格爾曼, R.拉達克里什南 申請人:英特芒尼公司