專利名稱：含聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物及含有該衍生物的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物及含有該衍生物的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體。
背景技術(shù)：
為了降低藥物等生理活性物質(zhì)的副作用、提高向藥物靶部位的選擇傳遞性，正在開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)。例如有在蛋白制劑等中修飾多肽的方法、在脂質(zhì)體或使用了親水性聚合物和疏水性聚合物的共聚物的高分子膠束等微粒子中包裹藥劑等的方法等。在初期的脂質(zhì)體制劑等中，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，具有在血液中的滯留性差、易于被肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(以下稱為“RES”)捕獲的問題。因此，RES的存在，在利用作為將藥物傳遞至 RES以外臟器的靶型制劑或者使制劑長時間地滯留在血液中控制藥物釋放的緩釋型制劑的微粒子性藥物載體時，成為巨大的障礙。
為了解決這種問題，試圖回避RES的捕獲，提出了利用糖脂、糖蛋白質(zhì)或聚乙二醇脂質(zhì)等修飾膜表面，賦予微小循環(huán)性的脂質(zhì)體(國際公開第91/05546號小冊子)。通過該脂質(zhì)體，使在血液中的滯留性提高，利用EPR效果(提高的滲透性和滯留性效果)僅使脂質(zhì)體粒子從癌細(xì)胞的血管細(xì)胞中穿透，從而能夠使藥物聚集在癌細(xì)胞附近。但是，該脂質(zhì)體具有所封裝的藥物迅速地被釋放的問題。
近年來有報告指出，使用了功能性磷脂等的脂質(zhì)體并非使藥物到達(dá)上述被動的藥物靶部位，而是能夠使藥物主動且高效地到達(dá)靶部位(日本特公平04-346918號公報)。另外還有報告指出，為了使抗腫瘤藥等選擇性地移至靶部位，使羧基烷基普魯蘭多元醇經(jīng)由氨基酸構(gòu)成的間隔區(qū)結(jié)合在抗腫瘤藥等有效成分上制備藥物復(fù)合體的方法(日本特開平 11-092405 號公報)。發(fā)明內(nèi)容
但是，通過這些方法，雖然改善了藥物在血液中的滯留性和向靶部位的傳遞性等， 但由于多糖類等直接鍵合在藥物上，因此會發(fā)生藥物的活性降低等問題。
本發(fā)明鑒于上述事實(shí)而設(shè)，所要解決的課題在于提供適用于藥物傳遞系統(tǒng)時在血液中的滯留性和向靶部位的選擇性傳遞性優(yōu)異的新型脂質(zhì)衍生物及脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體。
本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若獲得導(dǎo)入有聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物、將含有其的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體適用于藥物傳遞系統(tǒng)時，則能夠在血液中長時間地滯留，且由于在靶部位處將聚氧化烯鏈高效地截斷，可以調(diào)節(jié)血中滯留性。進(jìn)一步詳細(xì)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過聚氧化烯鏈的截斷，脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體的穩(wěn)定性降低，所封裝的生理活性物質(zhì)被釋放，因此可以將生理活性 物質(zhì)有效地傳遞和釋放到靶部位。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明包括以下內(nèi)容。
[I]含聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物，由下述通式⑴所示
權(quán)利要求
1.脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其包含由下述通式(I)所示的含聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物
2.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中X1為含有-00C-的2價基團(tuán)、X2為含有-OCONH-或-CH2NH-的2價基團(tuán)、X3為含有>CH_S_或-0-的2價基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中ml為O。
4.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中OA為氧乙烯基。
5.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中ml、m2和m3為滿足I( ml+m2+m3 ( 6的正數(shù)，且 nl、n2 和 n3 為滿足 40 ≤(nlXml) + (n2Xm2) + (n3Xm3)≤ 1000 的正數(shù)。
6.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中ml、m2和m3為滿足2( ml+m2+m3 ( 6的正數(shù)。
7.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中ml和m3為0，m2為1，X2為含有-OCONH-的2價基團(tuán)、Y為含有-NHCO-的2價基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中L為來源于甘油磷脂的殘基。
9.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中W為含有21個甘氨酸殘基的聚氨基酸殘基。
10.權(quán)利要求9所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中W為由Gly-Gly、Gly-Gly-Gly,Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly_Gly 或 Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-所示的含有 2 6 個甘氨酸殘基的聚氨基酸殘基。
11.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中W為由Phe-Gly、Leu-Gly或Tyr-Gly所示的含有二肽的聚氨基酸殘基。
12.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中W為含有Lys殘基、Arg殘基、Cys殘基、Asp殘基、Glu殘基或Ser殘基的聚氨基酸殘基。
13.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中含聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物的含量相對于該脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體的總重量為0. f 25%重量。
14.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，含有磷脂酰乙醇胺作為脂質(zhì)膜的構(gòu)成成分。
15.權(quán)利要求14所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中磷脂酰乙醇胺為二油?；字Ｒ掖及?。
16.權(quán)利要求f15中任一項所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其為脂質(zhì)體的形態(tài)。
17.權(quán)利要求16所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其封裝有生物活性物質(zhì)。
18.權(quán)利要求17所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中生理活性物質(zhì)在pH6以下釋放。
19.權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)體，其中L為二油?；字Ｒ掖及窔埢⑶宜鲋|(zhì)膜結(jié)構(gòu)體含有二油酰基磷脂酰乙醇胺。
全文摘要
一種由下述通式(1)所示的含有聚氧化烯鏈的脂質(zhì)衍生物。式中，L、Y、W、X1、X2、X3、OA、Z、m1、m2、m3、n1、n2和n3與本說明書中的定義相同。
文檔編號A61P35/00GK103027893SQ201210349920
公開日2013年4月10日 申請日期2006年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者際田弘志, 石田龍弘, 伊藤智佳, 久保和弘, 坂上研二, 菊池寬 申請人:國立大學(xué)法人德島大學(xué), 日油株式會社