專利名稱：一種抗產(chǎn)生新型β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶(如CTX-M酶和Amp C酶)細(xì)菌的組合物。
背景技術(shù)：
耐藥菌感染已成為臨床治療感染性疾病的一大難題。第4代頭孢菌素頭孢吡肟對(duì)革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌均有抗菌活性，革蘭陰性桿菌包括陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌，埃希菌、銅綠假單胞桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、聚團(tuán)腸桿菌屬、檸檬酸桿菌、不動(dòng)桿菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)內(nèi)酰胺酶株)和副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌(包括產(chǎn)內(nèi)酰胺酶)等；革蘭陽(yáng)性球菌包括肺炎鏈球菌(包括耐青霉素菌)、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、草綠色鏈球菌等鏈球菌屬細(xì)菌以及金黃色葡萄球菌(MSSA)等。但由于醫(yī)院內(nèi)長(zhǎng)期大量使用抗菌藥物，使基因突變及通過(guò)耐藥基因轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的耐藥菌不斷被篩選出來(lái)，造成頭孢吡肟的耐藥率逐年上升，給感染性疾病的治療帶來(lái)困 難。細(xì)菌耐藥主要和超廣譜￠-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的產(chǎn)生有關(guān)，ESBLs主要由革蘭陰性菌，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和奇異變形桿菌等產(chǎn)生，且能使￠-內(nèi)酰胺抗生素，如頭孢菌素和單環(huán)類抗生素失活。最初報(bào)道的ESBLs主要為T(mén)EM型和SHV型，隨著更多廣譜和超廣譜@ -內(nèi)酰胺類抗生素在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的ESBLs被發(fā)現(xiàn)，其中最主要的是20世紀(jì)80年代末開(kāi)始出現(xiàn)的CTX-M型酶，及00年后開(kāi)始出現(xiàn)的AmpC型酶，目前該酶已發(fā)現(xiàn)50余種，關(guān)于這方面的報(bào)道遍布五大洲。其作用底物更廣泛，涉及第二、三代和第四代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素。產(chǎn)生CTX-M型酶的細(xì)菌越來(lái)越多，許多常見(jiàn)的腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌和肺炎克雷白菌等，皆可產(chǎn)生CTX-M型酶。這些菌可引起中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染、腦膜炎、細(xì)菌性敗血癥、皮膚和皮膚軟組織感染、骨和/或關(guān)節(jié)感染等。如何與這些細(xì)菌進(jìn)行斗爭(zhēng)，是當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)的關(guān)注熱點(diǎn)。能夠抑制￠-內(nèi)酰胺酶的藥物有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不僅可抑制ESBLs，還可抑制部分I型P -內(nèi)酰胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO制藥公司對(duì)他唑巴坦和P -內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑進(jìn)行過(guò)不少研究(US PATE NT NO 5，763，603)。目前國(guó)際上上市的復(fù)方制劑主要有禮萊公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的復(fù)方制劑)，輝瑞公司的舒普深(頭孢哌酮和舒巴坦的復(fù)方制劑)。國(guó)內(nèi)對(duì)抗菌組合物也進(jìn)行了不少的研究，如頭孢曲松和他唑巴坦、頭孢噻肟和舒巴坦的復(fù)方制劑等。這些組合物一般是針對(duì)第二、三代頭孢的耐藥情況而發(fā)明的組合物，對(duì)于如何保護(hù)四代頭孢(頭孢吡肟)的抗菌活性，使其免受超廣譜P內(nèi)酰胺酶的破壞，尚未有新型復(fù)方問(wèn)世。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種抗產(chǎn)生新型3內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，以使其能有效抗產(chǎn)生新型CTX-M酶和AmpC酶的細(xì)菌。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2 6 I。活性成分為頭孢吡肟頭的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽，優(yōu)選為鹽酸頭孢吡肟或鹽酸頭孢吡肟一水合物。活性成分為他唑巴坦的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽，優(yōu)選為他唑巴坦鈉。所述的重量比,優(yōu)選為5 I。所述的組合物還包含L-精氨酸。所述的L-精氨酸重量占組合物重量的30% 40%。一種抗產(chǎn)生新型0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的注射劑，為將上述的抗產(chǎn)生新型0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物溶解配制成含頭孢吡肟0. lg/mL的水溶液，pH4. 0 6. O?；蛘撸谂R床上使用前，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液將上述的抗菌的藥物組合物溶解制成含頭孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH6. 0 8. O。有益效果本發(fā)明抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，對(duì)產(chǎn)生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或殺滅作用，尤其是對(duì)由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用產(chǎn)生的耐藥菌有特殊的療效。這些細(xì)菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、、奇異變形抗菌、、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、流感嗜血桿菌(產(chǎn)或不產(chǎn)內(nèi)酰胺酶)、MSSA, MSCNS, ^ -溶血性鏈球菌(ER或ES)和肺炎鏈球菌(PR或PS)。對(duì)于銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌和嗜麥芽窄食單胞菌，該組合物亦有效，有效率超過(guò)50%以上。由該組合物制備的復(fù)方注射劑，為廣譜抗菌藥，特別是對(duì)于一些產(chǎn)￠-內(nèi)酰胺酶而耐頭孢吡肟的細(xì)菌具有較高的抗菌活性，可用于敏感細(xì)菌引起的中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、腦膜炎、細(xì)菌性敗血癥、皮膚和皮膚軟組織感染、婦產(chǎn)科感染等的治療以及用于外科手術(shù)預(yù)防感染。該制劑的將鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦混合均勻后分裝而成，制備工藝簡(jiǎn)單，重復(fù)性高，適合大生產(chǎn)。目前據(jù)Mohnarin監(jiān)測(cè)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示大中城市樣本醫(yī)院對(duì)三代頭孢的耐藥率超過(guò)60%以上，對(duì)四代頭孢的耐藥率也在不斷升高，該組合物制成的復(fù)方制劑可以為臨床上由于細(xì)菌耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重感染的病人提供有效的治療方法，臨床使用時(shí)配制簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，安全有效，具很好的實(shí)用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例I抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，537. 5g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為500g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實(shí)施例2抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，358g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為333g)。
制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實(shí)施例3抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，180g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為167g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實(shí)施例4抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，269g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為167g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實(shí)施例5抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)，678gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和、他唑巴坦鈉和L-精氨酸，混合均勻即可。實(shí)施例6抗產(chǎn)生新型0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和、他唑巴坦鈉和L-精氨酸，混合均勻即可。實(shí)施例7抗產(chǎn)生新型0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg) 1956g，他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)215g，混合均勻。實(shí)施例8 注射用抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按頭孢吡肟重量計(jì)為IOOOg) 1956g，他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計(jì)為200g)215g，在50%以下相對(duì)濕度的無(wú)菌環(huán)境將上述原料置混料機(jī)中，混合30min后，于百級(jí)層流下取樣，檢測(cè)中間體；根據(jù)中間體含量，計(jì)算裝量，分裝；加塞，扎蓋，貼標(biāo)簽，以小盒包裝，內(nèi)置說(shuō)明書(shū)，送檢，合格品入庫(kù)，得注射用鹽酸頭孢吡肟他唑巴坦鈉(5 I)。取注射用抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物一支，加水溶解并配制成含頭孢批月虧0. lg/mL的溶液，pH為4. 0 6. O。或取注射用抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物一支，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液溶解制成含頭孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH為6. 0 8. O。實(shí)施例9MIC法測(cè)定不同配比的鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦的MIC值
采用肉湯稀釋法對(duì)100株CTX-M產(chǎn)生菌測(cè)定鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦不同重量配比(2 : 1/4 1/5 1/6 1/8 I)時(shí)MIC值，以單方頭孢吡肟作對(duì)照，并對(duì)50株同時(shí)產(chǎn)AmpC和ESBLs的菌測(cè)定A FEP/他唑巴坦(5 I)、B哌拉西林/他唑巴坦、C頭孢哌酮/舒巴坦，D單方頭孢吡肟的MIC值，結(jié)果見(jiàn)表I、續(xù)表I、表2和續(xù)表2。表中，MIC:指能殺死50%細(xì)菌的頭孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌濃度，MIC90**指能殺死90%細(xì)菌的頭孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌濃度。表I :鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦不同配比的對(duì)產(chǎn)CTX酶多重耐藥菌的MIC值(以頭孢吡肟計(jì))比較

權(quán)利要求
1.一種抗產(chǎn)生新型0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2 6 I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗產(chǎn)生新型3內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于活性成分為頭孢吡肟頭的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗產(chǎn)生新型3內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于活性成分為他唑巴坦的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于所述的重量比為5:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于所述的 組合物還包含L-精氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于所述的L-精氨酸重量占組合物重量的30% 40%。
7.一種抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的注射劑，其特征在于為將權(quán)利要求6所述的抗產(chǎn)生新型P內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物溶解配制成含頭孢吡肟0.1g/mL的水溶液，pH 4.0 6. O。
8.一種抗產(chǎn)生新型3內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的注射劑，其特征在于臨床上使用前，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液將權(quán)利要求6所述的抗菌的藥物組合物溶解制成含頭孢吡月虧 0. 01 0. 04g/mL 的溶液，pH 6. 0 8. O。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗產(chǎn)生新型β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，其特征在于活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2~6:1。本發(fā)明抗產(chǎn)生新型β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的組合物，對(duì)產(chǎn)生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或殺滅作用，尤其是對(duì)由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用產(chǎn)生耐藥的菌有效，具有很好的實(shí)用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102743388SQ20121015214
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者姜東成, 沈飛, 童明慶, 葛育紅, 陸軍, 陳愛(ài)萍 申請(qǐng)人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司