專利名稱：一種絲素微針系統(tǒng)和絲素納米顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療微針系統(tǒng)，特別是一種可溶解的由絲素蛋白固化物構(gòu)成的微針系統(tǒng)、絲素顆粒、基于微針系統(tǒng)的貼片以及他們的制備方法和控制微針投放量的方法。
背景技術(shù)：
如何將藥物精確有效地投遞到需要施治的部位，使藥效得以最大化發(fā)揮是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的問題。微針陣列，作為一種精密而細(xì)小的工具，可廣泛用于生物醫(yī)學(xué)測(cè)量，藥物或化妝品傳送，微流體采樣等領(lǐng)域，它具有尺寸小，強(qiáng)度高，用材具有生物兼容性等特點(diǎn)，可以精確控制刺入的深度，從而減少刺入位置的損傷，實(shí)現(xiàn)無痛的目的，為患者提供高效、安全的醫(yī)療手段，更符合醫(yī)學(xué)研究人性化的特點(diǎn)。微針陣列的主要制備工藝比如微針尖的加工工藝、微針孔的加工工藝及微針尖和微針孔的套刻工藝等都隨著MEMS工藝的成熟達(dá)到了可以大規(guī)模批量生產(chǎn)的水平，但是用于制備微針的材料還有待改善。不銹鋼、鈦及鎳是制造金屬微針常用的材料，采用激光切割、電鍍或超精密機(jī)械加工等方法可制備出各種金屬微針。金屬微針適合批量化生產(chǎn)，且針尖尖銳，機(jī)械強(qiáng)度高，易于刺穿皮膚。但其金屬結(jié)構(gòu)不易于載藥，難以保持藥物或化妝品活性，且生物相容性差；硅及二氧化硅的微針加工工藝相對(duì)比較成熟。電化學(xué)刻蝕技術(shù)是最為常見的制備娃及二氧化娃微針的技術(shù)。由于娃的生物相容性優(yōu)于金屬材料，因此以娃為材料制作微針是最為常用的。但硅微針比金屬微針的加工成本高，質(zhì)地太脆容易斷裂，而且斷裂后易滯留于皮膚可引起嚴(yán)重的后果，這是制約其發(fā)展的因素。聚合物微針具有很好的生物相容性且可生物降解，成本較低。熔融聚乙醇酸、聚乳酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物澆入至120 250°C聚二甲基硅氧烷微針模具中，抽真空，剝?nèi)ツ＞咧瞥删酆衔镂⑨槨５话憔酆衔镂⑨樀臋C(jī)械強(qiáng)度較差，制備溫度過高不適合保持藥物或化妝品活性，且非生物材料聚合物在體內(nèi)降解后對(duì)人體的危害性還有待研究。最重要的問題是，現(xiàn)有的微針投遞技術(shù)，只能將藥物投遞在皮膚表層，而且藥物投遞量較小，部分藥物分子滲入體內(nèi)即被人體的免疫系統(tǒng)降解，無法有效地到達(dá)體內(nèi)需要施治的部位。盡管能夠無痛注射，但是無法在體內(nèi)實(shí)施藥物傳送及控制藥物的精確投遞，使得現(xiàn)有微針的應(yīng)用僅限制在疫苗投遞，藥物皮試，表皮采樣的醫(yī)療檢測(cè)和對(duì)皮膚病的治療和美容上。因此在微針的應(yīng)用和研究上，對(duì)材料的選擇及加工工藝方面均有待提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是克服上述現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種可溶解的絲素微針系統(tǒng)及制造方法，它以絲素蛋白作為主要或者全部材料經(jīng)處理后形成，具有滿足微針?biāo)枰臋C(jī)械強(qiáng)度，同能起到釋放人體必須營養(yǎng)物質(zhì)，護(hù)藥物活性；控制藥物釋放量等效果。本發(fā)明的目的之二是公開一種絲素納米顆粒，它可應(yīng)用在可溶解的絲素微針系統(tǒng)內(nèi)，其包裹藥物或化妝品分子作用，同時(shí)可控制和調(diào)節(jié)降解速度，實(shí)現(xiàn)藥物傳送和精確投藥。
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本發(fā)明的目的之三是公開基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片， 它進(jìn)一步擴(kuò)展了可溶解的絲素微針系統(tǒng)的應(yīng)用，并加強(qiáng)藥物或化妝品分子的投遞功效。本發(fā)明的目的之四是制造可溶解的絲素蛋白固化物及其微針系統(tǒng)的方法，它相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，還具有絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟。最后，本發(fā)明目的之五是發(fā)明一種基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)、絲素微針系統(tǒng)內(nèi)的絲素納米顆粒、基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片的藥物或化妝品投遞方法。本發(fā)明通過如下方案實(shí)現(xiàn)一種可溶解的絲素微針系統(tǒng)，包括基板和微針，其特征在于微針針體由絲素蛋白固化物構(gòu)成，絲素蛋白固化物刺入皮膚，溶解后于表皮留下的微細(xì)管道。其中，上述的絲素蛋白固化物包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；絲素蛋白固化物內(nèi)具有包裹有藥物或化妝品分子的納米絲素顆粒。所述的包裹有藥物的納米絲素顆粒表面附有一層可識(shí)別病變細(xì)胞的抗體或適配體。另外，所述的絲素蛋白固化物通過調(diào)節(jié)絲素蛋白分子和水溶性分子的比例調(diào)節(jié)其溶解速度，或通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度進(jìn)而調(diào)節(jié)絲素蛋白固化物溶解速度。一種絲素納米顆粒，其特征在于所述的納米顆粒包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；絲素蛋白包裹著化妝品分子或藥物分子形成顆粒狀結(jié)構(gòu)；絲素顆粒表面可以附上抗體或適配體分子；絲素納米顆粒在體內(nèi)的降解速度可通過調(diào)節(jié)絲素蛋白的晶體度控制。一種使用可溶解的絲素微針系統(tǒng)進(jìn)行投遞藥物或化妝品的方法，其特征在于，微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解，釋放出包裹有藥物或化妝品的納米絲素顆粒以進(jìn)行投遞藥物或化妝品分子；或者藥物或化妝品分子從絲素蛋白固化物溶解后于表皮留下的微細(xì)管道進(jìn)行滲透投遞。一種基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片，其特征在于，可溶解的絲素微針系統(tǒng)基板上還包括藥物層或化妝品層、以及具有粘性的膠布層，膠布層的膠布將藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子封裝在基板上。所述絲素微針系統(tǒng)的微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解并于表。皮留下的微細(xì)管道，藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子從微細(xì)管道滲透進(jìn)行藥物或化妝品投遞。一種制造可溶解的絲素蛋白固化物及其微針系統(tǒng)的方法，包括絲素蛋白的提取、 微針模型制作、微針溶液混合和微針的脫水、固化步驟，其特征在于，還包括絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟，所述絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟包括a)往絲素蛋白分子添加水溶性分子，并通過控制絲素蛋白分子和水溶性分子的比例以調(diào)節(jié)微針溶解速度，或者，b)通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度進(jìn)而調(diào)節(jié)絲素蛋白固化物溶解速度。所述的絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟中，使用一個(gè)容器裝載微針放在設(shè)置溫度的恒溫環(huán)境中；用另一個(gè)容器向其提供可控制的水蒸汽量，而另一開口處連接真空泵用于調(diào)節(jié)容器內(nèi)的氣壓和水蒸氣濕度實(shí)現(xiàn)干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制，進(jìn)而控制其結(jié)晶度及絲素蛋白固化物溶解速度。綜上所述本發(fā)明包括如下顯著特點(diǎn)和效果I).以生物兼容性天然高分子絲素蛋白作為微針組成成分。通過調(diào)節(jié)微針中絲素蛋白分子、水溶性分子的比例，控制脫水固化和結(jié)晶過程的時(shí)間，固化后的再結(jié)晶處理?xiàng)l件，從而達(dá)到控制蛋白微針的機(jī)械強(qiáng)度和溶解速度，以及微針溶解后釋放的絲素藥物或化妝品晶體納米顆粒的比例，大小和降解速度，達(dá)到無痛精確投遞藥物或化妝品的目的。2).本發(fā)明中組成微針的絲素蛋白固化物成分可在體內(nèi)降解，其蛋白水解液中含有多種蛋白肽和氨基酸成分，該有效成份在體內(nèi)釋放可參與和改善上皮細(xì)胞的代謝，營養(yǎng)細(xì)胞，可用于防治高血壓和腦血栓、老年性中風(fēng)、癡呆癥或促進(jìn)胰島素的分泌。因此本發(fā)明克服了現(xiàn)有微針技術(shù)中微針降解成分對(duì)人體具有有害副作用的問題，絲素降解成分不僅對(duì)人體無害，還可以起到美容保健的作用。3).該絲素微針系統(tǒng)在表皮溶解的同時(shí)向體內(nèi)釋放出許多包裹著藥物或化妝品分子的絲素納米顆粒。這些絲素晶體納米顆粒在體內(nèi)不易被快速降解，可保護(hù)并輸送包裹在內(nèi)的藥物分子到達(dá)體內(nèi)需要被施治的部位。絲素納米顆?？删奂谛枰┲蔚牟课缓蟛疟痪徛到?，釋放出包裹在內(nèi)的藥物有效成分。因此本發(fā)明的絲素微針及其溶解后釋放的絲素納米顆?？朔爽F(xiàn)有微針技術(shù)僅限于表皮供藥，藥物有效成分在體內(nèi)快速被降解無法到達(dá)體內(nèi)需要施治部位的問題，實(shí)現(xiàn)了微針無痛經(jīng)皮供藥，向體內(nèi)精確靶向投遞藥物或化妝品的目的。


圖I絲素微針系統(tǒng)的制備工藝示意圖；圖2絲素蛋白固化物結(jié)晶度的控制方法設(shè)備示意圖；圖3微針貼片及藥物、化妝品釋放示意圖；圖4微針貼片藥物或化妝品釋放原理示意圖；圖5絲素納米顆粒結(jié)構(gòu)及藥物、化妝品釋放原理示意圖；圖6絲素納米顆粒樣本的TEM照片。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述可溶解的絲素微針系統(tǒng)的制作方法，參考圖1，包括如下主要步驟步驟一，從生物體的物質(zhì)中提取制備絲素高分子蛋白溶液；高分子絲素蛋白溶液的提取方法因起始原料而異。生物體的物質(zhì)包括蠶絲、蛛絲等。其中以蠶繭為例，將蠶繭剪碎后用去離子水漂洗干凈，放入恒溫水浴鍋中，在20mM碳酸鈉溶液中加熱煮沸脫膠30分鐘，換液后重復(fù)煮沸30分鐘，取出脫膠蠶繭用去離子水多次沖洗，然后在烘干爐中烘干。將烘干后的脫膠蠶繭溶于9. 3M高濃度的溴化鋰溶液中，得到20wt. %的絲素蛋白溶液。然后通過滲透的方法去除溶液中的溴化鋰。將蛋白溶液倒入透析盒中，然后將透析盒放在去離子水中48小時(shí)以上，再換水重復(fù)直至全部去除溶液中的溴化鋰。凈化后的絲素蛋白溶液是一種準(zhǔn)穩(wěn)定溶液，能再次形成蛋白結(jié)晶或絲素蛋白固化物。絲素蛋白溶液干燥脫水后可形成具有一定機(jī)械強(qiáng)調(diào)的固體結(jié)構(gòu)。其固體結(jié)構(gòu)中絲素蛋白晶體結(jié)構(gòu)占固體體積的比例決定了其固體結(jié)構(gòu)的機(jī)械特性。絲素蛋白晶體結(jié)構(gòu)的比例越高，其形成的固體機(jī)械強(qiáng)調(diào)也越高。 在本實(shí)例中發(fā)現(xiàn)8wt. %或以上的絲素蛋白溶液經(jīng)過固化結(jié)晶處理后可形成具有可穿透人體表皮的機(jī)械強(qiáng)度，用于制成絲素微針。
步驟二，制作微針模型，以光刻膠為起始材料制備微針結(jié)構(gòu)。在光刻膠中的曝光區(qū)域中因發(fā)生了光化學(xué)反應(yīng)，生成一種強(qiáng)酸，在隨后的中烘過程中，曝光區(qū)域在強(qiáng)酸的催化作用下，分子發(fā)生交聯(lián)，形成致密的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不溶于顯影液中，而未經(jīng)曝光的區(qū)域，光刻膠未發(fā)生交聯(lián)，被溶于顯影液中，采用X射線深度光刻技術(shù)，可在光刻膠中刻出具有微針陣列結(jié)構(gòu)的曝光區(qū)域，顯影烘干后的到微針模型。本示例中設(shè)計(jì)的微針結(jié)構(gòu)中，針尖半徑為5微米，針尖長度為500微米，基底寬度為200微米。步驟三，制作微針模具，微針模具材料需選用具有微納米孔狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)構(gòu)成，以方便微針固化過程中水分子的脫離。將聚二甲基硅氧烷(PDMS)預(yù)聚體和固化劑以重量比重為10比I的比例均勻混合，抽真空去除混合液中的氣泡。將PDMS混合液澆在微針模型上。放入彡700C (優(yōu)選90°C )的烘箱中烘烤15分鐘以上，直至PDMS固化，然后將微針模型剝離PDMS，得到PDMS微針模具。該P(yáng)DMS微針模具是由有微納米孔狀結(jié)構(gòu)的聚合物構(gòu)成， 模具中的微納米孔狀結(jié)構(gòu)，模具的厚度需要較薄，可選用5_的厚度，可方便微針固化過程中水分子的脫離。固化后的微針模具經(jīng)過氧等離子體進(jìn)行親水性處理后，蛋白溶液能夠更輕易填充進(jìn)微針模具中。模具采用的微針長度，針尖半徑，基底寬度和微針陣列的密度都影響著微針經(jīng)皮給藥所需要的壓力和其機(jī)械特性。在實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)針尖的半徑?jīng)Q定了微針刺入皮膚所需要的臨界壓力的大小，基底的寬度和針的長度決定了微針抗斷裂的能力。本發(fā)明設(shè)計(jì)的微針陣列，刺入皮膚的所需要的力大小在0. IN與3N之間，使用者僅用手輕輕按壓就能完成注射。步驟四，制備絲素蛋白及投遞藥物或化妝品的混合溶液；因?yàn)榻z素蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)本身具有親水性和疏水性兩部分，所以絲素微針投遞的藥物或化妝品分子可不受限制，可為水溶性藥物或化妝品或非水溶性藥物或化妝品分子。其中絲素蛋白中的親水性部分可包裹保護(hù)水溶性藥物或化妝品分子，而絲素蛋白中的疏水性部分可包裹并保護(hù)非水溶性藥物或化妝品分子。藥物或化妝品分子占微針的比例取決于投遞藥物或化妝品量的需求，在保證絲素微針機(jī)械強(qiáng)調(diào)的前提下，藥物或化妝品分子的比例可達(dá)到蛋白微針的50%左右。其中藥物或化妝品投遞量還取決與微針整列的密度和數(shù)量及注射的次數(shù)。在所制備的8wt. %以上的絲素溶液中參入IOwt. %以上的水溶性分子可用于制做可溶解的固體微針，以防止微針在體內(nèi)停留時(shí)間過長造成使用者的不便。水溶性分子的比例越高，所制成的微針溶解性越好。因此可通過調(diào)節(jié)蛋白溶液中的水溶性分子比例，來調(diào)節(jié)微針的溶解速度。同時(shí)水溶性分子的比例和與絲素蛋白攪拌的均勻程度決定了固化微針中形成的絲素納米顆粒的大小， 水溶性分子比例越高攪拌得越均勻所制的的微針中絲素顆粒的直徑越小而且大小越均勻。 水溶性分子的種類不受限制，可為水溶性藥物或化妝品或水溶性化妝品分子。根據(jù)具體需求摻入不同比例的水溶性藥物或化妝品或水溶性化妝品分子來調(diào)節(jié)微針在表皮溶解的速度和固化后微針絲素顆粒的大小。步驟五，微針溶液的脫水固化及結(jié)晶處理方法。微針溶液澆入聚二甲基硅氧烷微針模具中，抽真空后，干燥脫水固化，形成固體蛋白微針。通過控制干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制固化微針中絲素顆粒的晶體度。微針玻璃化溫度取決與環(huán)境中的濕度。 當(dāng)微針溫度高于其玻璃化溫度時(shí)，微針內(nèi)部的結(jié)晶開始升高。參考圖2，將填充在微針模具中的微針溶液放置在密封的容器中。并將密封容器放置在可調(diào)節(jié)溫度的恒溫水浴或油浴鍋中。容器有兩個(gè)可供外界連接的端口。一端口通過連接管與另一裝有適量去離子水的容器相連，該容器中的離子水通過蒸發(fā)，向裝有微針的容器中提供水蒸氣。另一端口與一真空泵相連，真空泵能將容器中的氣體抽出，并且控制瓶中存留氣體的氣壓。在兩個(gè)端口的連接處均有閥門分別用于控制水蒸氣進(jìn)入容器的容量和容器中被抽出氣體的容量。本實(shí)施例中為了使整個(gè)制作過程都在保證藥物或化妝品活性的溫度范圍，將容器溫度設(shè)置為恒溫25°C。 當(dāng)需要提高微針結(jié)晶度時(shí)，通過真空泵將容器中原有的空氣抽出，然后通過另一裝有離子水的容器向微針容器中輸入水蒸氣，使微針容器中水蒸氣比例在20-25wt. %之間，相對(duì)濕度大于75%。當(dāng)需要停止微針再結(jié)晶過程時(shí)，將容器中的水蒸氣抽出，微針中的水分也隨即蒸發(fā)去除，玻璃化溫度升高至高于容器溫度25°C，結(jié)晶過程停止，形成堅(jiān)硬的微針固體?？蓪⒐袒蟮奈⑨樈Y(jié)構(gòu)剝離PDMS模具，得到由絲素蛋白固化物構(gòu)成的微針。步驟六，微針固化后再結(jié)晶處理工藝。干燥固化后的絲素蛋白結(jié)構(gòu)結(jié)晶度可以再次通過固化后的再結(jié)晶處理來提高絲素顆粒的結(jié)晶度。本發(fā)明中提供了三種可供選擇的再結(jié)晶處理方法。I)水蒸氣再結(jié)晶處理，是將干燥固化后的微針重新放了水蒸氣在 25wt. %，相對(duì)濕度大于75%的環(huán)境中，在高于或等于25°C的環(huán)境中再次開始蛋白質(zhì)的結(jié)晶過程。微針的再結(jié)晶度取決于再結(jié)晶過程持續(xù)的時(shí)間。2)甲醇或乙醇溶液浸泡再結(jié)晶處理，是指將蛋白微針浸泡在30 %以上的甲醇或乙醇溶液可提高蛋白質(zhì)的晶體度，再結(jié)晶的晶體度取決于浸泡的時(shí)間，從浸泡30分鐘到5小時(shí)晶體度逐漸升高。3)施加壓力形變?cè)俳Y(jié)晶處理是指通過壓力造成蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生20%以上的形變，形變的過程中可再次提高微針蛋白的結(jié)晶度。再結(jié)晶處理后的絲素顆粒中結(jié)晶度可達(dá)到50%以上。絲素晶體結(jié)構(gòu)極性基約占29. 5 %，非極性基占70. 5 %。這是絲素蛋白晶體結(jié)構(gòu)具有一定機(jī)械強(qiáng)度且不易溶與水的原因。制作好的絲素微針系統(tǒng)的保存。絲素微針要保存在干燥的環(huán)境中?？蓪⑽⑨樏芊庠诟稍锏沫h(huán)境中進(jìn)行干燥保存。微針的絲素蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與包裹在內(nèi)的藥物或化妝品為固體狀比起液體的藥物或化妝品更容易運(yùn)輸保存。綜上所述，通過該方法制作的可溶解的絲素微針系統(tǒng)，它具有如下特征，微針針體由絲素蛋白固化物構(gòu)成，絲素蛋白固化物刺入皮膚，溶解后于表皮留下的微細(xì)管道。絲素蛋白固化物可以包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子，也可以是純粹的絲素蛋白形成。 絲素蛋白固化物內(nèi)具有包裹有藥物或化妝品分子的納米絲素顆粒。并且絲素蛋白固化物通過調(diào)節(jié)絲素蛋白分子和水溶性分子，或通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度，最后實(shí)現(xiàn)絲素蛋白固化物溶解速度調(diào)節(jié)。而制作方法特征概括起來包括絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟包括a)往絲素蛋白分子添加水溶性分子，并通過控制絲素蛋白分子和水溶性分子的比例以調(diào)節(jié)微針溶解速度，或者，b)通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度進(jìn)而調(diào)節(jié)絲素蛋白固化物溶解速度等特征。一種絲素納米顆粒的制備方法參考附圖5和附圖6 ;在蛋白溶液中摻入親水性水溶性分子。親水性的水溶性分子和水分子彼此之間由氫鍵相連，將溶液中的絲素蛋白鏈的疏水性部分?jǐn)D壓成顆粒狀。形成由水溶性分子包裹著的非水溶性絲素顆粒狀結(jié)構(gòu)。在溶液中混入藥物或化妝品分子，藥物或化妝品分子可被包裹在絲素顆粒結(jié)構(gòu)內(nèi)。含顆粒狀結(jié)構(gòu)的絲素溶液經(jīng)過脫水固化和結(jié)晶處理形成由納米絲素納米顆粒組成的固體結(jié)構(gòu)。固體結(jié)構(gòu)在水中溶解后，不易溶解的絲素納米載藥顆粒分散在溶液中，溶液經(jīng)過過濾提取后得到絲素納米顆粒。所得的絲素納米顆粒可被裝載入絲素微針內(nèi)部。制備成的絲素納米顆?？杀辉俅位烊虢z素溶液中固化，形成由絲素顆粒組成絲素微針系統(tǒng)。絲素納米顆粒在體內(nèi)可被緩慢降解釋放出包裹在內(nèi)的藥物或化妝品分子。絲素納米顆粒在體內(nèi)的降解速度取決于顆粒內(nèi)部的晶體度，晶體度越高降解速度越慢。調(diào)節(jié)結(jié)晶度的方法參考制作過程的步驟五，結(jié)晶過程可在20_25°C，環(huán)境中的相對(duì)濕度在75%以上的環(huán)境中進(jìn)行。綜上所述，制作出來的絲素納米顆粒，具有如下特征，I)納米顆粒包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；2)絲素蛋白包裹著化妝品分子或藥物分子形成顆粒狀結(jié)構(gòu)； 3)可以在絲素顆粒表面附上抗體或適配體分子；4)可通過調(diào)節(jié)絲素蛋白的晶體度控制實(shí)現(xiàn)絲素納米顆粒在體內(nèi)的降解速度控制或調(diào)節(jié)。一種由絲素納米顆粒組成的絲素微針系統(tǒng)。參考附圖I和附圖5，絲素微針的內(nèi)部具有許多包裹著藥物或化妝品分子的絲素納米顆粒，這些納米顆粒被周邊的水溶性分子層包裹著。形成的絲素納米顆粒在體內(nèi)不易溶解，其降解速度與顆粒的晶體度相關(guān)。顆粒周邊的水溶性分子層在體內(nèi)卻有很好的溶解性和降解性。當(dāng)微針刺入表皮后，可被溶解的水溶性分子層迅速在表皮溶解，微針被分解成許多被水溶性分子包裹著的絲素顆粒分散在體液中。微針在皮膚內(nèi)溶解，避免了微針結(jié)構(gòu)在表皮存留太久造成使用者的不適。微針溶解的同時(shí)向體內(nèi)釋放出許多包裹著藥物或化妝品分子的載藥顆粒(參考附圖4和附圖5)。 該載藥顆粒由水溶性分子包裹著分散在體內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)中。通過上述的晶體度調(diào)節(jié)方式， 可以調(diào)節(jié)顆粒在體內(nèi)存留的時(shí)間，晶體度越聞越不易被降解，在體內(nèi)存留的時(shí)間越長。該絲素納米顆粒保護(hù)包裹在其內(nèi)的藥物或化妝品分子有效成分在體內(nèi)不被降解。當(dāng)絲素晶體顆粒到達(dá)體內(nèi)需要被施治的部位后，顆粒被逐漸降解，釋放出包裹在內(nèi)的藥物或化妝品有效成分。上述絲素納米顆?？捎糜诎邢蛲端?。方法有如下兩種，第一種方法利用患者的病變部位如腫瘤部位和正常細(xì)胞部位對(duì)絲素顆粒的通透率不同，使得包裹著藥物的絲素納米顆粒能滲入并聚集在病變部位，降解釋放藥物。如腫瘤部位的血管壁等組織具有較大的孔隙，可允許穿過20-200納米的絲素納米顆粒，而正常部位的血管壁等組織的孔隙較小，不能通過20-200納米的絲素納米顆粒。所以絲素納米顆粒能滲入體內(nèi)的腫瘤部位大量聚集而不會(huì)在正常細(xì)胞部位聚集，從而保護(hù)并輸送藥物到腫瘤部分，然后在癌細(xì)胞部位通過緩慢降解和滲透的方法釋放藥物將癌細(xì)胞殺死，起到靶向投藥的目的。第二種方法是在顆粒表面附上一層可識(shí)別病變細(xì)胞的抗體或適配體。在制作微針溶液的過程中，混入能識(shí)別病變細(xì)胞的抗體或適配體溶液，抗體或適配體通常是一種蛋白鏈狀結(jié)構(gòu)，在微針固化的過程中會(huì)附在同樣是由蛋白鏈狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成的絲素顆粒表面上，使得絲素顆粒具有選擇性識(shí)別病變目標(biāo)的能力。帶有抗體或適配體的絲素顆粒，會(huì)識(shí)別病聚集到病變細(xì)胞區(qū)域，然后通過緩慢降解和滲透釋放藥物，實(shí)現(xiàn)靶向投藥的功能。因此本發(fā)明中的絲素微針通過釋放出的納米顆?？捎糜谶_(dá)到向人體靶向精確投遞藥物或化妝品的目的。綜上所述使用可溶解的絲素微針系統(tǒng)進(jìn)行投遞藥物或化妝品的方法，具有如下特征在，微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解，釋放出包裹有藥物或化妝品的納米絲素顆粒以進(jìn)行投遞藥物或化妝品分子；或者藥物或化妝品分子從絲素蛋白固化物溶解后于表皮留下的微細(xì)管道進(jìn)行滲透投遞。絲素微針應(yīng)用時(shí)經(jīng)皮給藥。將蛋白微針陣列貼在皮膚表面輕輕按壓，微針針頭刺入皮膚，在體內(nèi)溶解并釋放藥物或化妝品。絲素蛋白的降解成分中含有多種氨基酸和蛋白肽成分，對(duì)人體有特殊的營養(yǎng)功效。絲素微針蛋白降解成分可參與和改善上皮細(xì)胞的代謝， 營養(yǎng)細(xì)胞，使皮膚濕潤，柔軟，富有彈性和光澤。同時(shí)微針蛋白的降解成分還具有一定的醫(yī)療作用如(I)降低血液中膽固醇，可防治高血壓和腦血栓。微針蛋白降解成分中的甘氨酸，具有降低血液中膽固醇濃度的作用，可防治高血壓和腦血栓(2)預(yù)防“老年性中風(fēng)”和癡呆癥。微針蛋白降解成分中的酪氨酸，可在酪氨酸脫氧酶作用下生成多巴，在多巴經(jīng)脫羧酶的作用而產(chǎn)生多巴胺。能防治“老年性中風(fēng)”，而且多巴胺能控制各種神經(jīng)系統(tǒng)失去平衡而出現(xiàn)手足顫抖臉部神經(jīng)扭曲等帕金森氏癥；(3)促進(jìn)胰島素的分泌。微針蛋白降解成分中的絲肽易于和糖分結(jié)合，具有促進(jìn)胰島素分泌的作用，而且可起到減肥，抗病毒并能降低膽固醇和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用；(4)解酒保肝。微針蛋白降解成分中的丙氨酸，是激活酒精代謝分解成乙醚和NADH的動(dòng)力源，具有解酒保肝的作用。絲素微針溶解后釋放出絲素納米載藥顆粒(參考圖6)，裝載藥物或化妝品不受限制，可為化療藥(如緩釋化療藥、脂質(zhì)體化療藥)、化學(xué)消融藥(如無水乙醇、冰醋酸、鹽酸、硫酸等蛋白凝固劑)、基因及分子靶向藥、中藥。絲素納米載藥顆粒使藥物瞄準(zhǔn)腫瘤部位，在局部保存相對(duì)高的濃度，延長藥物的時(shí)間，提高對(duì)腫瘤的殺傷力，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用較小。參考圖3和圖4，為一種基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片，它具有如下特征，可溶解的絲素微針系統(tǒng)基板上還包括藥物層或化妝品層、以及具有粘性的膠布層，膠布層的膠布將藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子封裝在基板上。所述絲素微針系統(tǒng)的微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解并于表皮留下的微細(xì)管道，藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子從微細(xì)管道滲透進(jìn)行藥物或化妝品投遞。
權(quán)利要求
1.一種可溶解的絲素微針系統(tǒng)，包括基板和微針，其特征在于微針針體由絲素蛋白固化物構(gòu)成，絲素蛋白固化物刺入皮膚，溶解后于表皮留下的微細(xì)管道。
2.如權(quán)利要求I所述的可溶解的絲素微針系統(tǒng)，其特征在于，所述的絲素蛋白固化物包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；絲素蛋白固化物內(nèi)具有包裹有藥物或化妝品分子的納米絲素顆粒。
3.如權(quán)利要求2所述的可溶解的絲素微針系統(tǒng)，其特征在于，所述的包裹有藥物的納米絲素顆粒表面附有一層可識(shí)別病變細(xì)胞的抗體或適配體。
4.如權(quán)利要求I或2或3任一所述的可溶解的絲素微針系統(tǒng)，其特征在于，所述的絲素蛋白固化物通過調(diào)節(jié)絲素蛋白分子和水溶性分子的比例調(diào)節(jié)其溶解速度，或通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度進(jìn)而調(diào)節(jié)絲素蛋白固化物溶解速度。
5.一種絲素納米顆粒，其特征在于所述的納米顆粒包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；絲素蛋白包裹著化妝品分子或藥物分子形成顆粒狀結(jié)構(gòu)；絲素顆粒表面可以附上抗體或適配體分子；絲素納米顆粒在體內(nèi)的降解速度可通過調(diào)節(jié)絲素蛋白的晶體度控制。
6.一種使用可溶解的絲素微針系統(tǒng)進(jìn)行投遞藥物或化妝品的方法，其特征在于，微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解，釋放出包裹有藥物或化妝品的納米絲素顆粒以進(jìn)行投遞藥物或化妝品分子；或者藥物或化妝品分子從絲素蛋白固化物溶解后于表皮留下的微細(xì)管道進(jìn)行滲透投遞。
7.一種基于可溶解的絲素微針系統(tǒng)的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片，其特征在于，可溶解的絲素微針系統(tǒng)基板上還包括藥物層或化妝品層、以及具有粘性的膠布層，膠布層的膠布將藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子封裝在基板上。
8.如權(quán)利要求7所述的微針?biāo)幬锘蚧瘖y品貼片，其特征在于，所述絲素微針系統(tǒng)的微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解并于表皮留下的微細(xì)管道，藥物層的藥物或化妝品層的化妝品分子從微細(xì)管道滲透進(jìn)行藥物或化妝品投遞。
9.一種制造可溶解的絲素蛋白固化物及其微針系統(tǒng)的方法，包括絲素蛋白的提取、微針模型制作、微針溶液混合和微針的脫水、固化步驟，其特征在于，還包括絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟，所述絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟包括a)往絲素蛋白分子添加水溶性分子，并通過控制絲素蛋白分子和水溶性分子的比例以調(diào)節(jié)微針溶解速度，或者，b)通過控制其干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制其結(jié)晶度進(jìn)而調(diào)節(jié)絲素蛋白固化物溶解速度。
10.如權(quán)利要求9所述的制造可溶解的絲素蛋白固化物及其微針系統(tǒng)的方法，其特征在于，所述的絲素蛋白固化物的溶解速度調(diào)節(jié)處理步驟中，使用一個(gè)容器裝載微針放在設(shè)置溫度的恒溫環(huán)境中；用另一個(gè)容器向其提供可控制的水蒸汽量，而另一開口處連接真空泵用于調(diào)節(jié)容器內(nèi)的氣壓和水蒸氣濕度實(shí)現(xiàn)干燥脫水過程中環(huán)境的溫度和濕度來控制，進(jìn)而控制其結(jié)晶度及絲素蛋白固化物溶解速度。
全文摘要
本發(fā)明公開一種絲素微針系統(tǒng)和絲素納米顆粒及其制備方法，其中，可溶解的絲素微針系統(tǒng)，包括基板和微針，其特征在于微針針體由絲素蛋白固化物構(gòu)成，絲素蛋白固化物刺入皮膚，溶解后于表皮留下的微細(xì)管道。絲素納米顆粒，其特征在于所述的納米顆粒包含絲素蛋白分子、化妝品分子或藥物分子；絲素蛋白包裹著化妝品分子或藥物分子形成顆粒狀結(jié)構(gòu)；絲素顆粒表面可以附上抗體或適配體分子；絲素納米顆粒在體內(nèi)的降解速度可通過調(diào)節(jié)絲素蛋白的晶體度控制。投遞藥物或化妝品的方法，其特征在于，微針針體絲素蛋白固化物刺入皮膚溶解，釋放出包裹有藥物或化妝品的納米絲素顆粒以進(jìn)行投遞藥物或化妝品分子；或者藥物或化妝品分子從絲素蛋白固化物溶解后于表皮留下的微細(xì)管道進(jìn)行滲透投遞等等。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102580232SQ201210048238
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者盧家賓, 游學(xué)秋, 王曉誠 申請(qǐng)人:游學(xué)秋