專利名稱：胡桐素及胡桐素衍生物和類似物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及胡桐素及胡桐素衍生物和類似物的藥物組合物及其制備方法，該種藥物組合物具有增強(qiáng)了的溶解性和生物利用度。尤其涉及口服或注射用的胡桐素及胡桐素衍生物和類似物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步公開了一種采用所公開的組合物來治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物，尤其是人，的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒疾病和分支桿菌感染的方法。
背景技術(shù)：
由于傳染性疾病的個(gè)案增加，有必要不斷努力發(fā)展新的藥物來治療和防治這些疾病。在這些傳染病中，人免疫缺陷病毒(HIV)和肺結(jié)核(TB)是主要的致死病。在此參考的美國專利US5591770，5859049和6268393中描述了胡桐素，胡桐素衍生物和類似物是一組抗病毒化合物，在胡桐素中，胡桐素A用于抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的生長和復(fù)制，尤其但不限于HIV型I (HIV-1)。已經(jīng)證實(shí)胡桐素及其類似物也具有很好的抗分支桿菌活動(dòng)的作用，尤其抗分支桿菌肺結(jié)核。如果將胡桐素A以油基賦形劑配制的含100mg(+)-胡桐素A軟凝膠膠囊的形式(Terri Creagh 等，抗微生物制劑和化療(Antimicrobial Agents and Chemotherapy),2001年5月，1379-1386頁)或以芝麻油基賦形劑配制的包含IOOmg(+)-胡桐素A的半透明軟凝膠膠囊形式(Eiznhamer 等，HIV 臨床實(shí)驗(yàn)(HIV Clin Trials), 2002 ；3(6) =435-450)攝入，兩種配方都顯示出不足 的生物利用度。另外，上述研究也報(bào)道了所研究的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的廣泛物間變異性。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)胡桐素的生物利用度可通過提高胡桐素的水溶性來大大提高，要實(shí)現(xiàn)此目的，可通過使胡桐素和至少一種溶解度提高劑和至少一種表面活性劑結(jié)合配制。在許多方面，本發(fā)明的組合物顯然不同于Creagh和Eiznhamer所給的方法。首先，本發(fā)明提供的藥物組合物具有增強(qiáng)的水溶性和生物利用度，其在上述研究中并未公開。因此，本發(fā)明不同于現(xiàn)有研究的配方，原因在于現(xiàn)有研究沒有報(bào)道和克服胡桐素的低生物利用度問題。第二，上述研究的配方中沒有公開或識別出任何包含胡桐素，溶解度提高劑和具有提高胡桐素水溶性和生物利用度的表面活性劑的藥物組合物，這種藥物組合物相對于上述研究的配方也并非顯易而見。因此，具有提高生物利用度的胡桐素的新配方有利于降低口服和注射胡桐素時(shí)生物利用度的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變異。而且，市場需要一種用來服用，尤其是口服或注射胡桐素的藥物組合物，這種藥物組合物也具有益作用，其具有增強(qiáng)的生物利用度，從而減小與使用胡桐素作為藥物帶來的副作用，如頭痛，惡心，打嗝，頭暈和肝中毒，并進(jìn)一步提高胡桐素組合物的治療功效。

發(fā)明內(nèi)容
最廣義而言，本發(fā)明主要目的在于提供一種藥物組合物，其包括:a.一種胡桐素或多種胡桐素的混合物；b.一種或多種溶解度提高劑；和c.一種或多種表面活性劑。本發(fā)明另一方面提供用于口服或注射的具有增強(qiáng)溶解度和生物利用度的藥物組合物，以Cmax計(jì)算，所述組合物能夠提高胡桐素的口服或注射生物利用度至少30%，以AUG(0_24)計(jì)算，胡桐素增加至少20%。本發(fā)明另一目的是提供液體、半固體或固體形式的藥物組合物。另一方面，提供了包含胡桐素并以軟膠囊、硬膠囊、片劑、注射劑、口服液、顆粒劑或藥丸形式作為一個(gè)單位劑量的藥物組合物。本發(fā)明另外提供了一種制備本發(fā)明第一個(gè)目的所述藥物組合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種通過口服或注射途徑攝入所述組合物進(jìn)而輸送所述藥物組合物的方法。另外本發(fā)明提供了 制備藥劑時(shí)所述藥物組合物的用途，其用于治療和防治逆轉(zhuǎn)錄酶病毒疾病特別是HIV-1和分支桿菌疾病特別是哺乳動(dòng)物，尤其是人類的肺結(jié)核?？梢岳斫猓笆龅囊话阏f明只具示范性和說明性，旨在解釋本發(fā)明的權(quán)利要求。本發(fā)明的進(jìn)一步目的，優(yōu)勢，新穎的特點(diǎn)，和優(yōu)選的實(shí)施例可通過下面的詳細(xì)說明和例子更明顯地表現(xiàn)出來。


表I所示為胡桐素A的溶解度值。表2所示為在鼠口服胡桐素A后胡桐素A的AUCch24值。表3所示為在鼠肌內(nèi)注射胡桐素A后胡桐素A的AUCch24值。圖1所示為口服本發(fā)明藥物組合物后與控制化合物(對比實(shí)施例A)對比時(shí)，鼠中胡桐素A的血漿/血清濃度-時(shí)間曲線(實(shí)施例1和2)。圖2所示為肌內(nèi)注射本發(fā)明藥物組合物后與控制化合物(對比實(shí)施例A)對比時(shí)，鼠中胡桐素A的血漿/血清濃度-時(shí)間曲線(實(shí)施例3)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及胡桐素及胡桐素衍生物和類似物的藥物組合物，及其制備方法。在此，所用的下列術(shù)語分別表示:“藥物組合物”可理解為被限定的組合物，其獨(dú)立的組分或成分本身是藥物可接受的，用于給哺乳動(dòng)物，尤其人，輸送規(guī)定劑量的胡桐素?！八幬锟山邮堋笔侵妇哂凶銐虻偷亩拘裕筛鶕?jù)需要的分量在組合物中使用。“水溶解性”或“溶解性”是指約37°C的純水中測得的胡桐素溶解度，除非有特別說明?！澳c胃外投”一般是指注射給藥，而非腸內(nèi)給藥，外部給藥和靜脈給藥，其包括但不限于肌內(nèi)，胸內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)和皮下注射。
“生物利用度”是指口服或注射后到達(dá)血液循環(huán)的生物活性化合物的量?！翱诜锢枚取笔侵竼未慰诜笱獫{吸收的胡桐素總量?！白⑸渖锢枚取笔侵竼未巫⑸淙缂?nèi)注射后血漿吸收的胡桐素總量。本發(fā)明公開了一種提高胡桐素口服或注射生物利用度的方法，尤其，本發(fā)明涉及藥物組合物，其具有增強(qiáng)溶解度和生物利用度，有利于胡桐素的口服或注射。我們發(fā)現(xiàn)，如果胡桐素和一種或多種溶解度提高劑和一種或多種表面活性劑結(jié)合，可得到具有增強(qiáng)溶解性的組合物。本發(fā)明的基礎(chǔ)在于我們發(fā)現(xiàn)通過將胡桐素和一種或多種溶解度提高劑以及一種或多種表面活性劑結(jié)合，便可提高胡桐素的口服或注射生物利用度。可以理解的是本發(fā)明公開的藥物組合物不僅僅是混合物，其性質(zhì)不同于各成分性質(zhì)的總和。在不侑于這個(gè)或其他的理論限制下，本發(fā)明的溶解度提高劑幫助提高胡桐素的溶解度，而表面活性劑幫助提高組合物的潤濕性或可分散性。這種新型的組合物使胡桐素的溶解度和生物可利用度增強(qiáng)，使藥物與胃腸液接觸后吸收得更好。胡桐素的生物可利用度可通過測量口服或注射(例如肌內(nèi)或皮下)本發(fā)明的藥物組合物的胡桐素后一定時(shí)間內(nèi)主體中全部胡桐素的濃度獲得。所述生物利用度通過下面的參數(shù)表示:血濃度曲線下的面積(AUC)，和/或血濃度最大值的峰值(Cmax),兩個(gè)參數(shù)都是本領(lǐng)域公知的。在此術(shù)語“主體”代表動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括鼠或人，是治療，觀察或?qū)嶒?yàn)的目標(biāo)。AUC代表給主體口服或注射本發(fā)明的藥物組合物后一定時(shí)間胡桐素的血漿濃度(ng/ml)曲線下的面 積?！癆UCQ_24”表示時(shí)間從0-24小時(shí)的濃度時(shí)間曲線下的面積。Cmax表示給主體口服或注射(例如肌內(nèi)或皮下)本發(fā)明的藥物組合物后胡桐素的最大血漿濃度。在此除非特別指出，與胡桐素的溶解度相關(guān)的術(shù)語“增強(qiáng)”或“增強(qiáng)的”表示:與根據(jù)對照組合物制作的組合物中胡桐素的溶解度(對比實(shí)施例A)相比，本發(fā)明組合物中同一種胡桐素?fù)碛懈叩娜芙舛?。尤其，術(shù)語“增強(qiáng)”或“增強(qiáng)的^示使用本發(fā)明藥物組合物時(shí)，胡桐素的溶解度相比對照組合物(對比實(shí)施例A)中同一胡桐素的溶解度提高至少20%。在此，如對比實(shí)施例A中術(shù)語“對照組合物”是指僅包括胡桐素A和芝麻油的組合物，不包括表面活性劑。增強(qiáng)的胡桐素生物利用度可通過胡桐素的AUCch24和/或Cmax的增加來表示。在本發(fā)明一實(shí)施例中，所謂包括胡桐素的藥物組合物的“增強(qiáng)的生物利用度”，是指相比對照組合物(對比實(shí)施例A)中同一胡桐素，本發(fā)明的胡桐素的AUC(I_24提高至少20%。在本發(fā)明另一實(shí)施例中，所謂包括胡桐素的藥物組合物的“增強(qiáng)的生物利用度”，是指相比對照組合物(對比實(shí)施例A)中同一胡桐素，本發(fā)明的胡桐素的Cmax提高至少30%。下文中，本發(fā)明的藥物組合物，例如實(shí)施例1-5中的組合物，通過對比溶解度測試(下文實(shí)施例9所述)顯示出增強(qiáng)的溶解度。所述溶解度測試通過美國藥典XXII中溶解方法所述的USP漿(Paddle)裝置2實(shí)現(xiàn)，，在37°C溫度下，以50rpm速度在純水中進(jìn)行。溶解的胡桐素量通過高效液相色譜法(HPLC)分析。本發(fā)明所述藥物組合物顯示了增強(qiáng)的口服或注射生物利用度，正如后面的實(shí)施例10和11所述的生物利用度研究所示。所述研究對象是鼠，采用高效液相色譜法(HPLC)來確定血液吸收的活性成分的量。例如，憑借HPLC的確定，實(shí)施例1，2和3的藥物組合物通過口服或注射被鼠攝入后給出令人意外地高的AUCch24和Cmax。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種包括胡桐素的藥物組合物，其特征是所述胡桐素具有增強(qiáng)的水溶性。根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明提供了一種包括胡桐素的藥物組合物，其特征是所述胡桐素具有增強(qiáng)的口服或注射生物利用度。又根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明提供了一種提高主體(例如哺乳動(dòng)物，尤其人)中胡桐素生物利用度的方法，其包括步驟:根據(jù)有效治療所需要的分量通過口服或注射給主體服用本發(fā)明的藥物組合物，所述藥物組合物包括一種胡桐素或多種胡桐素的混合物；一種或多種溶解度提高劑；和一種或多種表面活性劑。所述方法通過提高胡桐素的溶解度來提高服用的胡桐素的生物利用度。所述方法可根據(jù)在此提出的任何技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，包括但不限于，采用任何在此所述的劑量形式，尤其在此所述的單位劑量形式。組合物最廣義而言，本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其包括:
a.一種胡桐素或多種胡桐素的混合物b.一種或多種溶解度提高劑；和c.一種或多種表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，本發(fā)明提供了一種具有增強(qiáng)的溶解度和生物利用度的藥物組合物用于口服或注射。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，優(yōu)選的藥物組合物包括:a.一種胡桐素或多種胡桐素的混合物，其占總組合物的重量比為約0.5% -80% ；b.一種或多種溶解度提高劑，其占總組合物的重量比為約0.5% -90% ;和c.一種或多種表面活性劑，其占總組合物的重量比為約0.1% -80% ;其中所述藥物組合物具有增強(qiáng)的溶解度和生物利用度用于口服或注射。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，更優(yōu)選的藥物組合物包括:a.一種胡桐素或多種胡桐素的混合物，其占總組合物的重量比為約5%-50% ;b.一種或多種溶解度提高劑，其占總組合物的重量比為約10% -60% ;和c.一種或多種表面活性劑，其占總組合物的重量比為約5% -50% ;其中所述藥物組合物具有增強(qiáng)的溶解度和生物利用度用于口服或注射。又根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，最優(yōu)選的藥物組合物包括:a.一種胡桐素或多種胡桐素的混合物，其占總組合物的重量比為約10% -35% ；b.一種或多種溶解度提高劑，其占總組合物的重量比為約25% -50% ;和c.一種或多種表面活性劑，其占總組合物的重量比為約20%-40% ;其中所述藥物組合物具有增強(qiáng)的溶解度和生物利用度用于口服或注射。
又根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述藥物組合物可為液體，半固體或固體形式。如果藥物組合物形式為固體，可采用室溫下為固體的溶解度提高劑和表面活性齊U。固體溶解度提高劑的例子包括:β-環(huán)糊精，聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙烯吡咯烷酮K-30。固體表面活性劑的例子:泊落沙姆338，辛丁酯磺酸鈉和大豆卵磷脂。同樣地，如果藥物組合物為液體或半固體，可采用室溫下為液體或半固體的溶解度提高劑和表面活性齊U。液體或半固體溶解度提高劑的例子:聚乙二醇200，N-甲基吡咯烷酮和芝麻油。液體或半固體表面活性劑的例子:PEG-40氫化蓖麻油，PEG-35蓖麻油和聚山梨醇酯80。胡桐素本發(fā)明藥物組合的第一主要成分包括一種胡桐素或多種胡桐素的混合物作為活性成分?？梢岳斫獾氖?，說明書中術(shù)語“胡桐素”或“多種胡桐素”表示式I或II多種胡桐素的任何一種(如Boyd等在US5591770和5859049中所述的；本發(fā)明在此結(jié)合參考它們的
全部內(nèi)容)。
權(quán)利要求
1.一種用于口服或注射服用的胡桐素藥物組合物，包括: a)一種胡桐素或多種胡桐素的混合物； b)一種或多種溶解度提高劑；和 c)一種或多種表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述組合物具有增強(qiáng)的溶解度和生物利用度。
3.如權(quán)利要求2所述藥物組合物，其中所述組合物按AUC(0_24)計(jì)算把胡桐素的口服或注射生物利用度提高至少20%。
4.如權(quán)利要求2所述藥物 組合物，其中所述組合物按Cmax計(jì)算把胡桐素的口服或注射生物利用度提高至少30%。
5.如權(quán)利要求2所述藥物組合物，其中所述組合物把胡桐素的溶解度提高至少20%。
6.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述組合物為液體、半固體或固體。
7.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中 a)胡桐素或胡桐素的混合物占總組合物的重量比為約0.5% -80% ； b)溶解度提高劑占總組合物的重量比為約0.5% -90% ;和 c)表面活性劑占總組合物的重量比為約0.1% -80%。
8.如權(quán)利要求1所述藥物組合物,其中 a)胡桐素或胡桐素的混合物占總組合物的重量比為約5%-50%； b)溶解度提高劑占總組合物的重量比為約10%-60% ;和 c)表面活性劑占總組合物的重量比為約5%-50%。
9.如權(quán)利要求1所述藥物組合物,其中 a).胡桐素或胡桐素的混合物占總組合物的重量比為約10%-35% ； b).溶解度提高劑占總組合物的重量比為約25%-50% ;和 c).表面活性劑占總組合物的重量比為約20%-40%。
10.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述胡桐素選自由多種胡桐素，其衍生物，藥物可接受的鹽，酯，氨化物，前體藥，活性代謝物，異構(gòu)體，類似物和它們的混合物組成的組。
11.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述胡桐素為(+)-胡桐素A。
12.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述胡桐素顆粒以晶形，半晶形，無定形，半無定形，液體，分散固體或其結(jié)合的形式存在于組合物中。
13.如權(quán)利要求12所述藥物組合物，其中所述分散固體形式的胡桐素粒度選自由小于1000微米或小于50微米或小于0.1微米組成的組。
14.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述溶解度提高劑選自由油，吡咯烷酮衍生物，聚乙二醇，脂肪胺，聚酯，醇，醇酯，二甲亞砜，環(huán)糊精和其組合物組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述藥物組合物，其中所述油選自由單酸甘油酯，二酸甘油酯，三酸甘油酯，植物油，動(dòng)物油，脂肪酸和其混合物組成的組。
16.如權(quán)利要求15所述藥物組合物，其中所述油選自甘油單癸酸酯，甘油單辛酸酯，甘油單硬脂酸酯，甘油單油酸酯，甘油二辛酸酯，甘油二月桂酸酯，甘油三癸酸酯，甘油三辛酸酯，甘油三肉豆蘧酸酯，甘油三棕櫚酸酯，甘油三硬脂酸酯，杏仁油，杏桃仁油，巴巴蘇油，琉璃苣油，黑醋栗籽油，油菜籽油，蓖麻油，椰子油，玉米油，棉子油，月見草油，葡萄籽油，花生油，芥子油，橄欖油，棕櫚油，棕櫚仁油，花生油，葡萄籽油，菜籽油，紅花籽油，芝麻油，大豆油，葵花籽油，魚油，鰻魚油，魚肝油，鯊魚油，貂油，肉豆蘧酸，棕櫚酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，和它們的混合物組成的組。
17.如權(quán)利要求14所述藥物組合物，其中所述吡咯烷酮衍生物選自由2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-乙基-2-吡咯烷酮，N-丙基-2-吡咯烷酮，N-異丙基-2-吡咯烷酮，N- 丁基-2-吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮K-30，聚乙烯吡咯烷酮K-90，和其混合物組成的組。
18.如權(quán)利要求14所述藥物組合物，其中所述環(huán)糊精選自由α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，羥丙基α -環(huán)糊精，甲基化的α -環(huán)糊精，甲基化的β -環(huán)糊精，羥乙基β -環(huán)糊精，羥丙基環(huán)糊精，羥丙基Y-環(huán)糊精，甲基化Y-環(huán)糊精，以及它們的混合物組成的組。
19.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其中所述表面活性劑選自由非離子型表面活性劑，陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，兩性離子型表面活性劑和其組合物組成的組。
20.如權(quán)利要求19所述藥物組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自由聚氧乙烯化植物油，聚氧乙烯化氫化植物油，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，蔗糖脂肪酸酯，反式-天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯化產(chǎn)物，和它們的混合物組成的組。
21.如權(quán)利要求20所述藥物組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自由PEG-35蓖麻油，PEG-40氫化蓖麻油，PEG-20山梨糖醇酐單月桂酸酯，PEG-20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯，PEG-20山梨糖醇酐單油酸酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，PEG-6杏桃仁油，PEG-6玉米油，山梨糖醇油酸酯，山梨糖醇三硬脂酸酯，泊洛沙姆188，蔗糖二硬脂酸酯，和它們的混合物組成的組。
22.如權(quán)利要求19所述藥物組合物，其中所述陰離子型表面活性劑選自由油酸鈉，棕櫚酸鈉，十二烷基硫酸鈉，二辛基磺基琥珀酸鈉，膽酸鈉，和它們的混合物組成的組。
23.如權(quán)利要求19所述藥物組合物，其中所述陽離子型表面活性劑選自由月桂酰肉堿，甲基溴化銨，十二烷基氯化銨，甜菜堿，苯扎氯銨和它們的混合物組成的組。
24.如權(quán)利要求19所述藥物組合物，其中所述兩性離子型表面活性劑選自由大豆卵磷月旨，羥基化卵磷脂，溶血磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿，氫化卵磷脂，及其混合物組成的組。
25.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其進(jìn)一步包括至少一種藥物可接受的賦形劑。
26.如權(quán)利要求1或25所述藥物組合物，其中所述組合物以單位劑量形式用于口服或注射用藥。
27.如權(quán)利要求26所述藥物組合物，其中用于口服的單位劑量形式選自由軟明膠膠囊，角叉菜膠軟膠囊，淀粉軟膠囊，纖維素軟膠囊，明膠硬膠囊，角叉菜膠硬膠囊，淀粉硬膠囊，纖維素硬膠囊，片劑，包衣片劑，立即釋放片劑，緩釋片，具有一層緩釋層和一層速釋層的雙層片，口服液，顆粒劑和丸劑組成的組。
28.如權(quán)利要求26所述藥物組合物，其中用于注射的單位劑量形式選自由肌內(nèi)注射，膜內(nèi)注射,皮內(nèi)注射,腹腔內(nèi)注射和皮下注射組成的組。
29.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其進(jìn)一步包括添加至少一種抗HIV藥劑，抗分枝桿菌藥劑或其組合物。
30.如權(quán)利 要求29所述藥物組合物，所述至少一種抗HIV藥劑選自由蛋白酶抑制劑，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，整合酶抑制劑，進(jìn)入和融合抑制劑，成熟抑制劑，以及它們的組合組成的組。
31.如權(quán)利要求29所述藥物組合物，所述抗分枝桿菌藥劑為抗-TB藥劑。
32.如權(quán)利要求31所述藥物組合物，所述抗-TB藥劑選自由異煙肼，利福平，利福布丁，利福噴丁，乙胺丁醇，環(huán)肽，乙硫異煙胺，氟喹諾酮類藥物，吡嗪酰胺，PAS (P-氨基水楊酸)，氨基糖苷類，環(huán)絲氨酸，硫代酰胺，利奈唑胺，左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，磨西-加替沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，鏈霉素，硫Ife卷曲霉素，紫霉素，恩維霉素，克拉霉素，氣硫服，硫利達(dá)嗪，精氨酸，維生素D和它們的組合。
33.一種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，包括步驟: i).在20°C _65°C下混合一種胡桐素或多種胡桐素的混合物和一種或多種溶解度提高劑；和 ).將一種或多種表面活性劑與步驟(i)所得的混合物混合形成均勻混合物； 其中步驟(i)的混合過程進(jìn)一步包括以下步驟:在分散機(jī)中研磨粉末混合物1-40小時(shí)。
34.一種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，包括步驟: i)在20°C_65°C下，將占總組合物重量約0.5%-80%的一種胡桐素或多種胡桐素的混合物與占總組合物重量約0.5% -90%的一種或多種溶解度提高劑混合； )將步驟i)所得的混合物與占總組合物重量約0.1% -80%的一種或多種表面活性劑混合形成均勻混合物； 其中步驟i)的混合過程進(jìn)一步包括以下步驟:在分散機(jī)中研磨粉末混合物1-40小時(shí)。
35.一種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，包括步驟: i)在20°C _65°C下，將占總組合物重量約5% -50%的一種胡桐素或多種胡桐素的混合物與占總組合物重量約10% -60%的一種或多種溶解度提高劑混合； )將步驟i)所得的混合物與占總組合物重量約5% -50%的一種或多種表面活性劑混合形成均勻混合物； 其中步驟i)的混合過程進(jìn)一步包括以下步驟:在分散機(jī)中研磨粉末混合物1-40小時(shí)。
36.一種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，包括步驟: i)在20°C _65°C下，將占總組合物重量約10% -35%的一種胡桐素或多種胡桐素的混合物與占總組合物重量約25% -50%的一種或多種溶解度提高劑混合； )將步驟i)所得的混合物與占總組合物重量約20%-40%的一種或多種表面活性劑混合形成均勻混合物； 其中步驟i)的混合過程進(jìn)一步包括以下步驟:在分散機(jī)中研磨粉末混合物1-40小時(shí)。
37.一種輸送權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，其中所述組合物通過口服或注射途徑給藥。
38.權(quán)利要求1所述藥物組合物在制備治療和防治逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病尤其是哺乳動(dòng)物中的HIV-1病毒的藥劑時(shí)的使用，
39.如權(quán)利要求38所述藥物組合物的使途，其中哺乳動(dòng)物是人。
40.權(quán)利要求1所述藥物組合物在制備治療和防治分枝桿菌疾病尤其是哺乳動(dòng)物肺結(jié)核的藥劑時(shí)的使用，
41.如權(quán)利要求40所述藥物組合物的使用，其中哺乳動(dòng)物是人。
42.一種治療哺乳動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄酶病毒疾病和分枝桿菌疾病的方法，包括為需要治療的哺乳動(dòng)物施加權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
43.如權(quán)利要求42所述的方 法，其中哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及胡桐素及胡桐素衍生物和類似物的藥物組合物及其制備方法，所述以口服或注射形式用藥的藥物組合物具有增強(qiáng)的溶解度和生物可利用度。本發(fā)明還提供了一種方法，其利用所公開的藥物組合物治療和預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄酶病毒如人免疫缺陷，尤其HIV-1，和分支桿菌病，尤其哺乳動(dòng)物特別是人的肺結(jié)核感染。
文檔編號A61K9/107GK103249403SQ201180045624
公開日2013年8月14日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月22日
發(fā)明者彭宜零, 扎利赫·克里斯廷·阿卜杜拉 申請人:克勞研究有限公司