專利名稱：：用于包括瑞格列凈的短半衰期藥物的組合立即/延遲釋放遞送系統(tǒng)的制作方法用于包括瑞格列凈的短半衰期藥物的組合立即/延遲釋放遞送系統(tǒng)
背景技術(shù)：
糖尿病的流行日益受到全世界人的關(guān)注。在2007年，約有2.46億人受該疾病影響，并且每年有另外7百萬人患上該疾病。估計(jì)到2025年將有3.8億人患有糖尿病。糖尿病是以高血糖為特征的代謝綜合征，它由胰島素分泌的絕對缺乏引起(I型糖尿病)或者由對胰島素作用的抗性與胰島素分泌的補(bǔ)償性增加不充分組合引起(2型糖尿病)。慢性高血糖是微血管并發(fā)癥(例如，視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)的主要風(fēng)險因素。如果采用較健康生活方式的嘗試未能達(dá)到并維持目標(biāo)血糖水平，則需要額外的治療。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于短半衰期藥物(例如抗糖尿病的依碳酸瑞格列凈(remogliflozinetabonate))的新劑型,所述劑型提供立即釋放的藥物并且還提供延遲釋放的第二批(bolus)藥物，從而可實(shí)現(xiàn)每天一次至少250mg依碳酸瑞格列凈的給藥方案，同時提供對血漿葡萄糖的有效控制；并且本發(fā)明涉及采用這種劑型治療糖尿病的方法。附圖簡述圖1是本文所述藥物組合物之片劑的橫截面示意圖。圖2是本文所述藥物組合物之片劑的第二實(shí)施方案的橫截面示意圖。圖3是本文所述藥物組合物之片劑的第三實(shí)施方案的橫截面示意圖。圖4是本文所述藥物組合物之膠囊的橫截面示意圖?？s寫SGLT(鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)AlC(血紅蛋白AlC)UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)HDL(高密度脂蛋白)ADA(美國糖尿病協(xié)會)QD(每天一次)BID(每天兩次)T2DM(2型糖尿病)GI(胃腸)GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)DPP-1V(二肽基蛋白酶IV)HMGCoA(3_羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A)ACAT(酰基輔酶A:膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶)LHRH(黃體生成素釋放激素)AUC(曲線下面積)IR(立即釋放)MR(修飾/持續(xù)釋放)MTP(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移)FPG(空腹血漿葡萄糖)糖尿病最近，人們已將注意力集中在作為治療糖尿病之新藥物靶標(biāo)的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodiumglucosecotransporter2,SGLT2)的潛力上(I)。SGLT家族由主動轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖穿過腸膜和腎膜(與鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)偶聯(lián)的過程)的多種同種型組成(2)。SGLT2是主要位于腎近端小管SI段中的低親和力、高容量的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(3)。在健康人中，腎中濾出的大于99%的血漿葡萄糖被重新吸收。SGLT2有助于約90%的這種重新吸收。剩余的10%很可能由SGLTl(位于腸中和腎近端小管中的高親和力協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)介導(dǎo)。SGLT2突變失活的人表現(xiàn)出持久的腎糖尿，但在其他方面是健康的(4，5)。因此，抑制SGLT2似乎是改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)的有吸引力的方法。期望SGLT2抑制通過提高尿葡萄糖排泄來從血流中清除葡萄糖，該機(jī)制不需要來自起不重要作用之胰β細(xì)胞的胰島素分泌。理想地，這種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制應(yīng)該發(fā)生在餐后葡萄糖移動(glucoseexcursion)階段(餐后葡萄糖進(jìn)入血液)期間。在健康的非糖尿病對象中，餐后2小時的血液葡萄糖水平通常<120mg/dl并且很少>140mg/dl。在開始進(jìn)餐后I小時葡萄糖水平達(dá)到峰值，然后在23小時內(nèi)恢復(fù)至餐前水平出，7)。餐后葡萄糖水平的這種升高和降低由第一相胰島素應(yīng)答介導(dǎo)，其中大量內(nèi)源性胰島素通常在10分鐘內(nèi)響應(yīng)于營養(yǎng)攝入而釋放。在患有2型糖尿病的個體中，第一相胰島素應(yīng)答嚴(yán)重降低或不存在，導(dǎo)致在整個一天的大多數(shù)時間中持續(xù)升高的餐后葡萄糖(8)。為了回答靶向餐后高血糖是否改善總體血糖控制的問題，在對經(jīng)磺酰脲類治療二次失敗的2型糖尿病患者的研究中，F(xiàn)einglos等(9)表明在進(jìn)餐時使用與磺酰脲類組合的賴脯胰島素(insulinlispro)(優(yōu)泌樂(Humalog))改善餐后高血糖癥,不僅降低了餐后2小時的葡萄糖移動，而且使空腹葡萄糖和AlC二者水平從9.0%降低至7.1%(P<0.0001)。賴脯胰島素組中的對象還受益于顯著降低的總膽固醇水平和提高的HDL膽固醇濃度。在Bastyr等(10)的研究中還報道了AlC水平的改善，其表明相對于降低空腹葡萄糖，針對降低餐后葡萄糖的治療可更有益于降低糖化血紅蛋白水平。此外，在妊娠糖尿病患者的研究中，DeVeciana等(11)證明對餐后I小時的葡萄糖水平(而不是空腹葡萄糖)的靶向治療降低了糖化血紅蛋白水平并改善了新生兒結(jié)局。關(guān)于餐后葡萄糖是否促成以及以何種程度促成微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生仍有持續(xù)的爭論。ADA共識會議關(guān)于餐后葡萄糖的報告重申了來自糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)、熊本研究(KumamotoStudy)和UKPDS的發(fā)現(xiàn),該報告證明針對實(shí)現(xiàn)正常血糖的治療降低了長期微血管并發(fā)癥的發(fā)生并延緩其進(jìn)展(12)。此外，如先前提到的，對UKPDS數(shù)據(jù)的流行病學(xué)分析表明降低血糖水平還改善大血管結(jié)局(13)。因此，如果餐后葡萄糖是總體血糖的促成因素，則餐后葡萄糖控制一定是發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的促成因素。許多流行病學(xué)研究已表明升高的餐后/負(fù)荷后葡萄糖是大血管并發(fā)癥的獨(dú)立且重要的風(fēng)險因素，并且提高了死亡風(fēng)險。火奴魯魯心臟研究(HonoluluHeartStudy)(14)發(fā)現(xiàn)負(fù)荷后葡萄糖水平與心血管性死亡的發(fā)生率之間的強(qiáng)相關(guān)性。新診斷患有2型糖尿病之患者的糖尿病干預(yù)研究(DiabetesInterventionStudy)(15)發(fā)現(xiàn),與空腹葡萄糖相比，適度的餐后高血糖更反映動脈粥樣硬化，并且發(fā)現(xiàn)餐后葡萄糖(而不是空腹葡萄糖)是心血管性死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素。追蹤超過25，000個對象平均7.3年時間的DECODE研究(16)表明，與空腹血漿葡萄糖相比，提高的死亡風(fēng)險與葡萄糖負(fù)荷2小時后的血漿水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)更密切地相關(guān)。與這些發(fā)現(xiàn)類似，deVegt等(17)發(fā)現(xiàn)由餐后2小時的葡萄糖濃度引起的風(fēng)險程度是由AlC水平引起的風(fēng)險程度的近兩倍。餐后葡萄糖控制的安全性取決于所使用的治療，并且具體取決于當(dāng)?shù)脱前l(fā)生時每個患者對其進(jìn)行識別和治療低血糖的能力。雖然在2型糖尿病患者中的重度低血糖非常少，但是對于(患者和提供者中)低血糖的擔(dān)心仍然是實(shí)現(xiàn)餐后葡萄糖控制以及可能的更嚴(yán)格的總體血糖控制的主要障礙。所提議的瑞格列凈制劑提供了可每天服用一次的安全、有效劑量的sglt2抑制劑，從而有助于確?；颊叩捻槒男浴ｋm然在2型糖尿病患者中可能難以實(shí)現(xiàn)更嚴(yán)格的餐后葡萄糖控制，但是目前的新胰島素制劑和經(jīng)口治療可為該挑戰(zhàn)提供部分解決方案。與常規(guī)人胰島素相比，速效胰島素類似物(例如門冬胰島素(Novolog)和賴脯胰島素)，更早產(chǎn)生更高的血清胰島素水平并且具有更短的作用持續(xù)時間，從而在2型糖尿病患者中產(chǎn)生更低的餐后葡萄糖移動、更短的餐后高血糖癥持續(xù)時間以及降低的重度低血糖發(fā)生率(18，19)。在這方面，配制的依碳酸瑞格列凈與上述胰島素制劑的組合可提供更好的對餐后葡萄糖的控制機(jī)制。雖然可辯稱如果患者已使用與家庭葡萄糖監(jiān)測技術(shù)(在研究開始時并不廣泛可用)組合的新型胰島素類似物和經(jīng)口藥劑，則UKPDS報道的低血糖發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能已降低，但是2型糖尿病中低血糖的風(fēng)險仍不能忽視。所有的降糖治療(促分泌素(secretagogue)和胰島素)都具有引起重度低血糖的可能性。因此，重要的是，衛(wèi)生保健提供者理解與所采用的每種療法相關(guān)的風(fēng)險水平，以及當(dāng)每種治療確實(shí)發(fā)生時其與每個患者識別和響應(yīng)于低血糖的能力適當(dāng)匹配。很可能是因?yàn)樽饔脵C(jī)制，所以瑞格列凈顯示出非常少的引起低血糖事件的證據(jù)。大型隨機(jī)干預(yù)研究提供了決定性證據(jù)，其表明達(dá)到并維持嚴(yán)格的血糖控制(<6.5%AlC)顯著地降低糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。遺憾的是，大型流行病學(xué)研究不僅表明2型糖尿病通常管理不善，而且表明在美國糖尿病現(xiàn)正在流行。因?yàn)?型糖尿病流行的最大增長發(fā)生在3039歲成年人中，所以將有更多患2型糖尿病的人活得更長。因此，衛(wèi)生保健提供者發(fā)現(xiàn)改善其治療糖尿病之有效性的方法是勢在必行的，從而防止多年的虛弱并發(fā)癥和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的巨大財政負(fù)擔(dān)。對于新血糖目標(biāo)(因?yàn)槠洳话踩蛘咛y實(shí)現(xiàn))不合適的爭辯與合理的臨床判斷相反。因?yàn)锳lC的任何降低都顯著地降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，所以對于每個患者應(yīng)將注意力集中于實(shí)現(xiàn)可能達(dá)到的最好血糖控制。幫助患者實(shí)現(xiàn)其可能達(dá)到的最好血糖控制水平需要采用適當(dāng)?shù)闹委煛⑦m當(dāng)監(jiān)測以及糖尿病自我管理中的綜合指導(dǎo)。引文IMarsenic,0.Glucosecontrolbythekidney:anemergingtargetindiabetes.Am.J.KidneyDis.2009,53,875-883.2Nishimura,M.;Naito,S.Tissue-specificmRNAexpressionprofilesofhumanATP—bindingcassetteandsolutecarriertransportersuperfamilies.DrugMetab.Pharmacokinet.2005,20,452-477.3Kanai,Y.；Lee,ff.S.；You,G.；Brown,D.；Hediger,M.A.ThehumankidneylowaffinityNa+/glucosecotransporterSGLT2!delineationofthemajorrenalreabsorptivemechanismforD-glucose.J.Clin.1nvest.1994,93,397-404.4VandenHeuvel,L.P.；Assink,K.；ffillemsen,M.；Monnens,L.Autosomalrecessiverenalglucosuriaattributabletoamutattoninthesodiumglucosecotransporter(S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藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相中存在的所述延遲釋放材料包含一種或更多種離子聚合物，并且所述立即釋放固體相中存在的所述立即釋放材料包含一種或更多種非離子聚合物。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述離子聚合物包括藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉，并且所述非離子聚合物包括黏度等級范圍為約4000cpS至約100，OOOcps的羥丙甲纖維素2208USP和/或黏度等級范圍為約3cps至約150cps的羥丙甲纖維素2910USP。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相的平均粒徑在約30μm至約0.8mm的范圍內(nèi)。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相包含依碳酸瑞格列凈，以及乙基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉和/或單硬脂酸甘油酯，并且所述立即釋放固體相包含羥丙甲纖維素2208USP(100,OOOcps)，和/或羥丙甲纖維素2910USP(5cps)和/或微晶纖維素。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含其他抗高血糖劑和/或抗肥胖劑和/或降血脂劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述其他抗高血糖劑是磺酰脲類、二甲雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素、胰高血糖素樣肽-1或DPP-1V抑制劑。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物制劑，其中所述其他抗高血糖劑是二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、吡格列酮、羅格列酮、西他列汀或艾塞那肽。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述降血脂劑是MTP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽汁酸螯合劑和/或煙酸或其衍生物。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其中所述降血脂劑是普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述抗肥胖劑是胰脂肪酶抑制劑、食欲抑制劑、大麻素受體(CB-1)拮抗劑、5HTC激動劑、多巴胺受體拮抗劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物制劑，其中所述抗肥胖劑是賽尼可、西布曲明、芬特明、芬氟拉明、利莫那班、氯卡色林或安非他酮。26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述依碳酸瑞格列凈以與所述其他抗高血糖劑、抗肥胖劑或降血脂劑約0.01:I至約300:I范圍內(nèi)的重量比存在。27.用于制備雙相立即/延遲釋放遞送系統(tǒng)之形式的根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物制劑的方法，其包括形成包含個體顆粒的固體顆粒相，所述顆粒包含依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽和延遲釋放材料；以及使形成所述固體顆粒相的所述個體顆粒與包含立即釋放材料的固體相混合，從而使形成所述延遲釋放固體顆粒相的所述個體顆粒分散并且包埋于所述立即釋放固體相中。28.藥物制劑，其包含(1)由依碳酸瑞格列凈和延遲釋放劑構(gòu)成的固體顆粒相和(2)固體相，其中分散并且包埋有所述延遲釋放劑加依碳酸瑞格列凈之固體顆粒相的顆粒，所述固體顆粒相的顆粒包含(a)依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽和(b)延遲釋放材料；并且所述固體相包含立即釋放材料，其中所述立即釋放固體顆粒相中存在的所述延遲釋放材料不同于所述固體相中存在的所述立即釋放材料，并且其中所述延遲釋放固體顆粒相和所述立即釋放固體相二者中總釋放材料的含量在按所述藥物制劑重量計(jì)約25%至約75%的范圍內(nèi)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物制劑，所述藥物制劑是雙相異質(zhì)立即/延遲釋放制劑，所述藥物制劑被設(shè)計(jì)成使來自形成所述延遲釋放固體顆粒相之所述顆粒的瑞格列凈通過所述立即釋放固體相釋放到上胃腸道中。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相和所述立即釋放固體相二者中所述總釋放材料的含量在按所述藥物制劑重量計(jì)約30%至約65%的范圍內(nèi)。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相包含基于所述延遲釋放固體顆粒相重量約5%至約95%的釋放材料。32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述立即釋放固體相包含基于所述立即釋放固體相重量約40%至約100%的延長釋放材料。33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相是離散的個體顆?；蛭⒘５男问剑⑶宜隽⒓瘁尫殴腆w相基本上是基質(zhì)，所述基質(zhì)具有形成所述延遲釋放固體顆粒相的個體顆粒，所述顆粒包埋于所述基質(zhì)中并且分散于整個所述基質(zhì)中。34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相以與所述立即釋放固體相約0.5:I至約4:I范圍內(nèi)的重量比存在。35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相中存在的所述依碳酸瑞格列凈的量在按所述延遲釋放固體顆粒相重量計(jì)約10%至約98%的范圍內(nèi)。36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相中存在的所述延遲釋放材料包含一種或更多種親水聚合物，和/或一種或更多種疏水聚合物和/或一種或更多種其他疏水材料；并且所述立即釋放固體相中的所述立即釋放材料包含一種或更多種親水聚合物，和/或一種或更多種疏水聚合物和/或一種或更多種其他疏水材料。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相中存在的所述延遲釋放材料包含一種或更多種離子聚合物，并且所述立即釋放固體相中存在的所述立即釋放材料包含一種或更多種非離子聚合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物制劑，其中所述離子聚合物包括藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉，并且所述非離子聚合物包括黏度等級范圍為約4000cpS至約100，OOOcps的羥丙甲纖維素2208USP和/或黏度等級范圍為約3cps至約150cps的羥丙甲纖維素2910USP。39.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相的平均粒徑在約30mm至約0.8mm的范圍內(nèi)。40.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述延遲釋放固體顆粒相包含依碳酸瑞格列凈，以及乙基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉和/或單硬脂酸甘油酯，并且所述立即釋放固體相包含羥丙甲纖維素2208USP(100,OOOcps)，和/或羥丙甲纖維素2910USP(5cps)和/或微晶纖維素。41.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其還包含其他抗高血糖劑和/或降血脂劑和/或抗肥胖劑。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物制劑，其中所述其他抗高血糖劑是二甲雙胍類、磺酰脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素、DPP-1V抑制劑或胰高血糖素樣肽-1。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物制劑，其中所述其他抗高血糖劑是二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、吡格列酮、羅格列酮、西他列汀或艾塞那肽。44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物制劑，其中所述降血脂劑是MTP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、膽汁酸螯合劑和/或煙酸或其衍生物。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物制劑，其中所述降血脂劑是普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀。46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物制劑，其中所述抗肥胖劑是胰脂肪酶抑制劑、食欲抑制劑、大麻素受體(CB-1)拮抗劑、5HTC激動劑、多巴胺受體拮抗劑。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述抗肥胖劑是賽尼可、西布曲明、芬特明、芬氟拉明、利莫那班、氯卡色林或安非他酮。48.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，當(dāng)所述藥物制劑被人攝入時引起依碳酸瑞格列凈以約I小時的Tmax釋放并且使達(dá)到最大瑞格列凈血衆(zhòng)濃度的時間(Tmax)提高至少約3小時至4小時，而對血漿瑞格列凈濃度時間曲線下面積(AUC)的作用不顯著。49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述短半衰期藥物是依碳酸瑞格列凈鹽酸鹽。50.用于向哺乳動物經(jīng)口施用的固體藥物組合物，其包含:i)第一相，其包含藥物活性成分，并且所述藥物活性成分在攝入后立即釋放，和)第二相，其包含所述藥物活性成分，其在所述活性成分從所述第一相i)中基本上完全釋放之后釋放，其中所述藥物活性成分是依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的固體藥物組合物，其中所述組合物是片劑。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的固體藥物組合物，其中所述組合物包含含有所述第一相i)的外層和含有所述第二相ii)的內(nèi)核。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的固體藥物組合物，其中所述外層完全覆蓋所述內(nèi)核。54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的固體藥物組合物，其中所述組合物包含外層和內(nèi)核，所述內(nèi)核包含所述第一相i)和所述第二相ii)二者的離散顆粒。55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的固體藥物組合物，其中所述藥物活性成分是依碳酸瑞格列凈鹽酸鹽。56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的固體藥物組合物，其中所述組合物還包含第二藥物活性成分。57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的固體藥物組合物，其中所述組合物包含約250mg至500mg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的固體藥物組合物，其中所述組合物在所述第一相i)中包含約50mg至200mg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽,并且在所述第二相ii)中包含約200mg至400mg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的固體藥物組合物，其中所述組合物是膠囊。60.治療糖尿病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用根據(jù)權(quán)利要求50所述的藥物組合物。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述組合物每天施用一次。62.依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽的經(jīng)口劑型，所述經(jīng)口劑型包含依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽的兩種不同制劑，其中所述第一制劑在經(jīng)口攝入后產(chǎn)生約I小時或更小的攝入后Tmax,并且所述第二制劑產(chǎn)生約2至6小時的第二Tmax。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的經(jīng)口劑型,其中所述第一制劑包含約50mg至IOOmg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽，并且所述第二制劑包含約200mg至400mg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的經(jīng)口劑型,其中所述第一制劑包含50mg或IOOmg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽，并且所述第二制劑包含200mg、250mg、300mg或400mg依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的經(jīng)口劑型，其中所述劑型包含每單位劑型約500mg或更少的依碳酸瑞格列凈或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明提供了用于短半衰期化合物(例如抗糖尿病的依碳酸瑞格列凈(remogliflozinetabonate))的組合立即/延遲釋放遞送系統(tǒng)(combinationimmediate/delayedreleasedeliverysystem)，其提供了具有兩種不同釋放相的劑型——一種制劑促進(jìn)所述化合物在攝入后立即釋放，而另一種制劑延遲所述化合物的釋放，從而可實(shí)現(xiàn)每天一次的依碳酸瑞格列凈給藥方案，同時提供對血漿葡萄糖的有效控制并使所述化合物的夜間暴露盡可能小。所述遞送系統(tǒng)包括但不限于立即釋放制劑之腸溶包衣的組合，從而提供釋放的延遲。還提供了用于形成所述立即/延遲釋放遞送系統(tǒng)并且使用所述遞送系統(tǒng)用于治療糖尿病的方法。文檔編號A61K47/30GK103153288SQ201180039967公開日2013年6月12日申請日期2011年7月7日優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日發(fā)明者詹姆斯·特林卡·格林,威廉·歐文·威爾基松申請人:詹姆斯·特林卡·格林,威廉·歐文·威爾基松