吡啶并(4,3-d)嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期,延長(zhǎng)藥物在人體內(nèi)滯留的時(shí)間,同時(shí)提高血液中藥物的濃度,從而達(dá)到更好的療效。由于藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長(zhǎng)時(shí)間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下,可以在保持療效的同時(shí)減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問(wèn)題，減少了藥物毒性，使得在用藥過(guò)程中的毒副作用小。
【專利說(shuō)明】吡啶并(4, 3-d)嘧啶-1 (2H)-基苯基乙酰胺的衍生物及
其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的衍生物及其應(yīng)用，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]黑色素瘤是一種惡性程度相當(dāng)高的惡性腫瘤，又稱惡性黑瘤，大多原發(fā)于皮膚，也可起源于眼、鼻腔等處，早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位多見(jiàn)肺、腦。黑色素瘤是皮膚疾病中導(dǎo)致死亡的最主要的病種。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所預(yù)計(jì)2013年有多達(dá)76690名美國(guó)人被診斷為黑色素瘤，并且有9480名死于此種疾病。2013年5月29日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一種新藥用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術(shù)治療的黑色素瘤病人，同時(shí)這種新藥的使用也可用于診斷該病人是否適合接受治療。這種新藥的化學(xué)名稱為:N-[3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氫-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧-吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2!0-基}苯基)乙酰胺。商品名稱:曲美替尼(Trametinib)。該藥物是一種細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑(MEK抑制劑)。用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術(shù)治療的黑色素瘤病人。曲美替尼的作用機(jī)制是能夠促進(jìn)絲裂原活化，是一種細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑(MEK抑制劑)。在曲美替尼的臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，與化療相比，曲美替尼顯著改善了病人的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。由于在使用曲美替尼進(jìn)行治療時(shí)，通常為了達(dá)到治療效果而加大用藥劑量，導(dǎo)致產(chǎn)生很多藥物不良代謝問(wèn)題，由于藥物通過(guò)不良代謝反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝物通常是藥物產(chǎn)生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過(guò)程中會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生很多毒副作用，治療中的患者通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括:心臟衰竭、肺炎、皮膚感染、失明。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括:皮疹、腹瀉、組織腫脹(外周性水腫)、粉刺樣皮膚發(fā)疹。同時(shí)FDA指出育齡期婦女使用曲美替尼有導(dǎo)致胎兒損害的風(fēng)險(xiǎn)，男性病人和女性病人 使用該種藥物有導(dǎo)致不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。女性在接受曲美替尼治療前應(yīng)確認(rèn)是否妊娠，男女患者均應(yīng)被警告這些風(fēng)險(xiǎn)并需要采取節(jié)育措施。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供吡啶并(4，3-d)嘧啶-1 (2H)-基苯基乙酰胺的衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，同時(shí)可解決藥物的不良代謝問(wèn)題，在用藥過(guò)程中的毒副作用小。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。
[0005]吡啶并(4，3-d)嘧啶-1 (2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，其特征在于，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
2.如權(quán)利要求1所述的吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氟。
3.如權(quán)利要求2所述的吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氟。
4.如權(quán)利要求1所述的吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氣。
5.如權(quán)利要求4所述的吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氘。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吡啶并(4，3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述衍 生物在制備治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術(shù)治療的黑色素瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103819471SQ201310606201
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】陳興海 申請(qǐng)人:鎮(zhèn)江圣安醫(yī)藥有限公司