專利名稱：注射成型微針陣列和用于形成該微針陣列的方法
注射成型微針陣列和用于形成該微針陣列的方法相關(guān)串請(qǐng)的交叉援引本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2010年4月28日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/328，723、申請(qǐng)日為2010年11月8日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/411，071和申請(qǐng)日為2011年I月25日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/435，939的權(quán)益，這些專利文獻(xiàn)的全文通過援引納入本文。
背景技術(shù)：
主要的藥物遞送方法包括口服給藥和注射，但這兩種方法都存在困難。例如，注射帶來疼痛。而且這兩種方法都較容易產(chǎn)生制劑突變，而非優(yōu)選的平穩(wěn)的遞送。此外，有效的長(zhǎng)期使用口服給藥和注射遞送要求患者一直遵守這兩種遞送方法的時(shí)間要求。現(xiàn)已研發(fā)出經(jīng)皮遞送物質(zhì)，以期提供在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)遞送活性制劑的無痛療 程，且很少擾亂或不擾亂患者的日常生活。遺憾的是，天然的真皮特征，例如角質(zhì)層的重疊角質(zhì)細(xì)胞、顆粒層的緊密連接和棘層的朗格漢斯細(xì)胞，它們引起免疫反應(yīng)和/或異質(zhì)體反應(yīng)，這全都存在對(duì)成功進(jìn)行活性制劑經(jīng)皮遞送的隔障。用于幫助活性制劑經(jīng)皮遞送的微針的使用已經(jīng)改善了遞送方式。一種微針經(jīng)皮器件包括針陣列，其至少能穿透角質(zhì)層到達(dá)皮膚底層。在一些器件中，微針設(shè)計(jì)成能夠穿透一定深度而不刺激神經(jīng)末梢引發(fā)疼痛反應(yīng)。微針器件的例子已經(jīng)由授予Alien等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)6，334，856和授予Prausnitz等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)7，226，439公開。這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過援弓I納入本文。為了利用微針器件的全部?jī)?yōu)點(diǎn)，需要研發(fā)用于大量生產(chǎn)這種可以遞送多列制劑的器件的有效方法。已有嘗試通過注射成型工藝制造微針排列。例如，Boone等人提交的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2007/0191761公開了一種包括將可模制材料注射進(jìn)陰模嵌入件中的方法，該嵌入件的特征在于有微針的陰像。Ferguson等人提交的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2008/0088066公開了一種利用模具設(shè)備的方法，該模具設(shè)備包括具有微針陰像的模具嵌入件和壓縮芯。該模具的殼體容許在模具嵌入件和壓縮芯之間往復(fù)運(yùn)動(dòng)。當(dāng)殼體處于閉合位置時(shí)，聚合物材料被注射進(jìn)閉合的設(shè)備中。遺憾的是，盡管具有注射成型微針，但是目前經(jīng)皮器件仍限于遞送小分子量制劑，這類制劑具有中度的親油性且不帶電荷。即使能成功地穿過天然真皮隔障，仍然存在保持遞送制劑活性度和避免異質(zhì)體和免疫反應(yīng)的問題。本技術(shù)領(lǐng)域中需要可以用于遞送各種制劑的微針器件，包括高分子量制劑。本技術(shù)領(lǐng)域中還需要用于能夠用于大規(guī)模生產(chǎn)的制造這種器件的方法，例如注射成型方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例中公開了形成微針陣列的方法。該方法可以包括將可模制材料注射進(jìn)微針陰腔(凹腔)內(nèi)。其中，該微針陰腔限定出在表面上的多個(gè)構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)，該納米結(jié)構(gòu)設(shè)置成一構(gòu)型。本發(fā)明還公開一種注射成型微針陣列。該微針陣列包括基底、從該基底延伸出的多根微針、在至少一根該微針的表面上的多個(gè)納米構(gòu)型。該多個(gè)納米構(gòu)型設(shè)置成預(yù)定構(gòu)型。還公開包含該注射成型微針陣列的經(jīng)皮貼片。


針對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，本申請(qǐng)主題的完整且能實(shí)施的公開內(nèi)容，包括其最佳模式，在說明書的其余部分中結(jié)合附圖具體描述，其中圖I示意性示出微針器件的一個(gè)實(shí)施例；圖2是微針器件另一個(gè)實(shí)施例的掃描電子顯微照片(SEM)；圖3示意性示出一個(gè)模具部分，該模具部分包括兩個(gè)微針部分；圖4示意性示出微針的一個(gè)實(shí)施例，其包括限定出可以與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相互作用的納米形貌的表面；·圖5不出可以在微針表面形成的復(fù)雜構(gòu)型的一個(gè)實(shí)施例；圖6示出包括圖5中的復(fù)雜構(gòu)型的多個(gè)重復(fù)的構(gòu)型；圖7A-7C示出可以用于如本文所述的納米尺寸結(jié)構(gòu)的示例性堆疊密度，包括方形堆疊設(shè)計(jì)(圖7A)、六邊形堆疊設(shè)計(jì)(圖7B)和圓形堆疊設(shè)計(jì)(圖7C)；圖8A-8D示出復(fù)雜分形和類分形的納米形貌；圖9示出可以形成在微針表面的另一種復(fù)雜構(gòu)型；圖10示意性示出與模具的罩蓋部分對(duì)準(zhǔn)的注射成型部分；圖11示意性示出組裝后模具的橫截面；圖12示意性示出多個(gè)模具部分組裝后微針陣列的俯視圖；圖13示意性示出包括單個(gè)微針陣列的模具；圖14和15是可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例制成的微針陣列的部分截面圖；圖16示出謝爾賓斯基三角形(Sierpinski triangle)分形；圖17A和17B示意性示出器件的一個(gè)實(shí)施例的分解圖(圖17A)和組裝圖(17B)；圖18是遞送藥物化合物之前經(jīng)皮貼片的一個(gè)實(shí)施例的透視圖；圖19是圖18中的貼片的正視圖；圖20是圖18中的貼片的透視圖，其中釋放部件部分地從該貼片取出；圖21是圖20中的貼片的正視圖；圖22是去除釋放部件以后且在使用過程中的圖18中的貼片的透視圖；圖23是圖22中的貼片的正視圖；圖24是遞送藥物化合物之前經(jīng)皮貼片的另一個(gè)實(shí)施例的透視圖；圖25是圖24中的貼片的正視圖；圖26是圖24中的貼片的透視圖，其中釋放部件部分地從該貼片剝離；圖27是圖26中的貼片的正視圖；圖28是圖24中的貼片的透視圖，其中釋放部件完全地從該貼片剝離；圖29是去除釋放部件以后且在使用過程中的圖24中的貼片的透視圖；圖30A-30E示出本文所述的一些納米拓?fù)錁?gòu)型；圖31是包括納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖32A和32B是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的兩張SEM ；
圖33是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖34是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖35是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖36是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖37是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖38是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM ；圖39是包括其它納米構(gòu)型表面的膜的SEM。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在將對(duì)本申請(qǐng)公開主題的多個(gè)實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)地描述，還將描述這些實(shí)施例的一個(gè)或多個(gè)實(shí)例。每個(gè)實(shí)例僅用于解釋而非限制。事實(shí)上，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，可以在本申請(qǐng)公開的內(nèi)容上做出多種變形和改變而不脫離本申請(qǐng)主題的范圍或精神。例如，作為一個(gè)實(shí)施例的一部分示出的或描述的特征可以用在另一個(gè)實(shí)施例中，以形成又一實(shí)施例。因此，本申請(qǐng)公開的內(nèi)容打算覆蓋在所附權(quán)利要求書及其等同內(nèi)容的范圍之內(nèi)的這類變形和改變。大體上，本文公開了用于形成微針陣列的注射成型方法以及根據(jù)這種方法加工成形的注射成型陣列。更具體地，注射成型微針陣列可以包括構(gòu)造在針表面上的結(jié)構(gòu)構(gòu)型，這些結(jié)構(gòu)構(gòu)型的至少一部分是納米尺寸級(jí)的構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)。正如本文所用，術(shù)語“構(gòu)造的”大體上涉及已經(jīng)經(jīng)過特定設(shè)計(jì)、制造和/或構(gòu)造而存在于微針的表面的構(gòu)造，而不等同于僅僅是注射成型加工方法的附屬產(chǎn)物的表面結(jié)構(gòu)。因此，在微針的表面將有預(yù)定的納米結(jié)構(gòu)的構(gòu)型。注射成型微針陣列可以按照利用多個(gè)模具部段形成一個(gè)微針的方法制成。更具體地，每個(gè)模具部段限定出至少一個(gè)微針部段。模具部段可以彼此對(duì)準(zhǔn)以形成完整的模具。模具部段對(duì)準(zhǔn)而使在鄰近的模具部段上的微針部段也與相互對(duì)準(zhǔn)。一旦至少兩個(gè)微針部段對(duì)準(zhǔn)，就可以限定出完整的微針腔體。此外，微針部段可以在表面上限定出預(yù)定納米結(jié)構(gòu)構(gòu)型。圖I示出典型的微針陣列10。正如所見，該陣列包括多個(gè)獨(dú)立的針12。每個(gè)針加工成的尺寸和形狀使其穿透生物隔障而獨(dú)立的微針不會(huì)破損。眾微針可以是實(shí)心的、多孔的，或可以包括中空部分。微針可以包括中空部分，例如延伸穿過針的整體或分的環(huán)形開孔，該中空部分根據(jù)需要地平行于針狀體的軸向延伸或分叉或在針狀體的一側(cè)穿出。例如，圖2示出一個(gè)微針14陣列，每個(gè)微針包括沿針狀體的長(zhǎng)度的通道16，該通道可以例如用來遞送制劑到皮下區(qū)域。比如，通道16可以與支座15內(nèi)的孔至少部分對(duì)準(zhǔn)，而在該孔與通道16之間形成連通，容許物質(zhì)經(jīng)通道16通過。注射成型微針陣列可以利用模具形成。該模具在微針表面上限定出包括納米結(jié)構(gòu)的預(yù)定的構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施例中，該模具可以由多個(gè)對(duì)齊的模具部段形成。圖3示意性地示出單一的模具部段30的一個(gè)實(shí)施例，該模具部段包括兩個(gè)鄰近的微針部段31。每個(gè)微針部段31僅限定出單個(gè)微針的一部分。用于微針的完整的陰腔將通過對(duì)準(zhǔn)位于相鄰的模具部段上的微針部段而形成。所述微針陰模腔能夠提供任何希望的幾何形狀的微針。例如，由微針部段31形成的微針基本上可以符合微針部段31的形狀，該微針部段包括直的(非漸縮的)部分32、漸縮的尖端33和漸縮的底部34?；蛘?，微針部段具有沿整個(gè)長(zhǎng)度都是直的桿部或漸縮的桿部。在一個(gè)實(shí)施例中，微針部段的橫截面可以在微針部段的底端處最大，并朝向遠(yuǎn)離基部的端部位置漸縮。微針部段可以限定出橫截面是圓形的或非圓形的微針桿部的一部分。例如，成形的微針的橫截面可以是多邊形的(比如，星形、方形、三角形)、扁長(zhǎng)或其它任何形狀。獨(dú)立的微針模具部段31的尺寸可以基于希望的微針尺寸而最優(yōu)化，例如基于微針的目標(biāo)深度、為避免在特定的組織類型內(nèi)破損的針狀體的強(qiáng)度要求等。例如，模具部段31的橫截面尺寸是100微米，但是注射成型經(jīng)皮微針可以具 有的橫截面尺寸在約10納米到I毫米之間，或者在約I微米到約200微米之間，或者在約10微米到約100微米之間。一個(gè)微針陣列所包括的微針無需全都是相同尺寸的。一個(gè)陣列可以包括具有各種不同長(zhǎng)度、外徑、內(nèi)徑、橫截面形狀、納米結(jié)構(gòu)表面和/或微針間間隔的微針組合。例如，眾微針可以在諸如矩形的或方形網(wǎng)格內(nèi)、或者在眾同心圓內(nèi)均勻地間隔開。這個(gè)間隔取決于多種因素，包括眾微針的高度和寬度，以及要通過這些微針移動(dòng)的任何物質(zhì)的量和類型。盡管眾微針的多種排列方式都是有用的，但是尤為有用的微針排列方式是眾微針之間的“尖端與尖端”間隔不小于約50微米，在一些實(shí)施例中，為約100微米到800微米，在一些實(shí)施例中，為約200微米到約600微米。眾微針的尺寸和形狀也可以根據(jù)需要改變。例如，圖3中的微針部段31包括矩形部分32，該矩形部分上設(shè)置有具有漸縮邊緣的尖端33。然而，在其它實(shí)施例中，通過使用微針部段形成的眾微針可以具有圓柱形桿部和錐形尖部，或整個(gè)為金字塔形或圓錐形。微針模具部段31通常包括基部40和尖部42。對(duì)于圖2示出成形的微針，底部320是微針14中最接近支座15表面的部分。微針14的尖部322是微針中距離底部320最遠(yuǎn)的點(diǎn)。盡管尖部322可以加工成不同形式，但是它通常具有小于或等于約I微米的半徑。在應(yīng)用中，由微針部段31形成的微針通常足夠長(zhǎng)以穿透角質(zhì)層進(jìn)入上皮層，但不穿透上皮層進(jìn)入真皮層，這是希望使疼痛減到最小。在某些實(shí)施例中，眾微針部段31具有介于約I微米到約I毫米之間的長(zhǎng)度(從它們的尖部42到基部36)，例如約500微米或更短。在一些實(shí)施例中，從10微米到約500微米。在一些實(shí)施例中，從約30微米到約200微米。陰模腔的微針部段31可以限定出微針的眾結(jié)構(gòu)。例如，在一個(gè)形成的微針限定出在使用中供制劑從中通過的開孔或通道的實(shí)施例中，微針部段31可以包括微針通道模具35，以形成沿著微針長(zhǎng)度的通道，例如圖2中以16表示的通道。當(dāng)可成型材料注射進(jìn)所述腔時(shí)，該通道模具可以形成沿著最初形成的微針的長(zhǎng)度的通道。通道16 (如有)的尺寸可以具體選為能引發(fā)藥物化合物的毛細(xì)流動(dòng)。通常，毛細(xì)流動(dòng)發(fā)生在流體對(duì)通道壁的粘著力大于液體分子間的內(nèi)聚力時(shí)。具體地，毛細(xì)管壓與通道16的橫截面尺寸成反比且與液體表面張力乘以接觸形成該通道的材料的流體接觸角的余弦成正比。因此，為促進(jìn)在貼片中毛細(xì)流動(dòng)，通道16的尺寸(例如寬度、半徑等)可選擇性受控，通常以較小尺寸獲得較高的毛細(xì)管壓。例如，在一些實(shí)施例中，該通道的橫截面尺寸范圍從約I微米到約100微米，在一些實(shí)施例中，從約5微米到約50微米，在一些實(shí)施例中，從約10微米到約30微米。該尺寸可以是不變的，或者可以與通道16的長(zhǎng)度有關(guān)地變化。該通道的長(zhǎng)度也可以變化以適應(yīng)藥物化合物的不同體積、流速和停留時(shí)間。例如，該通道的長(zhǎng)度可以從約10微米到約800微米，在一些實(shí)施例中，從約50微米到約500微米，在一些實(shí)施例中，從約100微米到約300微米。所述通道的橫截面積也可以變化。例如，該橫截面積可以從約50平方微米到約1000平方微米，在一些實(shí)施例中，從約100平方微米到約500平方微米，在一些實(shí)施例中，從約150平方微米到約350平方微米。另外，所述通道的縱橫比(長(zhǎng)度/橫截面尺寸)的范圍從約I到約50，在一些實(shí)施例中，從約5到約40，在一些實(shí)施例中，從約10到約20。在該橫截面尺寸(例如寬度、直徑等)和/或長(zhǎng)度與長(zhǎng)度有關(guān)地變化的情況下，該縱橫比能由平均尺寸確定。微針部段31可以構(gòu)成為相對(duì)于所述模具部段的基部36以任意適合的角度取向?；?6形成支承基底的表面。在一個(gè)實(shí)施例中，微針部段31可以垂直于基部36取向，每單位面積的基底可形成較大密度的微針。然而，這不是必須的，且微針部段31相對(duì)于基部36的角度可以變化以按照需要對(duì)所述支承基底上的注射成型微針定向，形成的微針將在該 基部處與基底連接。除了通道模具35，微針部段31可以在表面上限定出多個(gè)構(gòu)造的納米尺寸結(jié)構(gòu)或納米尺寸陰模結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)能在注射成型微針的表面上形成預(yù)定的構(gòu)型，包括納米結(jié)構(gòu)(納米形貌)。圖4示意性地示出兩個(gè)典型的微針22的端部，這些微針包括位于表面上的構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)。在這個(gè)特定的實(shí)施例中，微針22限定出用來經(jīng)微針22遞送制劑的中央開孔24。微針22的表面25限定出位于其上的納米形貌26。在這個(gè)特定的實(shí)施例中，納米形貌26在微針22的表面25上限定出不規(guī)則構(gòu)型。當(dāng)加工其上具有構(gòu)造的納米形貌的微針時(shí)，微針部段31可以包括形成于所述表面上的多個(gè)相同結(jié)構(gòu)構(gòu)成的構(gòu)型，或者包括具有不同的尺寸、形狀或它們的結(jié)合的多個(gè)不同結(jié)構(gòu)構(gòu)成的構(gòu)型。眾結(jié)構(gòu)的預(yù)定構(gòu)型可以包括具有各種不同長(zhǎng)度、直徑、橫截面形狀和/或這些結(jié)構(gòu)間的間隔的結(jié)構(gòu)組合。例如，眾結(jié)構(gòu)可以在諸矩形或方形網(wǎng)格內(nèi)或者在眾同心圓內(nèi)均勻地間隔開。在一個(gè)實(shí)施例中，構(gòu)型組成部分的尺寸和/或形狀可以變化，且可以形成復(fù)雜的納米形貌。在一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)雜的納米形貌可以限定出分形或類分形的幾何形狀。如本文所用，術(shù)語“分形”大體是指這樣的幾何結(jié)構(gòu)或物理結(jié)構(gòu)，其在最大尺度和最小尺度之間的全部測(cè)量尺度都具有分立的形狀，從而結(jié)構(gòu)的某些數(shù)學(xué)性質(zhì)或物理性質(zhì)呈現(xiàn)為就像該結(jié)構(gòu)的維度大于空間維度。相關(guān)的數(shù)學(xué)性質(zhì)或物理性質(zhì)例如可以包括多孔介質(zhì)中的曲線周長(zhǎng)或流速。分形的幾何形狀可以分成多個(gè)部分，每個(gè)部分又定義有自相似性。另夕卜，分形具有遞歸定義，且具有任意小尺度下的精細(xì)結(jié)構(gòu)。如本文所用，術(shù)語“類分形”大體是指具有分形的一個(gè)或多個(gè)但不是全部特征的幾何結(jié)構(gòu)或物理結(jié)構(gòu)。例如，類分形結(jié)構(gòu)可以包括含有多個(gè)自相似性部分的幾何形狀，但不包括在任意小尺度下的精細(xì)結(jié)構(gòu)。另一個(gè)例子是，類分形幾何形狀或物理結(jié)構(gòu)不能如分形那樣在尺度迭代重復(fù)之間按尺度相等地地減小(或增加)，但是它會(huì)在構(gòu)型的幾何形狀的遞歸迭代之間增加或減小。類分形構(gòu)型與分形相比更簡(jiǎn)單。例如，類分形構(gòu)型可以是規(guī)則的，相對(duì)更容易用傳統(tǒng)的歐幾里得幾何學(xué)語言描述，而分形卻不可以。成形微針上的眾結(jié)構(gòu)可以全部具有相同的基本形狀(例如，柱狀物)，并具有相同或不同的測(cè)量尺度(例如，納米級(jí)柱狀物和微米級(jí)柱狀物)?；蛘?，眾結(jié)構(gòu)可以在尺寸和形狀上都不同，或者僅在形狀上不同而以相同的納米級(jí)尺寸形成。另外，眾結(jié)構(gòu)可以規(guī)則排列地形成或者隨機(jī)分布地形成。眾結(jié)構(gòu)的至少一部分可以是以納米級(jí)尺寸形成的納米結(jié)構(gòu)，例如，限定出小于約500納米的橫截面尺寸，如小于約400納米、小于約250納米或小于約100納米。眾納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸大體上可以大于約5納米，例如大于約10納米，或者大于約20納米。例如，納米結(jié)構(gòu)可以限定處在約5納米和約500納米之間的橫截面尺寸，在約20納米和約400納米之間，或者在約100納米和約300納米之間。在眾納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸與納米結(jié)構(gòu)的高度有關(guān)地變化的情況下，該橫截面尺寸能按照從該納米結(jié)構(gòu)的基部到尖端的平均值確定，或者按照該結(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸而確定，例如錐形納米結(jié)構(gòu)的基部處的橫截面尺寸。圖5示出可以在表面上形成的復(fù)雜納米形貌的一個(gè)實(shí)施例。這個(gè)具體的構(gòu)型包括以規(guī)則構(gòu)型設(shè)置的、較大的中心柱狀物100和較小尺寸的環(huán)繞的多個(gè)柱狀物102，104。正如圖所示，這個(gè)構(gòu)型包括多個(gè)柱狀物的重復(fù)迭代，每個(gè)柱狀物形成相同的基本形狀，但是橫向尺寸不同。這個(gè)具體的復(fù)雜構(gòu)型是類分形構(gòu)型的一個(gè)例子，其不包括連續(xù)遞歸迭代之間的尺度上的相等改變。例如，柱狀物102為第一納米結(jié)構(gòu)，其限定出為微米結(jié)構(gòu)的較大柱狀·物100橫向尺寸的約三分之一的橫向尺寸；而柱狀物104為第二納米結(jié)構(gòu)，其限定出柱狀物102橫向尺寸的約二分之一的橫向尺寸。包括不同尺寸結(jié)構(gòu)的構(gòu)型可以包括較小的納米結(jié)構(gòu)以及具有以大尺度成形的橫截面尺寸的較大結(jié)構(gòu)、例如具有大于約500納米的橫截面尺寸的微米結(jié)構(gòu)的結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)雜納米形貌的微結(jié)構(gòu)可以具有在約500納米和約10微米之間的橫截面尺寸，或在約600納米和約I. 5微米之間，或在約650納米和約I. 2微米之間。例如，圖5中的復(fù)雜納米構(gòu)型包括微米尺寸柱狀物100，其具有約I. 2微米的橫截面尺寸。當(dāng)構(gòu)型包括一個(gè)或多個(gè)較大微米結(jié)構(gòu)(例如，具有大于約500納米的橫截面尺寸，這由結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸或者由該結(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸而確定)時(shí)，納米形貌同樣將包括納米結(jié)構(gòu)，例如，尺寸和/或形狀不同的第一納米結(jié)構(gòu)、第二納米結(jié)構(gòu)等。例如，圖5中的復(fù)雜納米形貌的柱狀物102具有約400納米的橫截面尺寸，柱狀物104具有約200納米的橫截面尺寸。納米形貌可以由任意數(shù)量的不同元件構(gòu)成。例如，元件構(gòu)型可以包括兩種不同的元件，如圖5作為示例示出的三種不同的元件，四種不同的元件或更多。每種不同元件重復(fù)出現(xiàn)的相對(duì)比例也可以不同。在一個(gè)實(shí)施例中，構(gòu)型內(nèi)最小的元件將具有比較大元件更多的數(shù)量。例如，在圖5的構(gòu)型中，對(duì)每個(gè)柱狀物102有八個(gè)柱狀物104，對(duì)應(yīng)中心的較大的柱狀物100有八個(gè)柱狀物102。隨著元件的尺寸增加，總體上該復(fù)雜構(gòu)型中的元件會(huì)較少重復(fù)出現(xiàn)。參照例子，第一元件具有較大的第二元件的約O. 5、例如在約O. 3到約O. 7之間的橫截面尺寸，則該第一元件在該形貌內(nèi)可以存在有為第二元件的約五倍或更多數(shù)目。第一元件具有較大的第二元件的近似O. 25、例如在約O. 15到約O. 3之間的橫截面尺寸，則該第一元件在該形貌內(nèi)可以存在有為第二元件的約十倍或更多的數(shù)目。各獨(dú)立元件之間的間隔也可以不同。例如，單獨(dú)結(jié)構(gòu)的中心到中心的間隔可以在約50納米和約I微米之間，例如在約100納米和約500納米之間。例如，多個(gè)結(jié)構(gòu)之間中心到中心的間隔可以為納米尺寸級(jí)。例如，當(dāng)考慮納米尺寸結(jié)構(gòu)的間隔時(shí)，眾結(jié)構(gòu)的中心到中心的間隔可以少于約500納米。然而，這不是對(duì)形貌的規(guī)定，單獨(dú)的結(jié)構(gòu)可以彼此相隔更遠(yuǎn)。眾結(jié)構(gòu)的中心到中心的間隔可以因這些結(jié)構(gòu)的尺寸而不同。例如，兩個(gè)鄰接的結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸的平均值與這兩個(gè)結(jié)構(gòu)之間中心到中心的間隔的比值可以在約I :1 (例如，相接觸)到約I :4之間，在約I :1. 5到約I :3. 5之間，或者在約I '2到約I :3之間。例如，中心到中心的間隔可以近似是兩個(gè)相鄰的結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸的平均值的兩倍。在一個(gè)實(shí)施例中，各具有約200納米橫截面尺寸的兩個(gè)相鄰的結(jié)構(gòu)可以具有約400納米從中心到中心的間隔。因此，這種情況下，直徑平均值與中心到中心間隔的比值是I :2。結(jié)構(gòu)間隔可以是相同的，即等距的，或者對(duì)于構(gòu)型內(nèi)的眾結(jié)構(gòu)是變化的。例如，構(gòu)型的最小的結(jié)構(gòu)可以間隔第一距離。在構(gòu)型的這些最小的結(jié)構(gòu)和較大結(jié)構(gòu)之間的間隔或者構(gòu)型的兩個(gè)較大結(jié)構(gòu)之間的間隔可以與這個(gè)第一距離相同或不同。例如，在圖5的構(gòu)型內(nèi)，最小的結(jié)構(gòu)104具有約200納米的中心到中心的間隔。較大的柱狀物102和每個(gè)環(huán)繞的柱狀物104之間的距離較小，約100納米。較大的柱狀物100和各環(huán)繞的柱狀物104之間的距離還可以小于最小的柱狀物104之間的中心到中心的間 隔，約100納米。當(dāng)然，這不是必須的。所有結(jié)構(gòu)之間可以彼此等距或者為任何不同的距離。在一個(gè)實(shí)施例中，不同的結(jié)構(gòu)可以彼此接觸，例如在下文進(jìn)一步描述的一個(gè)在另一個(gè)的頂上，或者彼此相鄰且彼此接觸。形貌的眾結(jié)構(gòu)可以形成相同高度，基本上在約10納米和約I微米之間，但這不是必須的，構(gòu)型的眾獨(dú)立結(jié)構(gòu)可以具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)不同的尺寸。在一個(gè)實(shí)施例中，形貌的所有結(jié)構(gòu)或一些結(jié)構(gòu)可以具有小于約20微米的高度，小于約10微米的高度，或小于約I微米的高度，例如，小于約750納米的高度，小于約680納米的高度，或小于約500納米的高度。例如,眾結(jié)構(gòu)可以具有在約50納米和約20微米之間或在約100納米和約700納米之間的高度。例如，納米結(jié)構(gòu)或微米結(jié)構(gòu)可以具有在約20納米和約500納米之間、約30納米到約300納米之間或約100納米到約200納米之間的高度，但是應(yīng)理解這些結(jié)構(gòu)可以具有納米尺寸的橫截面尺寸并具有以微米級(jí)尺寸測(cè)量的高度，例如，大于約500納米。微米尺寸結(jié)構(gòu)可以具有與在相同構(gòu)型上的納米尺寸結(jié)構(gòu)相同或不同的高度。例如，在另一個(gè)實(shí)施例中，微米尺寸結(jié)構(gòu)具有在約500納米和約20微米之間或者在約I微米和約10微米之間的高度。微米尺寸結(jié)構(gòu)還可以具有微米級(jí)的大于約500納米的橫截面尺寸，具有納米級(jí)尺寸的小于約500納米的高度。所述結(jié)構(gòu)的縱橫比(結(jié)構(gòu)的高度與該結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸的比)可以在約O. 15和約30之間、在約O. 2和約5之間、在約O. 5和約3. 5之間，或者在約I和約2. 5之間。例如，納米結(jié)構(gòu)可以具有落入這些范圍內(nèi)的任何縱橫比。微針表面可以包括單一構(gòu)型形式，如圖5所示，或者可以包括相同或不同構(gòu)型的多次重復(fù)。例如，圖6示出包括在一表面上多次重復(fù)迭代的圖5中的構(gòu)型的表面構(gòu)型。當(dāng)在微針部段的表面上形成所述結(jié)構(gòu)的凹形(陰形)時(shí)，結(jié)構(gòu)的疊合密度可以最大化。例如，方形堆疊(圖7A)、六邊形堆疊(圖7B)或它們的一些變形可以用來構(gòu)造微針部段上的元件的構(gòu)型。當(dāng)設(shè)計(jì)一種構(gòu)型，其中的具有橫截面區(qū)域A、B和C的各種不同尺寸元件在微針表面上彼此鄰近時(shí)，可以使用如圖7C所示的圓形堆疊。當(dāng)然，堆疊密度的變化和確定與表面特征相關(guān)改變都是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解能力之內(nèi)的。通常，眾獨(dú)立結(jié)構(gòu)的中心到中心的間隔可以在約50納米和約I微米之間，例如在約100納米和約500納米之間。
圖8A和8B是復(fù)雜納米形貌另一個(gè)例子的多倍放大圖。圖8A和8B中的納米形貌包括設(shè)置在基體上的纖維狀柱狀物70陣列。在各獨(dú)立柱狀物的遠(yuǎn)端，該柱狀物分成多個(gè)更小的纖維60。在每個(gè)所述更小的纖維60的遠(yuǎn)端，每個(gè)纖維再分成多條細(xì)絲(在圖8A和SB中不可見)。在表面上形成的、具有大于約I的縱橫比的結(jié)構(gòu)可以是柔韌的，如圖8A和SB所示的那些，或者，這些結(jié)構(gòu)可以是剛性的。圖8C和8D是復(fù)雜納米形貌的另一個(gè)例子。在這個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)柱狀物72在基材上形成，每個(gè)柱狀物包括從中穿過的環(huán)形中空部71。在每個(gè)中空柱狀物的遠(yuǎn)端形成有多個(gè)較小的柱狀物62。正如圖所示，圖SC和8D中的柱狀物保持它們的剛性及豎直取向。另夕卜，與前述構(gòu)型相比，這個(gè)實(shí)施例中的較小柱狀物62與較大柱狀物72的形狀不同。特別地，較小的柱狀物62不是中空的，而是實(shí)心的。因此，包括形成不同尺寸的眾結(jié)構(gòu)的納米形貌不需要使所有結(jié)構(gòu)具有相同形狀，這些結(jié)構(gòu)可以在尺寸和形狀上區(qū)別于不同尺度的結(jié)構(gòu)。圖9示出包括可以形成于微針的表面的納米尺寸結(jié)構(gòu)的另一構(gòu)型。正如所見，在這個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)獨(dú)立的構(gòu)型結(jié)構(gòu)可以相同的基本尺寸形成，但是彼此間具有不同的取向和形狀。再次參見圖3，成型部段30可由單步驟方法制備，該方法中微針部段31、納米構(gòu)型的陰形(在圖3中不可見)和微針模具的任何其它結(jié)構(gòu)，例如通道模具35，在單步驟中形成?；蛘?，可以使用多步驟方法，在該方法中，可以使基礎(chǔ)的微針部段31預(yù)先成形要通過該部段形成的微針部段的大體形狀，然后再將例如所述納米形貌和通道模具35等附加結(jié)構(gòu)特征加至模具部段31。當(dāng)然，可以利用這些方法的結(jié)合方法。例如，包括所述納米結(jié)構(gòu)的微針部段可以在單個(gè)步驟中形成，模具部段在第二步驟里加入。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，首先制成原陽(yáng)模，該陽(yáng)模對(duì)應(yīng)于成形微針的期望形狀，然后，模具部段31可由該原陽(yáng)模制成，模具部段31是該原陽(yáng)模的陰形?？梢岳萌魏芜m合的材料或它們的結(jié)合制造模具部段，包括但不限于，例如銅、鋼、鎳、鋁、黃銅的金屬和其它金屬，以及熱塑性聚合物或熱固性聚合物。原陽(yáng)模和/或陰模部段可以根據(jù)任何標(biāo)準(zhǔn)的微型制造技術(shù)或它們的結(jié)合制成，包括但不限于，平版印刷術(shù)；蝕刻技術(shù)，例如濕化學(xué)、干燥和光刻膠去除；硅熱氧化；電鍍層及非電鍍層；擴(kuò)散工藝，例如硼、磷、砷和銻擴(kuò)散；離子植入；薄膜沉積，例如蒸發(fā)(燈絲、電子束、閃蒸及掩膜和階梯覆蓋)，濺射，化學(xué)氣相沉積(CVD)，取向生長(zhǎng)(汽相、液相和分子束)，電鍍，絲網(wǎng)印刷，層壓，立體平版印刷術(shù)，激光加工，凹凸模，金屬?zèng)_壓以及激光燒蝕(包括投影消融)?？梢岳秒娀瘜W(xué)蝕刻工藝，在該工藝中，實(shí)心硅電化學(xué)蝕刻為多孔硅，用于制造極精細(xì)(約O. 01 μ m)硅網(wǎng)狀物，其可以用作原陽(yáng)模結(jié)構(gòu)。這種方法可以利用硅在氫氟酸水溶液中的電解陽(yáng)極氧化，可能結(jié)合光，以將在硅中蝕刻出通道。通過改變將被蝕刻的硅片的摻雜濃度、蝕刻過程中的電解電勢(shì)、入射光強(qiáng)度和電解質(zhì)濃度，可以實(shí)現(xiàn)控制最終的孔結(jié)構(gòu)。未被蝕刻的材料(即，剩余的娃)形成原陽(yáng)模上的微針體。還可以利用等離子蝕刻，其中對(duì)硅執(zhí)行深度等離子蝕刻以生成具有約O. I μπι或更大直徑的原陽(yáng)模的微針體。通過控制電壓可以間接地構(gòu)造針體(像在電化學(xué)蝕刻中一樣)。平版印刷技術(shù)，包括光刻法、電子束平版印刷術(shù)、X射線平版印刷術(shù)等，可以用于模具部段的主構(gòu)型輪廓限定和制造。也可以利用包括相分離嵌段共聚物、聚合物分層和膠體平版印刷術(shù)的自組裝技術(shù)形成所述模具部段?？梢杂糜谛纬稍?yáng)模和/或陰模部段的其它方法包括利用超高精度激光加工技術(shù)，其例子已由Hunt等人(美國(guó)專利文獻(xiàn)US6，995，336 )和Guo等人(美國(guó)專利文獻(xiàn)US7, 374，864)描述，本文通過援引包含這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容。陰模具部段可以由基底的激光燒蝕(利用受激準(zhǔn)分子激光器)制成，以在希望的微針部段的形狀上形成眾腔。陰模部件還可以通過傳統(tǒng)的光刻法、化學(xué)蝕刻、離子束蝕刻或本領(lǐng)域中已知的任何其它常規(guī)工藝制成。所述納米形貌的陰形可以按照任何適合的工藝形成在所述模具部段的表面上，或者該納米形貌的陽(yáng)形可以按照任何適合的工藝形成在所述原陽(yáng)模的表面上。該納米形貌可以形成在整個(gè)微針部段表面上，或僅形成在其一部分上。另外，根據(jù)需要，該納米形貌可以延伸到所述支承基底表面，或被限制于微針陣列。 通過選擇合適的材料和方法可以控制結(jié)構(gòu)直徑、形狀和斜度。例如，可以將金屬蒸發(fā)到帶膠體構(gòu)型的基底上，隨后剝離膠體，基本上形成棱柱形柱狀體。隨后，可以利用蝕刻工藝按照希望完成結(jié)構(gòu)。例如，帶有膠體構(gòu)型的基底可以暴露于活性離子蝕刻(RIE，也稱為干法蝕刻)，以使精修構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)的特征，例如納米柱直徑、輪廓、高度、斜度等等。濕法蝕刻也可以用于制造構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)的其它輪廓，這些構(gòu)造的納米構(gòu)型起初按照不同的方法制成，例如，聚合物分層技術(shù)。也可以通過溫控?zé)Y(jié)技術(shù)構(gòu)造有序非球形聚合納米結(jié)構(gòu)，該溫控?zé)Y(jié)技術(shù)在聚合物納米顆粒的選擇性溶解之后在膠體間隙內(nèi)形成各種有序的三角形納米結(jié)構(gòu)特征。這些和其它適合的成形方法基本在本領(lǐng)域中已知(參見，例如Wood, J RSoc Interface, 2007February22; 4 (12) : 1-17,通過援引引入本文)。所述結(jié)構(gòu)可以根據(jù)化學(xué)添加工藝形成。例如，薄膜沉積、濺射、化學(xué)氣相沉積(CVD)、外延生長(zhǎng)(汽相、液相和分子束)和電鍍等可以用來在原陽(yáng)模的表面上構(gòu)件納米結(jié)構(gòu)。本技術(shù)領(lǐng)域中已知的自組裝單層工藝可以用來在表面上形成納米結(jié)構(gòu)構(gòu)型。例如，嵌段共聚物自組織的能力可以用來在表面上形成單層構(gòu)型。隨后，該構(gòu)型可根據(jù)單層構(gòu)型用作期望結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)模板，例如膠體。舉個(gè)例子，二維的交聯(lián)聚合物網(wǎng)狀物可以由帶有至少兩個(gè)反應(yīng)部位的單體形成。這類交聯(lián)單層體已可利用本領(lǐng)域技術(shù)中已知的自組裝單層(SAM)技術(shù)(例如，金/烷基硫醇系)或者朗繆爾-布羅杰特(LB)單層技術(shù)(Ahmed等人，Thin Solid Filmsl87:141-153 (1990))。該單層可以是交聯(lián)的，這可形成結(jié)構(gòu)更牢固的單層。用于形成帶構(gòu)型的單層的單體可以包括為影響期望的聚合技術(shù)和/或單層形成技術(shù)以及影響諸如整體溶解度的性能、分離方法和平版印刷方法所須的全部結(jié)構(gòu)化部分。一種單體至少包括一個(gè)或多個(gè)、通常至少兩個(gè)反應(yīng)官能團(tuán)。形成有機(jī)單層的分子包括散布有亞甲基鏈的不同有機(jī)官能團(tuán)中的任一種。例如，分子可以為帶有亞甲基鏈的長(zhǎng)鏈碳結(jié)構(gòu)，以利于堆疊。亞甲基之間的堆疊會(huì)引起弱范德華鍵、增大形成的單層的穩(wěn)定性和阻礙與形成有序相有關(guān)的熵值損失。除此之外，不同末端部分比如氫鍵可以存在于分子的一末端，以允許在形成的單層上進(jìn)行結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，這種情況下，可聚合化學(xué)物部分可位于鏈的中間或者另一末端。任何合適的分子識(shí)別化學(xué)手段可用于形成所述組裝。例如，結(jié)構(gòu)可以基于靜電作用、范德華相互作用、金屬螯合作用、配位鍵(如路易斯酸/堿相互作用)、離子鍵和共價(jià)鍵或氫鍵在單層上組裝。當(dāng)采用基于SAM的系統(tǒng)時(shí)，可以用另一種分子形成模板。為了形成SAM，這另一種分子在其中的一個(gè)末端可具有合適的功能性。例如，在金表面，可以包括末端的硫醇基。有很多有機(jī)分子可用于有效復(fù)制。拓?fù)浠瘜W(xué)的可聚合部分如雙烯和聯(lián)乙炔作為聚合的組成部分尤為有利。這些可散布有不同長(zhǎng)度的亞甲基鍵。因?yàn)榉肿幼R(shí)別部分對(duì)LB成形而言可以起到極性官能團(tuán)的作用，對(duì)于LB單層只需一種單體分子。可以再轉(zhuǎn)移到基底的LB單層上執(zhí)行平版印刷，或者直接在槽中執(zhí)行平版印刷。例如，聯(lián)乙炔單體構(gòu)成的LB單層可以通過掩膜由紫外照射構(gòu)型或者由電子束構(gòu)型?？赏ㄟ^使用在單層相中進(jìn)行拓?fù)浠瘜W(xué)聚合的分子來促成單層成形。通過將組裝膜暴露于聚合催化劑，膜可以在原位生長(zhǎng)，且從動(dòng)態(tài)分子組裝轉(zhuǎn)變?yōu)楦喂痰木酆辖M裝，以用作陰模部段或原陽(yáng)模。·
可用于單層構(gòu)型的技術(shù)方法包括但不限于光刻、電子束技術(shù)、聚焦離子束技術(shù)和軟版印刷技術(shù)等領(lǐng)域。有很多保護(hù)方案諸如光致抗蝕劑可用于基于SAM的系統(tǒng)。同樣的，嵌段共聚物構(gòu)型可以在金相上形成并被選擇性刻蝕以形成構(gòu)型。在雙組成成分系統(tǒng)中，可以通過容易獲取的技術(shù)制得構(gòu)型?？捎密浧桨嬗∷⒓夹g(shù)給單層構(gòu)型，其中紫外線和掩膜可用于構(gòu)型。例如，可將未構(gòu)型的基礎(chǔ)單層作為紫外/粒子束反應(yīng)的單體單層組裝的平臺(tái)。隨后，即使基礎(chǔ)SAM不被構(gòu)型，也可以通過紫外線光刻術(shù)、電子束平版印刷術(shù)或者離子束平版印刷術(shù)給該單體單層構(gòu)型。已構(gòu)型單層上的結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)可以通過多種生長(zhǎng)機(jī)制例如通過金屬鹽合適還原的化學(xué)手段和采用晶種或以模板為介質(zhì)的晶核成形獲得。通過單層的識(shí)別元素，無機(jī)物生長(zhǎng)可以用多種方法在界面被催化反應(yīng)。例如，可以形成呈膠體形式的無機(jī)化合物，其支承被構(gòu)型的有機(jī)單層的形狀。例如，碳酸鈣或二氧化硅結(jié)構(gòu)的化合物可以通過羰基官能性如羧酸和酰胺模板化制成。無機(jī)物質(zhì)生長(zhǎng)的厚度和晶體形態(tài)可以通過控制晶體生長(zhǎng)條件而被控制。二氧化鈦也可以由這種方法模板化制成。模板化的非電鍍技術(shù)可以使用已存的有機(jī)官能團(tuán)合成金屬化合物。尤其，將金屬原子螯合到有機(jī)物構(gòu)型的羰基部分上，可在構(gòu)型上催化反應(yīng)非電鍍的金屬沉積，以形成帶構(gòu)型的金屬化膠體。例如，Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt和可在非電鍍條件下被鍍覆的許多其他金屬可以用于在有機(jī)單層的形狀中形成金屬結(jié)構(gòu)。通過控制非電鍍條件，可控制被鍍覆的金屬結(jié)構(gòu)的厚度。本技術(shù)領(lǐng)域中已知的其它“自下而上”型生長(zhǎng)方法可以用于形成在其上包含有構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)的原陽(yáng)模和/或模具部段，例如可利用授予Tuominen等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)7，189，435所述的方法，該專利通過援引納入本文。根據(jù)這種方法，導(dǎo)體或半導(dǎo)體(例如，金屬如Au)基底可以覆上嵌段共聚物(例如，甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的共聚物)膜，其中共聚物的一種組成部分在該共聚物的另一種組成部分的基體上形成納米級(jí)柱。然后導(dǎo)電層被安置于共聚物頂部形成復(fù)合結(jié)構(gòu)。在復(fù)合結(jié)構(gòu)的垂直方向上，一些所述第一組成部分可以通過暴露于紫外輻射、電子束或者臭氧、降解之類被移除，以在該第二組成部分的這些區(qū)域形成納米級(jí)孔。
在另一個(gè)實(shí)施例中，如授予Nealey等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)US6，926，953中所述，該專利文獻(xiàn)通過援引納入本文，共聚物結(jié)構(gòu)可以如此形成，通過將其上具有成像層例如烷基硅氧烷或十八烷基三氯甲烷硅自組裝單層的基部暴露于兩束或更多束經(jīng)選擇的波長(zhǎng)束下以在成像層上形成干涉圖案從而根據(jù)該干涉圖案改變成像層的潤(rùn)濕性。經(jīng)選擇的嵌段共聚物層、如聚苯乙烯和聚(甲基丙烯酸甲酯)構(gòu)成的共聚物層可以沉積在暴露成像層上，并被退火以根據(jù)潤(rùn)濕的圖案分離共聚物的組成部分并在共聚物層中復(fù)制成像層的圖案。因此，分離的組成部分的條紋或孤立區(qū)可以周期性的尺寸、在100納米或更小范圍內(nèi)形成。在那些先形成原陽(yáng)模的實(shí)施例中，該原陽(yáng)?？梢杂糜谛纬稍谧⑸涑尚凸に囍惺褂玫年幠＞卟慷?。舉例說明，陰模具部段可以通過電鑄工藝圍繞原陽(yáng)模制備。電鑄工藝包括將原陽(yáng)模放入電鑄浴槽中，其使金屬沉積凸模的結(jié)構(gòu)特征周圍。這可以用所有合適的金屬。金屬沉積至期望的厚度，此時(shí)原陽(yáng)模可以與電鑄的金屬分開以形成陰模具部件。這種形式的模具通常稱為電鑄件。在之后的成型過程中，電鑄件可以切割以適配于注射成型器件。如圖10所示，除了多個(gè)模具部段30，完整的模具還包括罩蓋部分42。使用中，罩蓋 部分42將與模具部段30關(guān)聯(lián)地設(shè)置，而在兩者之間限定出基底腔38。在注射成型過程中，基底腔38將被填充以形成基底，多個(gè)微針將從該基底延伸出。該基底腔的厚度可以變化以滿足器件的多種要求，例如為約1000毫米或更少，在一些實(shí)施例中，從約I毫米到約500毫米，在一些實(shí)施例中，從約10毫米到約200毫米。如圖10所示，罩蓋部分42包括嵌入件37。當(dāng)已組裝完整的模具時(shí)，嵌入件37會(huì)接觸在微針部段31內(nèi)的通道模具35的端部。在圖10中的實(shí)施例中，罩蓋部分42未結(jié)構(gòu)化，但這不是必須的。在另一個(gè)實(shí)施例中，罩蓋部分42可以限定出其它形狀，例如，凸的和/或凹的結(jié)構(gòu)特征，比如槽、狹縫、銷等，例如用于將所述基底附接到器件的另一個(gè)部分，例如包含通過微針器件遞送的制劑的貯存器。在一個(gè)實(shí)施例中，罩蓋部分可以包括通道模具。例如，不是如在示出的實(shí)施例中可見地在微針部段31內(nèi)形成通道模具35，通道模具可以從罩蓋42的嵌入件37延伸出。一旦模具部件對(duì)準(zhǔn)并組裝，罩蓋的通道模具就可以向下伸入微針模具腔體的中心，以形成在注射成型微針內(nèi)的中心開孔或中心通道。對(duì)于限定出穿過針體的開孔的中空針體，該針的外徑可以在約10微米和約100微米之間。中空針體的內(nèi)徑可以在約3微米和約80毫米之間。圖11是與罩蓋42對(duì)準(zhǔn)的模具部段30側(cè)視圖。正如圖所示，各微針部段31與一嵌入件37對(duì)準(zhǔn)。罩蓋42在組裝期間可以降低直到各嵌入件37接觸對(duì)應(yīng)的通道部段35。保持在模具部段30和罩蓋部分42之間的基底腔38可以同來模制基底，多個(gè)微針可以從該基底延伸出。圖12示出多個(gè)陰模部段30a、30b、30c、30d和30e，，在對(duì)準(zhǔn)和組裝之后形成完整的10x10的微針陣列模具50。每個(gè)陰模部段例如30a等限定出多個(gè)微針部段31。完整的微針陰模腔體45a、45b、45c由兩個(gè)微針部段31形成，其中每一個(gè)微針部段限定出微針表面的一部分。然而，應(yīng)理解單個(gè)微針的陰模腔體可以由三個(gè)、四個(gè)或更多獨(dú)立部件形成。每個(gè)微針陰模腔體45a、45b、45c、55a、55b、55c的表面將合適限定出微針和在微針表面上的納米形貌以及形成在該微針表面上的任何其它結(jié)構(gòu)，例如，通道。例如，當(dāng)所有微針部段31限定出通道模具35時(shí)，每個(gè)陰模腔體45可以包括兩個(gè)通道模具35，每一個(gè)在模具腔體45的一側(cè)。
應(yīng)理解附圖中示出的微針的數(shù)量?jī)H用于解釋。在注射成型陣列中形成的微針的實(shí)際數(shù)量可以例如從約500到約10000，在一些實(shí)施例中，從約2000到約8000，在一些實(shí)施例中，從約4000到約6000。圖13示出組裝好的模具60，在其中央有單一微陣列模具50。應(yīng)理解單一模具可以包括至少一個(gè)微陣列模具。在單一模具60上的微針陣列模具數(shù)量例如可以從I到幾百，例如從10到約500，或者從約100到約300。完整模具的模塊化方面加強(qiáng)了可在單一陣列中形成各種獨(dú)立的微針的可變性。例如，參見附圖12，模具部段30a和30b可以在它們之間形成有第一尺寸和/或形狀的陰模腔體45a、45b、45c。在組裝完整的微陣列模具50時(shí)，模具部段30a、30b、30c、30d、30e等可以彼此對(duì)齊。模具部段30c和30d可以在它們之間形成陰模腔體55a、55b、55c，它們?cè)诔叽?、形狀、特征等方面可以與模具腔體45a、45b和45c不同。因此，可以僅通過組合和匹配用于形成完整模具的模塊化模具部段而在單一陣列中形成微針的多種變化形式。
被組裝以形成完整模具的多種部件可由任何適合的材料或材料混合物形成。優(yōu)選的材料取決于原陽(yáng)模的材料(使用時(shí))以及將用于在注射成型工藝中形成陣列的可模制材料。例如，陰模部段30a和30b等以及罩蓋部分42可以包括鎳材料，其可以成形并與原陽(yáng)模分開。在注射成型工藝中，完整的模具60被加熱到例如比可模制材料的軟化溫度高約10° C以上的溫度。在一個(gè)實(shí)施例中，模具60在被模制材料注射之前被加熱到比被模制材料的軟化溫度高約20° C以上的溫度。在另一實(shí)施例中，模具60在該材料注射之前被加熱到比該材料的軟化溫度高約30 ° C以上的溫度。本文所用的軟化溫度指材料在正常載荷下、如在被模制部分從模具部段脫模時(shí)所遇到的載荷下軟化和變形時(shí)的溫度。軟化溫度可以由維卡軟化溫度常規(guī)地測(cè)得，該維卡軟化溫度測(cè)量平底針能刺入被測(cè)樣品時(shí)的溫度(例如，在美國(guó)工程材料協(xié)會(huì)(ASTM) D1525-00中規(guī)定的在針上有50N載荷且以120° C/h的升溫速率的條件下)。對(duì)無定形材料而言，軟化溫度由材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度決定，在某些情況下，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度將基本等于維卡軟化溫度。玻璃轉(zhuǎn)變溫度可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測(cè)得，例如采用典型的10° C/min掃描速率以差示掃描量熱法測(cè)得。對(duì)同時(shí)含有結(jié)晶材料和無定形材料的復(fù)合物而言，其中復(fù)合物的總體性能由結(jié)晶材料決定，軟化溫度由該材料的熔化所決定且由維卡軟化溫度表征。這些材料包括聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚醚酰亞胺、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯及其共混物?？赡Ｖ撇牧峡梢栽谂c模具60隔離的爐腔內(nèi)加熱至模制溫度。模制材料應(yīng)加熱的優(yōu)選溫度將總體取決于具體材料。例如，聚合物材料可以加熱到其熔化溫度以上的溫度，從而其在標(biāo)準(zhǔn)慣例下是熔化的。根據(jù)工藝，模制材料可以包括多種可被注射成型材料的任意種，包括金屬、陶瓷、聚合物等及其復(fù)合物。舉例說明，可利用硅膠(液體硅橡膠)、聚合物、復(fù)合物如結(jié)合有金屬粉末的聚合物粘結(jié)劑。尤其，微針陣列由生物相容材料形成。術(shù)語“生物相容”一般指在器件裝設(shè)區(qū)域?qū)?xì)胞或組織沒有明顯的消極影響的材料。它還打算指，該材料不會(huì)對(duì)活體的任何其他區(qū)域產(chǎn)生任何明顯的、醫(yī)學(xué)上不期望有的效果。生物相容性材料可以是合成材料或天然材料。有些合適的生物相容材料(同時(shí)也是生物可降解的)包括羥基酸例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇共聚物、聚酐類、聚(原酸)酯類、聚氨酯類、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-己內(nèi)酯)共聚物。其他合適的生物相容材料包括但不限于聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸、乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯和聚酯類。加熱后，將材料注入已加熱的模具60?？梢愿鶕?jù)任何已知方法加熱模具60，例如通過使用可用于控制形成腔的部件溫度的油加熱系統(tǒng)。在另一實(shí)施例中，可以通過電磁感應(yīng)(EMI)加熱對(duì)模具60進(jìn)行快速、局部的加熱。電磁感應(yīng)加熱 器是已知的，且總體可包括含有電磁感應(yīng)線圈的感應(yīng)線圈殼體。感應(yīng)加熱器可以放置在模具附近，例如使感應(yīng)線圈放在離模腔表面大約2毫米以內(nèi)，以對(duì)模腔表面進(jìn)行快速、局部的加熱。在注射成型過程中，聚合物熔體所面對(duì)的表面溫度可能影響模制產(chǎn)品的質(zhì)量，而可利用電磁感應(yīng)加熱在每個(gè)模制周期快速升高模具的表面溫度。已加熱的模制材料可填充模具60容積的的至少約90%，例如至少約95%。在一個(gè)實(shí)施例中，已加熱的材料可以基本填滿模具60的整個(gè)容積。在注射成型過程中，已加熱的材料可流淌以填充各連續(xù)的微針陰模腔并最終填充整個(gè)模具。模制形成微針的材料不應(yīng)在填滿模具的所有模腔之前冷卻，因?yàn)檫@會(huì)在完成填充之前形成“表皮”或者在通道中固化并阻止材料的進(jìn)一步流淌。在填充模具之后，可在成形微針陣列移走之前冷卻陰模腔。例如，在將部件彼此分開以及移走成形微針陣列之前，陰模腔可冷卻到低于模制材料的軟化溫度以下約5° C的溫度。在另一實(shí)施例中，陰模腔應(yīng)在脫模之前冷卻到低于模制材料的軟化溫度以下約10° C的溫度。在一個(gè)實(shí)施例中，模制材料的注射可以結(jié)合有填充或注射壓力，這有助于材料填充陰模腔。在一個(gè)實(shí)施例中，這種壓力可以大于約6，OOOpsi。在另一實(shí)施例中,這種壓力可以大于約10，OOOpsi。在其他實(shí)施例中，這種壓力可以大于約20，OOOpsi。為幫助填充模具的微針腔，希望給模具中的材料施加一壓縮力。舉例說明，可利用的壓縮力方法包括在授予Uda等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)4，489，033、授予Hamner等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)4，515，543和授予Abe等人的美國(guó)專利文獻(xiàn)6，248，281中描述的那些，這些專利通過援引納入本文。依據(jù)一個(gè)實(shí)施例，在填充模具過程中可采用超聲能量，其有助于完成微針腔的填充。例如，超聲能量可通過布置成與該模具相連的壓電振蕩器和超聲變幅桿施加到模腔。超聲變幅桿可將壓電換能器產(chǎn)生的振動(dòng)進(jìn)行放大，這例如可獲得空腔壓力的減小和材料流入模腔的流動(dòng)速率的增大。在一個(gè)實(shí)施例中，超聲振動(dòng)的受迫振動(dòng)頻率一般大于約IOkHz，或者大于約20kHz。模制器件包括連接到模具的溢流口，基本為本技術(shù)領(lǐng)域已知的。通過輸入管道供應(yīng)的熔化的聚合物材料通過注射門并進(jìn)入模腔中。隨著聚合物材料填充模腔，其替代原在該腔體中的空氣，該被替代的空氣可以從該溢流口逸出。因此，極少或沒有被替代空氣會(huì)被限在模腔內(nèi)的凹穴處。溢流口起到出口門的作用以容許被替代空氣離開腔體，進(jìn)而容許用聚合物材料更均衡地填充模腔。該溢流口可以設(shè)置在模具外表面任何位置。模制過程的周期時(shí)間，也就是將材料注射進(jìn)模具和將成形的微針陣列脫模之間的時(shí)長(zhǎng)基本上足以容許該模具由材料充分填充以及該材料隨后被冷卻至低于其軟化點(diǎn)的溫度。在一個(gè)實(shí)施例中，周期時(shí)間可以少于約5分鐘,少于約3分鐘,或者在一個(gè)實(shí)施例中少于約90秒。包括多個(gè)微針和所述微針轉(zhuǎn)連接至的基部的成形陣列可以是天然地?zé)o孔的或多孔的，在整個(gè)器件上就材料、固態(tài)性等而言可以是均質(zhì)的或非均質(zhì)的，可以具有剛性固定或半固定的形狀。有益的是，整個(gè)陣列，包括基部、多個(gè)微針和形成在陣列上的任何結(jié)構(gòu)特征可以在單注射成型方法中形成，該方法形成一體構(gòu)造的微針陣列。圖14是從模具中取出的注射成型微針陣列的橫截面圖。在這個(gè)特定的實(shí)施例中，孔328通過連通部332與單一通道330對(duì)準(zhǔn)?；蛘撸缙渌鼒D中所示，單一的孔可以供應(yīng)至少兩條單獨(dú)的通道330。
通道330可以從位于微針基部320處的連通部332延伸到尖端322。在另一個(gè)實(shí)施例中，通道330可以不沿微針318的整個(gè)長(zhǎng)度延伸至尖端322。每根微針318可以包括多于一條的通道330，如圖14和15示出的實(shí)施例中可見。如果需要，其它實(shí)施例可以包括更多條通道。通道330可以設(shè)置在外表面上的不同位置，形成從底部320朝尖端322基本線性的路徑，或者沿著該外表面上形成蜿蜒或迂回的同路。在存在至少兩條通道的微針中，眾通道330可以環(huán)繞微針318以對(duì)稱或非對(duì)稱方式以多種間隔開。圖14示出微針318的多個(gè)實(shí)施例，其中孔328和通道330具有多個(gè)側(cè)面，這些側(cè)面不僅共同延伸，而且在沿著通路326的長(zhǎng)度的至少一些距離上共面。圖14示出的一個(gè)實(shí)施例，其中單一的孔318與在特定的微針318上的多于一條的通道330對(duì)準(zhǔn)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他幾何變型也包含在本文中。微針表面上增加的納米形貌可以在不相應(yīng)增加其體積的情況下增加其表面積。據(jù)信，表面積與體積的比值的增加改進(jìn)了該表面與周圍生物材料的相互作用。例如，增加表面積與體積的比值據(jù)會(huì)促進(jìn)納米形貌與周圍蛋白質(zhì)如細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白質(zhì)和/或質(zhì)月吳蛋白之間的機(jī)械相互作用。本文所用術(shù)語“蛋白質(zhì)”一般指氨基酸分子主鏈，該氨基酸分子主鏈能夠在結(jié)構(gòu)上、通過酶或以其他方式與其它蛋白質(zhì)、多肽或其他有機(jī)或無機(jī)分子相互作用。一般地,微針陣列的表面積與體積的比值大于約10，OOOcnT1、大于約15，OOOcm-1,甚至大于約750，OOOcnT1。表面積與體積比值的確定可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，表面的比表面積可由以氮?dú)庾鳛槲綒怏w的物理氣體吸附法(即B. E. T.方法)獲得，這基本是現(xiàn)有技術(shù)已知的且在Brunauer、Emmet和Teller等人發(fā)表的文章(J. Amer.Chem. Soc, 60卷，1938年2月，309-319頁(yè))提到，該文獻(xiàn)通過援引納入本文。BET的表面積可以小于約5m2/g，在一個(gè)實(shí)施例中，例如在約O. lm2/g到約4. 5m2/g范圍之間，或在約O. 5m2/g到約3. 5m2/g范圍之間。表面積與體積的值也可以通過幾何學(xué)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算公式由形成表面的模具的幾何形狀估算得。例如，該體積可由每個(gè)構(gòu)型元素的算得的體積和在給定區(qū)域內(nèi)、如在單個(gè)微針的表面上的構(gòu)型元素?cái)?shù)量估算得?？梢酝ㄟ^確定微針上構(gòu)型的分形維數(shù)表征微針表面納米形貌。分形維數(shù)是描述分形怎樣以越來越小的尺度持續(xù)進(jìn)行遞歸迭代來呈現(xiàn)完全填充空隙的趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)量。二維結(jié)構(gòu)的分形維數(shù)可表示如下
~ logiV(e)JJ =-
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其中N(e)表示當(dāng)物體在各空間方向上減少Ι/e時(shí)覆蓋整個(gè)物體所需要的自相似結(jié)構(gòu)數(shù)目。例如，當(dāng)考慮如圖16所示的被稱作Sierpenski三角形的二維分形時(shí)，其中等邊三角形的三邊中點(diǎn)相連且圍成的內(nèi)部三角形被去掉，其分形維數(shù)可以用如下公式計(jì)算
權(quán)利要求
1.一種用于形成微針陣列的方法，其包括將模制材料注射進(jìn)微針陰腔內(nèi)，其中該微針陰腔在表面上限定出多個(gè)構(gòu)造的納米結(jié)構(gòu)，該納米結(jié)構(gòu)以一構(gòu)型布置。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，該方法還包括將第一模具部段與第二模具部段對(duì)準(zhǔn)，該第一模具部段包括第一微針部段，該第二模具部段包括第二微針部段，其中，當(dāng)該第一模具部段與該第二模具部段對(duì)準(zhǔn)時(shí)，二者之間形成所述微針陰腔，該第一微針部段和該第二微針部段各自形成該微針陰腔的一部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述微針陰腔限定出微針通道模具。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還包括將基部與所述微針陰腔對(duì)準(zhǔn)以形成鄰近該微針陰腔的基底腔。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還包括形成原陽(yáng)模。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還包括在將所述模制材料注射進(jìn)所述微針陰腔內(nèi)之前加熱該微針陰腔。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述模制材料是聚合物材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,所述模制材料在大于約6000磅每平方英寸的壓力下被注射進(jìn)所述微針陰腔。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還包括向所述微針陰腔施加超聲能量。
10.一種注射成型微針陣列，包括 基底； 從該基底的表面延伸出的多根微針； 在至少一根所述微針的表面上的多個(gè)納米結(jié)構(gòu)，該多個(gè)納米機(jī)構(gòu)以一預(yù)定的構(gòu)型布置；其中 該基底、該多根微針和該多個(gè)納米尺寸結(jié)構(gòu)構(gòu)成注射成型構(gòu)造的全部。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述注射成型微針陣列，其特征在于，至少一根所述微針限定出沿著微針長(zhǎng)度的通道。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的注射成型微針陣列，其特征在于，所述納米結(jié)構(gòu)的至少一部分具有小于約500納米且大于約5納米的橫截面尺寸。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的注射成型微針陣列，其特征在于，所述構(gòu)型還包括微米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)具有小于該微米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射成型微針陣列，其特征在于，該注射成型微針陣列還包括第二納米結(jié)構(gòu)，該第二納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸小于所述微米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸且大于所述第一納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸。
15.一種經(jīng)皮貼片，其特征在于，包括根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)所述的注射成型微針陣列。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮貼片，其特征在于，該經(jīng)皮貼片還包括用于保存藥物化合物的貯存器。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮貼片，其特征在于，該經(jīng)皮貼片還包括與所述貯存器流體連通的速率控制膜。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的經(jīng)皮貼片，其特征在于，該經(jīng)皮貼片還包括釋放部件，該釋放部件基本上不滲透所述藥物化合物且鄰近所述速率控制膜地設(shè)置。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮貼片，其特征在于，所述藥物化合物具有介于約20kDa和250kDa之間的分子量。
全文摘要
本發(fā)明公開一種注射成型器件，其包括在基底上的眾微針。這些微針可以包括構(gòu)造在其上的多個(gè)納米尺寸結(jié)構(gòu)。用于形成這些微針的模具可由多個(gè)模具部段組裝而成，每個(gè)模具部段限定出微針的一部分。當(dāng)組裝多個(gè)模具部段時(shí)，形成微針陰腔。模具可以用在注射成型工藝中以形成微針陣列。器件可以用于與真皮連接組織的組成部分相互作用。
文檔編號(hào)A61M5/158GK102958555SQ201180032100
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者R·F·羅斯 申請(qǐng)人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司