專利名稱：用于治療成癮、精神障礙和神經(jīng)變性疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療成癮、可能與或可能不與成癮相關(guān)的其他障礙包括精神科病癥(例如焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)和神經(jīng)變性疾病的組合物和方法。更具體來說，本發(fā)明包括含有一種或多種活性藥劑的藥物組合物，其在成癮的情形中對行為有正面影響并且降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。在某些實施方案中，藥物組合物被配制成使得它們在給藥于患者后不顯著抑制血漿皮質(zhì)醇水平，并且活性藥劑可以被特異性構(gòu)造以跨越血腦屏障。發(fā)明概述我們以前進(jìn)行的研究表明，某些類型的治療劑可以組合使用，以治療對物質(zhì)例如藥物或活動例如賭博的成癮。根據(jù)那些以前的研究，我們描述了為患者提供益處(例如降低復(fù)發(fā)可能性)的組合藥物療法，并且我們假設(shè)那些藥物療法將減弱HPA軸內(nèi)的活動(例如通過減弱HPA軸內(nèi)活動的暗示誘發(fā)的增加)(參見美國申請公開號2009/0203669)。在以前描述的組合物中，有些組合物包含至少一種靶向下丘腦-垂體-腎上腺(HP A)軸的活性成分(“第一”活性藥劑)和至少一種靶向前額皮質(zhì)的活性成分(“第二”活性藥劑)。例如，組合物可以包括降低CRH、ACTH和/或皮質(zhì)醇的表達(dá)或活性的第一活性藥劑，以及降低前額皮質(zhì)中的活動的第二活性藥劑(例如通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)GABA減弱暗示誘發(fā)的活動)。盡管我們正在進(jìn)行的工作支持我們以前描述的療法，但我們現(xiàn)在進(jìn)行的研究表明，使用不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平的藥物組合物可以獲得積極結(jié)果。我們進(jìn)一步設(shè)想了包含甲吡醇(metyrapol)的藥物組合物，所述甲吡醇可以單獨(dú)或其其他活性藥劑組合使用；我們進(jìn)一步設(shè)想了在產(chǎn)生皮質(zhì)醇的腎上腺之外的組織中(例如腦中)選擇性抑制有害活性的藥物活性劑；并且我們確定了其他病癥(例如神經(jīng)變性疾病)不僅可以使用本文描述的組合物治療，而且可以使用以前在美國申請出版號2009/0203669中描述的藥物組合物治療。因此，本發(fā)明的特點(diǎn)尤其在與包含甲吡醇作為唯一藥物活性劑的可藥用組合物；包含甲吡醇和至少一種其他藥物活性劑的組合物；其中靶向HPA軸的藥劑本身是新的或改性的(例如被設(shè)計用于跨過血腦屏障的雙特異性抗體或通過例如結(jié)合到跨過血腦屏障的物質(zhì)而重新設(shè)計的已知化合物)的組合物；以及其中靶向HPA軸的藥劑被新配制成不顯著抑制腎上腺中皮質(zhì)醇生產(chǎn)的組合物。例如，可以將所述組合物配制成包含太低而不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑量或配制成優(yōu)先影響皮膚。例如，人們可以將靶向HPA軸的藥劑配制在用于向皮膚施用的局部劑型中(例如凝膠、霜劑、軟膏或油膏或適合于通過透皮途徑釋放的劑型中)。除了皮膚和腦，本發(fā)明的組合物可以被配制成靶向腸或胸腺。我們使用術(shù)語“結(jié)合的”來廣泛指稱任何物理附著；例如通過共價鍵或離子鍵聯(lián)合在一起的兩種藥劑是結(jié)合的。因此，本發(fā)明的特點(diǎn)在于包含甲吡醇的藥物組合物，所述甲吡醇作為唯一活性藥劑或作為活性藥劑組合中的一種(例如兩種或三種活性藥劑中的一種)。盡管劑型將在下面進(jìn)一步討論，但我們在這里指出，這樣的組合物可以被配制用于經(jīng)口、局部、靜脈內(nèi)或皮下給藥于患者，并且一種或多種活性藥劑可以結(jié)合到基于肽的藥劑(例如抗體)，以便于其跨過血腦屏障運(yùn)輸。在藥物組合物包含甲吡醇和第二藥物活性劑的情況下，第二藥劑可以是增加GABA ( Y -氨基丁酸)的表達(dá)或活性的藥劑，是GABA模擬物，或者抑制GABA在患者中的代謝。在任何配置中，甲吡醇可以以不足以降低患者中血漿皮質(zhì)醇水平的量存在于單位劑型中。(在下面進(jìn)一步討論的其他實施方案中，第一藥劑例如甲吡醇可以以足以降低患者中血漿皮質(zhì)醇水平的量存在于單位劑型中。)作為本發(fā)明的方面，上面剛剛討論的含有甲吡醇的組合物和本文中描述的其他組合物可以制備成單位劑型。在這種形式中，組合物被細(xì)分成含有適合量(例如藥物有效劑量)活性組分的單位藥劑。單位劑型本質(zhì)上可以是制藥工業(yè)中已知的任何離散單位，例如膠囊、片劑、扁囊劑、菱形劑、凝膠帽、貼劑(例如透皮貼劑)、被制備成例如從氣溶膠吸入器排出的粉劑等。在實踐中，單位劑型可以包裝在一起，并且可以以代表療程的數(shù)目被包含。靶向HPA軸的藥劑、包括甲吡醇，可以結(jié)合到便于藥劑跨過血腦屏障移動的藥劑或部分。可選地或此外，藥物組合物可以包含外流抑制劑，其在活性藥劑(例如甲吡醇)到達(dá)腦后幫助維持腦中活性藥劑的水平。盡管賦形劑在后文中進(jìn)一步描述，但我們在這里指出，任何本發(fā)明的藥物組合物可以包含下列一種或多種聚乙二醇，甘油和明膠。 本發(fā)明的特點(diǎn)還在于包含靶向下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸但是不顯著降低血漿皮質(zhì)醇的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的藥物組合物。皮質(zhì)醇水平可以通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地測量，并被發(fā)現(xiàn)是波動的(例如在24小時的時間過程中)。因此，正如本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員認(rèn)識到的，皮質(zhì)醇水平(例如在治療與未治療患者中相比)應(yīng)該在一天的相同時間或在其他歸一化條件下進(jìn)行比較。在本發(fā)明的組合物的情形中，顯著降低血漿皮質(zhì)醇的藥劑是指在至少或接近70% (即在至少或接近75%、80%、85%、90%或95%)的被治療群體中，血漿皮質(zhì)醇水平下降到低于5μ g/dL (例如在早晨(例如早8點(diǎn)左右)獲得的血樣中低于 5. 0,4. 5,4. 0,3. 5,3. 0,2. 5 或 2. O μ g/dl)。抑制HPA軸的藥劑可以是抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的表達(dá)或活性的藥劑。盡管這樣的藥劑在后文中進(jìn)一步詳細(xì)描述，但我們在這里指出，“第一”藥劑可以是甲吡酮(美替拉酮 )、其活性代謝物(例如甲吡醇)或酮康唑(Nizoral )。同樣地，祀向前額皮質(zhì)的藥劑在后文中進(jìn)一步詳細(xì)描述，并包括苯二氮故類例如奧沙西泮和氯氮狀。在上述組合物中，活性藥劑可以配制在單位劑型中，并且靶向HPA軸的藥劑的有效量可以是不足以降低患者中血漿皮質(zhì)醇水平的量。在本發(fā)明的組合物中，第一藥劑和/或第二藥劑可以結(jié)合于便于跨過血腦屏障移動的部分?？蛇x地或此外，組合物可以包括維持第一藥劑和/或第二藥劑在腦中的水平的外流抑制劑。有用的賦形劑包括聚乙二醇、甘油和明膠。
治療方法包括患有與HPA軸中的異?；钚杂嘘P(guān)的障礙的患者的治療方法，并且所述方法可以包括向患者給藥治療有效量的本文描述的組合物。本發(fā)明包括所述組合物在藥物制備中的用途，以及在制備用于治療與HPA軸中的異?；钚韵嚓P(guān)的障礙、包括本文中描述的具體障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的任何方法可以包括鑒定需要治療的患者的步驟，并且所述患者可以是人類患者。適合于治療的障礙包括成癮、焦慮癥、肥胖癥(在某些情況下作為對食物成癮的結(jié)果)、抑郁癥、經(jīng)前煩躁綜合征、精神分裂癥和神經(jīng)變性疾病。神經(jīng)變性疾病可以是阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病或肌萎縮性側(cè)索硬化。本發(fā)明的組合物不限于通過任何特定細(xì)胞或分子機(jī)制起作用的組合物。然而，對于成癮來說，我們選擇的藥劑和藥劑組合的目標(biāo)在于阻斷環(huán)境暗示以產(chǎn)生HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)的有條件激活的能力，這種有條件的激活使節(jié)制的上癮者回想起他或她的藥物選擇，引起渴望和復(fù)發(fā)。因此，組合物包括降低條件刺激以增加HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的能力，但不降低或顯著降低基礎(chǔ)活性的組合物。我們的腎上腺切除術(shù)數(shù)據(jù)表明，在GABA有活性的前額皮質(zhì)中，與奧沙西泮相組合的甲吡酮介導(dǎo)的效應(yīng)非?？赡苤辽俑哂谀I上腺的水平。除非上下文另有指明，否則我們使用“藥劑”廣泛指稱以臨床有益方式(例如在患者暴露于一種或多種有條件環(huán)境暗示后抑制HPA或應(yīng)激軸激活)作用于靶分子(例如靶例如酶、配體或配體所結(jié)合的受體)或身體的靶區(qū)域(例如腦、皮膚或內(nèi)分泌系統(tǒng)的腺體或器官)的任何物質(zhì)。例如，我們可以將化學(xué)化合物例如甲吡酮(美替拉酮 )和奧沙西泮稱為“藥劑”。我們也可以使用術(shù)語“化合物”指稱常規(guī)化學(xué)化合物(例如小的有機(jī)或無機(jī)分子)?！八巹币部梢允堑鞍踪|(zhì)或基于蛋白質(zhì)的分子(例`如突變的配體或抗體)或核酸或基于核酸的實體(例如反義寡核苷酸、介導(dǎo)RNAi的RNA分子和可用于它們的遞送的載體)。例如，我們可以將特異性結(jié)合并改變(例如抑制)CPvH活性的抗體(例如人類或人源化抗CRH抗體)或與編碼CRH的RNA特異性相互作用并抑制其翻譯的核酸(例如siRNA或shRNA)，稱為抑制CRH的“藥劑”。CRH僅僅是可以被靶向的分子之一 ；ACTH、皮質(zhì)醇(在某些實施方案中)和GABA也可以被本文中參考CHR討論的藥劑類型所靶向?？捎糜诒景l(fā)明方法的藥劑包括皮質(zhì)醇受體的拮抗劑(初步結(jié)果表明在成癮的動物模型中皮質(zhì)留酮升高)，并且正如提到的，治療成癮和本文描述的其他病癥的方法，可以通過給藥包含甲吡酮、甲吡醇或靶向HPA軸而不抑制血漿皮質(zhì)醇水平的另一種藥劑的藥物組合物來進(jìn)行。正如提到的，靶向HPA軸的藥劑(例如雙藥劑或多藥劑藥物組合物中的第一藥齊[J)可以以不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑量遞送(并且可以開出這樣的組合物的處方的情形在下文中進(jìn)一步討論)。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員可以容易地確定這樣的劑量，因為血樣中皮質(zhì)醇水平可以被容易地測量。到目前為止，我們的證據(jù)表明經(jīng)口給藥包含O. 5-50. Omg/kg第一藥劑(例如甲吡酮或甲吡醇)的組合物將獲得這樣的結(jié)果。在本技術(shù)領(lǐng)域中，眾所周知循環(huán)劑量隨著給藥途徑和其他考慮因素而變，并且其他劑量可能是適合和有效的。正如提到的，第一藥劑也可以以促進(jìn)跨過血腦屏障的方式給藥，并且促進(jìn)化合物向腦的遞送的方法和藥劑在本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，并在后文中進(jìn)一步討論。當(dāng)藥劑“靶向”組織(例如神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚或內(nèi)分泌系統(tǒng)中的組織)時，它以為患者提供益處的方式影響該區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞活性或生物過程。例如，當(dāng)患者對物質(zhì)或活動成癮時，益處可以是患者與該物質(zhì)或活動的接觸的減少。例如，患者可以與在未進(jìn)行治療的情況下所預(yù)期的相比以較低的頻率或較低的程度、或與治療之前相比以較低的程度使用所述物質(zhì)或進(jìn)行所述活動。因此，益處可以以即使在有條件環(huán)境暗示存在下復(fù)發(fā)風(fēng)險降低為特征。臨床益處可以是主觀性的，其中患者可能報告他們對物質(zhì)或活動的渴望的降低。盡管治療將在后文中進(jìn)一步描述，但我們在這里指出本發(fā)明的化合物和方法可用于促進(jìn)戒絕或使戒絕時間不長于在不進(jìn)行治療時所預(yù)期的。因此，成癮行為例如藥物使用將以較低頻率發(fā)生。對于適合于治療的其他病癥來說，益處可以是與病癥相關(guān)的一種或多種征兆或癥狀的改善。例如，當(dāng)治療阿爾茨海默病時，益處可以是改善的認(rèn)知功能，正如通過改善的記憶或與其他人交談的能力所顯示的。當(dāng)治療帕金森病、亨廷頓舞蹈病或ALS時，益處可以是改善的運(yùn)動技巧或改善的言語能力(或降低患者運(yùn)動技巧和/或言語能力的損壞速率)?？梢园诒景l(fā)明組合物中的至少某些藥劑、包括皮質(zhì)醇合成抑制劑和苯二氮敁類，具有潛在的副作用。例如，皮質(zhì)醇合成抑制劑可能產(chǎn)生腎上腺功能不全，苯二氮It類有依賴和濫用的可能性，使得它們在成癮的治療中有問題(Chouinary, J. Clin. Psychiatry65Supp1. 5:7-12. 2004 Lilia 等，Subst.Use Misuse 36 (9~10) : 1213-1231.2001 ；0’ Brien, J. Cl in. Psychiatry 66Supp1. 2:28-33. 2005 )。在本發(fā)明的情形中，為了 解決這些顧慮，我們在至少某些實施方案中提供了下述組合物，所述組合物含有降低的劑量水平和/或通過以與常規(guī)給藥所引發(fā)的機(jī)制不同的機(jī)制起作用或作用于不同靶(例如腎上腺皮質(zhì)之外的組織)來影響HPA軸(或應(yīng)激軸)的藥劑組合。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法以在單獨(dú)給藥時具有很小或沒有效果的劑量遞送藥劑。這使?jié)撛诘亩拘院筒幌胍母弊饔媒抵磷畹停?并同時維持療效。我們在可卡因依賴的大鼠模型中已經(jīng)證明，以單獨(dú)投送時無效的劑量給藥的甲吡酮與奧沙西泮的組合，在大鼠中引起可卡因自給藥的劑量相關(guān)性降低(Goeders 和 Guerin, Pharmacol. Biochem. Behav. 91 (I) : 181-189，2008)。在相同時段內(nèi)，這些相同的組合不影響食物維持的應(yīng)答。與以前的組合物不同，本文描述的用于治療成癮的組合物包括具有第一藥劑(例如甲吡酮、甲吡醇或靶向HPA軸的另一種藥劑)的組合物，所述藥劑被配制成使得皮質(zhì)醇的循環(huán)血漿水平不被顯著降低。在下面的描述中提出了本發(fā)明的一個或多個實施方案的詳細(xì)情況。從詳細(xì)描述和權(quán)利要求書可以明顯看出本發(fā)明的其他特點(diǎn)、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)。詳細(xì)描述本發(fā)明包括各種不同組合物和方法，所述組合物包含用于治療成癮和本文描述的其他障礙例如焦慮癥、抑郁癥、經(jīng)前煩躁障礙和神經(jīng)變性疾病的一種或多種藥物活性劑。我們首先進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物中的活性藥劑。一般來說，本發(fā)明的組合物中包含的藥劑，可以是目前可用但目前沒有如本文中所述配制的藥劑，和/或目前未處方用于治療本文所述病癥的藥劑。例如，在本技術(shù)領(lǐng)域中已知并常用于診斷腎上腺機(jī)能障礙的甲吡酮，可以摻入到本發(fā)明的組合物中，并以本文中描述的治療方式給藥?？蛇x地，可以根據(jù)本文中的教授和本技術(shù)領(lǐng)域中容易獲得的信息，來新產(chǎn)生一種或多種藥劑。例如，給定被發(fā)現(xiàn)的靶(例如交感神經(jīng)系統(tǒng)中的CRH、ACTH或β-腎上腺素能受體)的序列，可以產(chǎn)生反義寡核苷酸或介導(dǎo)RNAi的RNA分子。對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員來說，這些靶的序列是已知或容易獲得的，制造反義寡核苷酸和介導(dǎo)RNAi的RNA分子的方法也是如此。其他有用藥劑，不論是以前可用的還是新制造的，包括與本文中鑒定的配體(例如CRH或ACTH)或?qū)τ袟l件環(huán)境暗示做出響應(yīng)而激活的受體(例如CRH、ACTH、皮質(zhì)醇或GABA的受體)選擇性結(jié)合的抗體。當(dāng)靶例如皮質(zhì)醇受體集中于細(xì)胞質(zhì)時，藥劑可以是胞內(nèi)抗體。我們以與抗體治療領(lǐng)域中常用意義的相同的意義使用術(shù)語“選擇性結(jié)合”，表示抗體藥劑對其靶表現(xiàn)出特異性，結(jié)合靶的親和性高于其結(jié)合非靶的親和性，并引發(fā)對患者的有益結(jié)果。例如，適合于包含在本發(fā)明組合物中的抗體，將以高于(優(yōu)選情況下遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于)它結(jié)合CRH之外的其他肽激素的親和性來結(jié)合CRH。藥劑可以以各種不同方式分類，并且本發(fā)明的包含至少兩種活性藥劑的組合物可以包含相同或不同類型的兩種或更多種藥劑。例如，藥劑可以分類為化學(xué)化合物(例如甲吡酮和托吡酯)；蛋白質(zhì)或基于蛋白質(zhì)的分子，例如突變的配體(例如結(jié)合但不激活或完全激活其同源受體的配體)或抗體；或核酸或基于核酸的實體，例如反應(yīng)寡核苷酸或介導(dǎo)RNAi的RNA分子。因此，本發(fā)明的組合物可以包含兩種或更多種不同的化學(xué)化合物；兩種或更多種不同的蛋白質(zhì)或基于蛋白質(zhì)的分子；或兩種或更多種不同的核酸或基于核酸的實體?？蛇x地，組合物可以包含兩種不同類型的藥劑。用于治療患者的方法同樣可以包括兩種或更多種不同的化學(xué)化合物、兩種或更多種不同的蛋白質(zhì)或基于蛋白質(zhì)的分子、兩種或更多種不同的核酸或基于核酸的實體，或這些不同類型的藥劑的任何組合(例如蛋白質(zhì)與核酸)的給藥。在第一方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于甲吡醇是其中唯一活性藥劑的組合物(為了便于閱讀，當(dāng)存在單一活性藥劑時，我們可以簡稱為“單一活性藥劑”或“活性藥劑”，并且當(dāng)組合物包含多種一種的活性藥劑時，我們可以簡稱為“多種活性藥劑”)。甲吡醇是甲吡酮的代謝物，并且可以從甲吡酮合成。根據(jù)文獻(xiàn)中用于這種類型的化學(xué)轉(zhuǎn)化的程序，我們預(yù)計一種需要用硼氫化鈉還原甲吡酮的酮官能團(tuán)的合成反應(yīng)，產(chǎn)生甲吡醇的消旋混合物。在某些實施方案中，組合物包含甲吡醇作為唯一活性藥劑，并且組合物被配制成使得被給藥所述組合物的患者中血漿皮質(zhì)醇水平降低。在其他`實施方案中，組合物包含甲吡醇作為唯一活性藥劑，并且組合物被配制成在給藥后不降低血漿皮質(zhì)醇水平。當(dāng)血漿皮質(zhì)醇水平被維持時，甲吡醇可以以太低而不影響循環(huán)水平的劑量被包含，或以使甲吡醇選擇性影響腎上腺之外的組織(例如腦)的方式配制或施用。劑量和劑型在后文中進(jìn)一步詳細(xì)討論。我們在這里指出，經(jīng)口和局部劑型可以特別容易地制造和使用。此外，本文描述的任何活性藥劑、包括甲吡醇，可以與促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分相結(jié)合。盡管不太方便，但這些結(jié)合物和其他基于蛋白質(zhì)的治療劑例如下面討論的雙特異性抗體，也可以被配制用于靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。在第二方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于甲吡醇在其中與一種或多種其他活性藥劑組合的組合物。例如，甲吡醇可以被包含作為兩種或更多種活性藥劑之一(例如甲吡醇可以作為三種活性藥劑之一被包含或給藥)。其他藥劑(例如“第二”藥劑)可以靶向前額皮質(zhì)或交感神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)存在于三種活性藥劑時，第一種可以是甲吡醇，第二種可以靶向前額皮質(zhì)，第三種可以靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的組合物可以包含甲吡醇和靶向前額皮質(zhì)的藥劑，甲吡醇和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑，或甲吡醇、靶向前額皮質(zhì)的藥劑和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑。這些藥劑在后文中進(jìn)一步討論。包含甲吡醇和一種或多種其他活性藥劑的組合物可以被配制成使得它們降低或不能降低血漿皮質(zhì)醇水平，并且可用于獲得這些結(jié)果的劑量和劑型在后文中進(jìn)一步描述。無論在治療過程中是否降低血漿皮質(zhì)醇水平，甲吡醇和/或靶向前額皮質(zhì)的藥劑可以與促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分相結(jié)合。為更加明確起見，通過第一和第二方面，本發(fā)明包括下列組合物，其中甲吡醇是組合物中的唯一活性藥劑，所述組合物被配制成使得血漿皮質(zhì)醇水平降低；甲吡醇是組合物中的唯一活性藥劑，所述組合物被配制成使得血漿皮質(zhì)醇水平不顯著降低；甲吡醇是組合物中的兩種或更多種活性藥劑之一，所述組合物被配制成使得血漿皮質(zhì)醇水平降低；以及甲吡醇甲吡醇是組合物中的兩種或更多種活性藥劑之一，所述組合物被配制成使得血漿皮質(zhì)醇水平不顯著降低。在第三方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于包含靶向HPA軸的藥劑作為唯一活性藥劑的組合物(例如藥物組合物)，并且這些組合物可以被配制成使得在被給藥所述組合物的患者中血漿皮質(zhì)醇水平不降低。無論血漿皮質(zhì)醇水平是否降低，靶向HPA軸的藥劑可以與促進(jìn)其跨血腦屏障運(yùn)輸或增加其對腎上腺之外的其他組織(例如皮膚、腸和胸腺)的可利用性的蛋白質(zhì)或其他部分相結(jié)合。更具體來說，這些組合物中的唯一活性藥劑可以是抑制CRH或ACTH的藥劑。抑制CRH的藥劑包括抑制CRH表達(dá)的藥劑(例如核酸)，抑制CRH從激素原或前激素原形成的藥劑，通過參與負(fù)反饋回路抑制CRH產(chǎn)生或分泌的藥劑(例如皮質(zhì)醇)，特異性結(jié)合并抑制CRH的抗體，CRH受體拮抗劑(例如與CRH受體(如CRH-1、CRH-2a、CRH_2b或CHR_2g)結(jié)合并抑制信號傳導(dǎo)，或在細(xì)胞內(nèi)起作用以抑制通常對CRH受體結(jié)合做出響應(yīng)而產(chǎn)生的第二信使的蛋白質(zhì)，包括突變的CRH、抗體和胞內(nèi)抗體)，抑制CRH或CRH受體的表達(dá)、分泌或活性的化學(xué)化合物(例如小分子)(例如抑制CRH結(jié)合垂體中的同源受體的能力的化合物(例如 pexacerfont (由 Bristol-Myers Squibb 開發(fā)為 BMS-562, 086)和 antialarmin)),以及促進(jìn)CRH代謝的藥劑。本發(fā)明涵蓋了與促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分相結(jié)合的這些藥劑，含有它們的藥物組合物，以及包含未與活性藥劑結(jié)合(即未結(jié)合于活性藥劑)、但是作為組合物的一部分便于活性藥劑通過血腦屏障或在腦中停留的藥劑的藥物組合物。抑制ACTH的藥劑包括抑制ACTH表達(dá)的藥劑(例如核酸)，通過參與負(fù)反饋回路抑制ACTH產(chǎn)生或分泌的藥劑(例如皮質(zhì)醇)，特異性結(jié)合并抑制ACTH的抗體，ACTH受體拮抗劑(例如與ACTH受體結(jié) 合并抑制信號傳導(dǎo)，或在細(xì)胞內(nèi)起作用以抑制通常對ACTH受體結(jié)合做出響應(yīng)而產(chǎn)生的第二信使的蛋白質(zhì))，抑制ACTH或ACTH受體的表達(dá)、分泌或活性的化學(xué)化合物(例如抑制ACTH結(jié)合腎上腺中的同源受體的能力的化合物)，以及促進(jìn)ACTH代謝的藥劑。由于現(xiàn)有的負(fù)反饋回路，人們可以給藥ACTH本身，給藥足以觸發(fā)反饋抑制或下調(diào)ACTH受體的量引起ACTH的抑制。這些藥劑可以以不引起血漿皮質(zhì)醇顯著降低的劑量、給藥途徑或配制方式遞送。更具體來說，抑制CRH 的藥劑包括[Metl8，Lys23，Glu27、29、40，Ala32、41，Leu33、36、38]CRF9-41，其被縮寫為 α 螺旋 CRF(9-41)并具有序列 Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-Glu-Ala-Glu-Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-Ala (SEQ ID NO: 1)，及其生物活性片段或變體(Rivier 等，Science 224:889，1984)(例如 CRF(8-41))。抑制 CRH 的另一種藥劑是[D_Phel2，Nle21、38，( aMeLeu37)]CRF(12-41)，其被縮寫為D-Phe CRF12-41，及其生物活性片段或變體。抑制 CRH 的其他藥劑包括 astressin 或 astressin-B、CP-154，526、NB 127914、antalarmin、CRA1000、CRA1001 和 antisauvagine-30。靶向HPA軸的藥劑還包括化合物甲吡酮和甲吡醇(甲吡酮的代謝物)、酮康唑、氨魯米特、物質(zhì)P拮抗劑和加壓素抑制劑。甲吡酮通過抑制腎上腺類固醇合成中的ι β-羥化步驟，抑制皮質(zhì)醇和皮質(zhì)甾酮合成(分別在人類和大鼠中)(Sonino,在Agarwal主編的《激素拮抗劑》(Hormone antagonists)中，Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982 ；Haleem 等,Brain Res. 458, 339-347，1988 ;Haynes,在 Gilman 等主編的《治療學(xué)的藥理基石出》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第八版中，Pergamon Press, NewYork, pp. 1431-1462，1990)。我們在大鼠中調(diào)查了皮質(zhì)甾酮合成抑制劑甲吡酮和酮康唑?qū)煽ㄒ蜃越o藥的影響。用甲吡酮進(jìn)行了預(yù)治療可以引起血漿皮質(zhì)留酮和正在進(jìn)行的可卡因自給藥兩者的顯著的劑量相關(guān)性降低(也參見Goeders等，Brain Res. 722:145-152. 1996)。酮康唑是具有廣譜活性的口服抗真菌劑，用于真菌疾病的治療(Sonino,在Agarwal 主編的《激素拮抗劑》(Hormone antagonists)中，Walter de Gruyter, Berlin, pp421-429， 1982 ;Thienpont 等，Experientia 35:606-607， 1979)。這種藥物也抑制腎上腺類固醇合成中的11 β -輕化和18-輕化步驟(Engelhardt等，Klin.Wochenschr. 63:607-612, 1985),并且還可以起到糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的作用(Loose等，J. Clin.1nvest. 72:404-408, 1983)。此外，臨床試驗表明，酮康唑(以及甲吡酮)在對標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁療法有抗性的皮質(zhì)醇增多性抑郁癥的治療中有效(Ghadirian等，Biol.Psychiatry 37:369-375, 1995 ；Murphy 等，J. Clin. Psychopharmaco1. 11:121-126, 1991 ；Wolkowitz 等，Am. J. Psychiatry 150:810-812, 1993)?？赡芡ㄟ^抑制11- β -羥化酶靶向HPA軸的藥劑，包括在Zolle等(J. Med.Chem. 51:7652, 2008)中描述的依托咪酯及其類似物，以及如Givner等(Nature203:317, 1964)中所述的AY-9944。這些藥劑可用于本文描述的本發(fā)明的組合物和方法中。正如提到的，本發(fā)明包括基于核酸和蛋白質(zhì)的治療劑，它們利用自身的性質(zhì)，通過與其他物質(zhì)結(jié)合或通過配制方式，獲得對靶組織例如產(chǎn)生CRH的下丘腦和產(chǎn)生ACTH的垂體腺的優(yōu)先進(jìn)入。這些治療劑可用作靶向HPA軸的藥劑，并且它們在后文中進(jìn)一步討論。為更加明確起見，通過第三方面，本發(fā)明包括其中唯一活性藥劑是抑制HPA軸中的信號傳導(dǎo)分子(CRH、 ACTH或皮質(zhì)醇)的表達(dá)或活性或被這樣的信號傳導(dǎo)分子結(jié)合的受體的表達(dá)或活性的藥劑的組合物。由于這些藥劑中的一些目前是已知的并在本技術(shù)領(lǐng)域中使用，我們希望強(qiáng)調(diào)的是所述已知藥劑(例如甲吡酮和酮康唑)按照本發(fā)明進(jìn)行不同配制；它們以太低而不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑量和/或以優(yōu)先將它們遞送至腎上腺之外的適合靶組織的方式配制(例如，將它們配制成局部制劑，或結(jié)合于促進(jìn)它們跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或部分，使它們的遞送偏向于腦而不是腎上腺)。在第四方面，本發(fā)明的特征在于包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的組合物(例如藥物組合物)。此外，組合物可以被配制成使它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平。無論血漿皮質(zhì)醇水平是否受到影響，第一和第二藥劑中的任一種或兩者可以與促進(jìn)跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或部分相結(jié)合。靶向HPA軸的第一藥劑可以是本文中描述的任一種(例如甲吡醇，上面在本發(fā)明的第三方面的情形中描述的任何藥劑，或后文更詳細(xì)描述的核酸或抗體)。第二活性藥劑可以通過下列方式靶向前額皮質(zhì)增加Y -氨基丁酸(GABA)的表達(dá)或活性；模擬GABA ;或抑制GABA代謝。GABA是在受體結(jié)合后使被抑制的神經(jīng)元超極化的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。這種結(jié)合直接或間接打開了氯離子和鉀通道。活化的促離子型受體本身是離子通道，而促代謝型受體是通過居間的G蛋白激活離子通道的G蛋白結(jié)合受體。任一種類型的受體可以由模擬GABA的藥劑激活并因此靶向前額皮質(zhì)。廣泛處方用于管控焦慮癥的苯二氮SI類(例如奧沙西泮)是一類可用于調(diào)節(jié)GABA受體的藥物。據(jù)信苯二氮氧類結(jié)合GABA受體，通過當(dāng)GABA結(jié)合到其在受體上的自身位點(diǎn)時增加氯離子通道開放的頻率使GABA受體更加有效。在突觸后神經(jīng)元中獲得的細(xì)胞內(nèi)氯離子的增加使神經(jīng)元超極化，使其興奮性降低。巴比妥酸鹽通過結(jié)合GABA受體上的另一個位點(diǎn)產(chǎn)生類似效應(yīng)，并可用作靶向前額皮質(zhì)的藥物。 其他藥劑可以通過增加GABA合成來起作用。例如，編碼合成性酶類L-谷氨酸脫羧酶或其生物活性片段或其他突變體的核酸，可以被給藥于可能從本文描述的方法獲益的患者(例如被證實或被診斷為患有成癮的患者(適合于治療的其他患者在下文進(jìn)一步描述))。直接或間接刺激前額皮質(zhì)中的GABA的藥劑可以通過直接或間接增加GABA的合成、釋放或活性而做到這一點(diǎn)。可以通過例如增強(qiáng)GABA與同源受體之間的相互作用來增強(qiáng)活性。有各種不同方式可增強(qiáng)這種相互作用，包括增加GABA濃度、阻斷其重攝取、提供受體激動劑或改變受體結(jié)合和信號傳導(dǎo)的動力學(xué)。GABA濃度反過來可以通過增加GABA合成或抑制GABA代謝來增加。GABA濃度實際上也可以通過給藥模擬GABA的藥劑來增加。對于間接刺激來說，優(yōu)先增加前額皮質(zhì)中多巴胺能或去甲腎上腺素能活性的任何藥劑(例如抗抑郁劑)介意間接影響(即刺激)前額皮質(zhì)中的GABA。米氮平是可用于間接刺激GABA的抗抑郁劑的實例；托莫西汀是可以類似使用的另一類藥劑的實例。加巴噴丁( euixmtin )是模擬GABA效應(yīng)的藥劑的實例，并且直接刺激劑包括任何苯二氮4V類(例如奧沙西泮((Serax )或氯iUi)、地西泮(Valium )或阿普唑侖(Xanax ))。其他有用藥劑例如蠅蕈醇和巴氯芬可以分別通過GABAa或GABAb受體刺激GABA。其他GABA激動劑、類似物或模擬物包括普羅加比、普瑞巴林、利魯唑、氨己烯酸、丙戍酸(Depakote )、噻加賓(Gabitri I )、拉莫三嗪(Lamictal )、苯妥因(Dilantin )、卡馬西平(Tegretol )和托吡酯(Topamax )。其他GABA激動劑和可用于靶向前額皮質(zhì)的化合物包括巴比妥酸鹽、卡利普多、水合氯醛、格魯米特、L-茶氨酸、卡瓦、安眠酮、神經(jīng)活性留醇、Z-藥物、異丙酚、美黃芩、纈草、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、phenibut、德倫環(huán)燒、貫葉金絲桃素、gabaculine、苯乙肼、丙戍酸鹽、氨己烯酸、朽1檬香蜂草(香蜂草(Melissa officinalis))。人們也可以摻入GABA本身、L-谷氨酰胺、匹卡米隆或破傷風(fēng)痙攣毒素。苯二氮故類受體表達(dá)可以使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法來評估。例如，可以將受體用[3H] PKl 1195 標(biāo)記(參見 Javaid 等，Biol. Psychiatry並44-50. 1994 ;也參見 Chesley等,J. Clin. Psychiatry^!:404-406，1990)。下面描述的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明苯二氮技:類在大鼠中介導(dǎo)可卡因強(qiáng)化的某些方面。在第五方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的第二藥劑的組合物(例如藥物組合物)。此外，組合物可以被配制成使得它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平。無論血漿皮質(zhì)醇水平是否受到影響，第一和/或第二藥劑可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。靶向HPA軸的第一藥劑可以是本文中描述的任何藥劑(例如甲吡醇、在上面本發(fā)明的第三方面的情形中描述的任何藥劑或在后面更詳細(xì)描述的任何核酸或抗體)。抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑包括本技術(shù)領(lǐng)域中被稱為阻斷劑”的藥劑。例如，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)中的活性的藥劑可以是索他洛爾(Betapace )、噻嗎洛爾(Blocadren )、卡替洛爾(Cartrol )、卡維地洛(Coreg )、納多洛爾(Coi'gard )、納多洛爾/芐氟噻嗪(Corzide )、普萘洛爾(Inderal )、普萘洛爾/HCTZ(Inderide )、倍他洛爾(Kerlone )、噴布洛爾(Levatol )、美托洛爾(Lopressor )、拉貝洛爾(Normodyne )、醋丁洛爾(Sectral )、阿替洛爾 /HCTZ (Tenoretic )、阿替洛爾(Tenormin )、噻嗎洛爾/HCTZ (Timolide )、美托洛爾(Toprol )、拉貝洛爾(Trandate )、卩引哚洛爾(Visken )、比索洛爾(Zebeta )、比索洛爾 /HCTZ(Ziac )、艾司洛爾(Brevibloc )或其組合。在第六方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑以及靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的第三藥劑的組合物(例如藥物組合物)。此外，組合物被配制成使得它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平。無論是否影響血漿皮質(zhì)醇水平，第一和/或第二藥劑可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。第一、第二和第三藥劑分別可以是本文中所述用于靶向HPA軸、前額皮質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何藥劑。例如，第一藥劑可以是甲吡醇、在上面本發(fā)明的第 三方面的情形中描述的任何藥劑或在后面更詳細(xì)描述的任何核酸或抗體?！銇碚f，摻入到本發(fā)明藥物組合物中的化合物可以作為消旋混合物(即每種異構(gòu)體份數(shù)粗略相等)摻入，或純化并以D-型或L-型被包含。此外，化學(xué)化合物可以被改性以變得更親脂(或更疏水)，并且這樣的改性可以允許化合物更容易穿過血腦屏障?？梢詫⒒衔锝Y(jié)合到脂氨基酸或甘油三酯，以允許通過用于這些化合物的相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遞送到腦內(nèi)?；衔?例如甲吡酮、甲吡醇、酮康唑和奧沙西泮)也可以結(jié)合到配體，所述配體結(jié)合介導(dǎo)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)侥X內(nèi)的受體。例如，活性藥劑可以結(jié)合到結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體或胰島素樣生長因子受體的配體?？蛇x地，化合物可以結(jié)合到選擇性結(jié)合這樣的受體的抗體。此外,這些受體結(jié)合蛋白或抗體可以附著于脂質(zhì)體表面，所述脂質(zhì)體含有用于跨過血腦屏障遞送的化合物。此外，細(xì)胞穿透肽例如來自于HIV-1的TAT肽，也可以用作載體以增強(qiáng)已與其結(jié)合的化合物的攝取。正如提到的，可用于本發(fā)明組合物的藥物活性劑可以是核酸。這些核酸可以通過直接或間接抑制CRH、ACTH或皮質(zhì)醇或被這些配體之一結(jié)合的受體(例如NR3C1)的表達(dá)，起到靶向HPA軸的第一藥劑的作用。為了直接抑制CRH、ACTH、皮質(zhì)醇或其受體的表達(dá)，核酸可以是反義寡核苷酸或介導(dǎo)RNAi的RNA，其由于序列特異性互補(bǔ)而特異性結(jié)合于編碼配體或受體的基因或mRNA。為了間接抑制CRH、ACTH或皮質(zhì)醇或被這些配體之一結(jié)合的受體的表達(dá)，核酸可以是反義寡核苷酸或介導(dǎo)RNAi的RNA，其由于序列特異性互補(bǔ)而特異性結(jié)合于產(chǎn)生配體的合成途徑中的酶或前體或由配體結(jié)合所激活的下游效應(yīng)子的編碼基因或mRNA。同樣地，核酸可以通過增加GABA而起到靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的作用。例如，核酸可以提高L-谷氨酸脫羧酶的量，該酶催化從谷氨酸產(chǎn)生GABA的反應(yīng)。典型地使用具有具有約9-10個或更多核苷酸(例如12-14、15-17、18-20、21_23或24-27個核苷酸；siRNA —般具有21個核苷酸)的核酸來抑制靶的表達(dá)，并且這些長度的核酸可以包含在本發(fā)明的組合物中。無論長度如何，核酸可以是雙鏈或單鏈的，并且可以包括或構(gòu)成轉(zhuǎn)錄所需的正義鏈或編碼鏈，或旨在抑制靶(例如CRH或ACTH)的表達(dá)的反義鏈或非編碼鏈。核酸可以使用標(biāo)準(zhǔn)核苷酸或可以改變與互補(bǔ)序列的堿基配對或提供對核酸酶的增加的抗性的核苷酸類似物或衍生物(例如次黃苷、硫代磷酸酯或吖啶取代的核苷酸)來合成。如果需要，可以通過修飾堿基部分、糖部分或磷酸酯骨架來修改給定核酸的穩(wěn)定性或溶解性(例如如 Toulme (Nature Biotech. 19:17, 2001)或 Faria 等(NatureBiotech. 1^:40-44，2001)所教授)?？梢詫怂岬拿撗鹾颂橇姿狨ス羌苓M(jìn)行修飾，以產(chǎn)生妝核酸(PNA ;參見 Hyrup 等，Bioorganic&Medicinal Chemistry 全:5-23，1996),其是分子的天然骨架被假肽骨架代替，只保留4種核苷酸堿基的核酸“模擬物”。這允許在低離子強(qiáng)度條件下與DNA和RNA特異性雜交。PNA可以使用如Hyrup等(同上)和Perry-0’ Keefe等(Proc. Natl. Acad. Sc1. USA93:14670-675)所述的標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成流程來合成。為了抑制表達(dá)，核酸可以特異性結(jié)合在靶核酸的編碼區(qū)內(nèi)或結(jié)合到非編碼區(qū)(例如5’或3’非翻譯區(qū))。例如，有用的反義寡核苷酸可以與靶mRNA的翻譯起始位點(diǎn)周圍的區(qū)域(例如目標(biāo)靶基因的-10至+10區(qū)之間)或多腺苷化信號中或周圍的區(qū)域互補(bǔ)。也可以通過靶向調(diào)控區(qū)(例如啟動子和/或增強(qiáng)子)以形成阻止靶基因轉(zhuǎn)錄的三螺旋結(jié)構(gòu)來抑制基因表達(dá)(總的來說參見 Helene, Anticancer Drug Des. 6:569-84, 1991 ；Helene, Ann.N. Y. Acad. Sc1. 660:27-36, 1992 ;以及 Maher, Bioassaysl1:807-15，1992)。核酸也可以是所謂的“曲折(switchback)”核酸，其以交替的5’-3’、3’_5’方式合成，使得它們首先與雙鏈體的一條鏈然后與另 一條鏈堿基配對，消除了對雙鏈體一條鏈上相當(dāng)大的嘌呤或嘧啶區(qū)段的需要。在其他實施方案中，反義核酸可以是端基差向異構(gòu)核酸，其與互補(bǔ)RNA形成特異性雙鏈雜合體，其中與常見的b-單元相反，鏈彼此平行地伸展(Gaultier等，Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987 ;也參見 Tanaka 等，Nucl. AcidsRes. 22:3069-3074, 1994)。可選地，反義核酸可以包含2’-ο-甲基核糖核苷酸(Inoue等，Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987)或嵌合 RNA-DNA 類似物(Inoue 等，F(xiàn)EESLett.215:327-330, 1987)。當(dāng)核酸不再伴有在體內(nèi)與它們天然相伴的一些或所有側(cè)翼核酸序列時，我們可以將這些核酸稱為“被分離的”，當(dāng)核酸與在體內(nèi)與它們相伴的一些量的細(xì)胞材料分開時，我們可以將它們成為“被純化的”。例如，可用作本文中描述的治療劑的核酸序列可以為至少50%純(例如組合物的至少或約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%可以是核酸)。核酸當(dāng)然可以被合成(而不是分離或純化)，并且產(chǎn)生核酸構(gòu)建物以及將它們遞送至靶細(xì)胞的方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是公知的。例如，在給藥于患者之前可以將核酸合并到載體(例如自主復(fù)制的質(zhì)?；虿《?中，并且這樣的載體在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還涵蓋了包含正義或反義方向的本發(fā)明核酸的遺傳構(gòu)建物(例如質(zhì)粒、粘粒和運(yùn)輸核酸的其他載體)。核酸可以與促進(jìn)所述核酸表達(dá)的調(diào)控序列(例如啟動子、增強(qiáng)子或其他表達(dá)控制序列例如多腺苷化信號)可操作連接。載體可以自主復(fù)制或整合到宿主基因組中，并且可以是病毒載體，例如復(fù)制缺陷型反轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒或腺相關(guān)病毒(例如在美國專利號7，955，595中描述的腺相關(guān)病毒)。此外，在存在時，調(diào)控序列可以指導(dǎo)核酸的組成性或組織特異性表達(dá)(例如在皮膚或腦中的表達(dá))。適合的神經(jīng)元特異性啟動子包括但不限于神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)(Olivia 等，Genomics 10:157-165，1991 ；GenBank 登記號X51956)和人神經(jīng)絲輕鏈啟動子(NEFL) (Rogaev 等，Hum. Mol. Genet.1 781, 1992 ;GenBank 登記號:L04147)。神經(jīng)膠質(zhì)特異性啟動子包括但不限于神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子(Morii等，Biochem.Biophys Res. Commun. 175:185-191. 1991 ;GenBank 登記號:M65210)、SlOO 啟動子(Morii等，Biochem. Biophys Res. Commun. 175:185-191, 1991 ;GenBank 登記號:M65210)和谷氨酸胺合成酶啟動子(Van den 等,Biochem. Biophys. Acta. 2:249-251, 1991 ;GenBank 登記號X59834)。為了在下丘腦中表達(dá)，核酸構(gòu)建物可以包含CRH啟動子，為了在垂體前葉中表達(dá)，核酸構(gòu)建物可以包含ACTH啟動子?？梢允褂孟鄳?yīng)啟動子的任何部分，只要所述部分足以指導(dǎo)組織特異性表達(dá)即可。代替產(chǎn)生在特定組織中表達(dá)的核酸，可以對核酸、包括反義核酸進(jìn)行修飾，以靶向HPA軸、前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)中所選的細(xì)胞。例如，可以將反義核酸連接到特異性結(jié)合與靶細(xì)胞類型相關(guān)的細(xì)胞表面受體或其他組分的抗體或其他蛋白(例如受體配體)。同樣地，核酸可以包括促進(jìn)它們跨過細(xì)胞膜(參見例如Letsinger等，Proc. Natl. Acad. Sc1.USA86:6553-6556, 1989 ；Lemaitre 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA M: 648-652，1987 ；以及WO 88/09810)或血腦屏障(參見例如W089/10134)運(yùn)輸?shù)乃巹?。此外，可以將核酸用嵌入劑修?Zon，Pharm. Res. 5:539-549, 1988)。也可以使用本文描述的載體將反義核酸遞送至細(xì)胞。為了獲得足夠的反義核酸細(xì)胞內(nèi)濃度，人們可以將它們在具有強(qiáng)啟動子(例如強(qiáng)的PolII或pol III啟動子)的載體中表達(dá)。如本文中所述，抗體也可以作為藥物活性劑摻入到本發(fā)明的組合物中，并且本發(fā)明包括編碼那些抗體的核酸。這些核酸以至少兩種方式使用；它們可用于表達(dá)系統(tǒng)中以生產(chǎn)抗體(從所述表達(dá)系統(tǒng)收獲抗體并進(jìn)行制備，用于在本文描述的一種或多種組合物中給藥)，或者它們可以配制并直接給藥到患者，隨后將在所述患者中生產(chǎn)抗體。我們使用術(shù)語“抗體”來廣泛指稱由選擇性結(jié)合目標(biāo)靶(例如CRH、ACTH、CRH受體、ACTH受體或GABA受體)的免疫球蛋白基因編碼的蛋白，及其靶結(jié)合片段和其他變體(例如單鏈抗體、人源化抗體或Fab片段)。因此，本發(fā)明的組合物可以包含免疫球蛋白G類(IgG)的四聚體抗體，并且也可以使用IgM、IgD、IgA和IgE抗體。祀或抗原結(jié)合片段可以是(i)Fab片段(即由VL、VH、CL和CHl結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的單價片段)；(ii) F(ab’)2片段(即含有在鉸鏈區(qū)通過二硫鍵相連的兩個Fab片段的二價片段)；(iii)由VH和CHl結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的Fd片段；(iv)由抗體的單個臂的VL和VH結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的Fv片段；(V)由VH結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的dAb片段(Ward等，Nature 341:544-546. 1989);或(vi)分離的CDR0盡管抗體的精確結(jié)構(gòu)可以改變，但抗體必須特異性結(jié)合本文描述的靶，并且以為給藥有所述抗體的患者提供臨床益處的方式改變靶，不論是通過增強(qiáng)還是抑制靶與本發(fā)明相關(guān)的活性。例如，抗體可以特異性結(jié)合CRH或ACTH并抑制它們的活性/功能?？贵w可以是多克隆或單克隆抗體，可以是嵌合、人源化、CDR嫁接的或人類抗體，并且跨過血腦屏障的雙特異性抗體在靶向腦時可能特別有用。總的來說，產(chǎn)生抗體的方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是公知的。例如，人類單克隆抗體可以在攜帶人類免疫球蛋白基因而不是小鼠基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中產(chǎn)生。可以使用來自于這些小鼠的脾細(xì)胞(在使用目標(biāo)抗原免疫接種后)來生產(chǎn)雜交瘤，所述雜交瘤分泌對來自于人類蛋白的表位具有特異性親和性的人類 mAb (參見 WO 91/0090 6 ；W091/10741 ；W0 92/03918 ；W0 92/03917 ；Lonberg等，Nature 368:856-859, 1994 ；Green 等，Nature Genet. 7:13-21, 1994 ；Morrison 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 81:6851-6855, 1994 ；Bruggeman 等，Immunol. 2:33-40，1993 ;Tuaillon 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 90:3720-3724, 1993 ；以及 Bruggeman 等，Eur. J.1mmunol 21:1323-1326, 1991)。也參見歐洲專利申請?zhí)?125，023、184，187、171，496 和 173，494 ;也參見 WO 86/01533 ;美國專利號 4，816，567 ；Better 等，Science240:1041-1043. 1988 Liu 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA Μ: 3439-3443，1987 ;Liu 等，J.1mmunol. 139:3521-3526, 1987 ；Sun 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA M:214-218，1987 ；Nishimura 等，Cancer Res. 47: 999-1005, 1987 ；ffood 等，Nature314:446-449, 1985 ；Shaw 等，J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559, 1988 ；Morrison 等，Proc. Natl. Acad.Sc1. USA 81:6851, 1984 ；Neuberger 等，Nature 312:604, 1984 ；以及 Takeda 等，Nature314:452. 1984)。對于雙特異性抗體來說，抗體的第一部分可以特異性結(jié)合本文中描述的靶(例如CRH、ACTH、CRH受體、ACTH受體或GABA受體)，并且抗體的第二部分可以特異性結(jié)合在血腦屏障處表達(dá)的蛋白處，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，其激活正常情況下將鐵運(yùn)輸?shù)侥X中的分子通道。在結(jié)合所述蛋白(例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)后，抗體被運(yùn)輸?shù)侥X中，在那里它可以作用于例如CRH、ACTH、CRH受體、ACTH受體或GABA受體。抗體對第一靶的親和性可以高于抗體對第二靶(血腦屏障特異性靶例如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)的親和性，并且抗體對第二靶的親和性優(yōu)選足夠低，使得抗體在跨過血腦屏障后從血管系統(tǒng)釋放。在一個實施方案中，抗體的結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的部分可以與Yu等描述的抗體的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合部分(Science Trans. Med.Vol. 3，Issue 84，84ra44, 2011)相同或基本上類似。 如果需要，可以使用人類合成抗體文庫針對目標(biāo)靶(例如CRH或ACTH受體或在血腦屏障處表達(dá)的蛋白)進(jìn)行篩選和分揀。陽性克隆可以通過ELISA和DNA測序來鑒定，并且可以根據(jù)需要將抗體重新格式化成全長IgG?？梢允褂媒M合⑶R誘變進(jìn)行親和成熟。然后可以在體外篩選抗體抑制它們的靶(例如CRH或ACTH受體)的活性或功能的能力，并且可以通過標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測定法(例如競爭ELISA)來評估它們的親和性。親和性可以通過在例如一個或多個CDR中進(jìn)行丙氨酸取代來改變。可以對各個半抗體進(jìn)行純化和組合，并且可以通過常規(guī)手段純化雙特異性抗體。可以使用表達(dá)載體離體(例如，可以從例如本文中描述的表達(dá)系統(tǒng)純化本發(fā)明的蛋白)或在體內(nèi)(在例如整個生物體中)生產(chǎn)本發(fā)明的蛋白，包括抗體。本文描述的活性藥劑可以進(jìn)行各種不同配制，用于給藥于患者；可以將包含一種或多種靶向HPA軸、前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑的組合物以治療有效劑量給藥于患者，以降低成癮和本文描述的其他病癥的風(fēng)險或嚴(yán)重性。治療有效劑量是指足以改善成癮或本文描述的其他病癥的至少一種征兆或癥狀的藥劑或藥劑組合的量。組合物可以憑借藥劑本身的物理組合包含第一和第二藥劑，或者藥劑可以憑借共享包裝來組合(例如，可以將含有第一活性藥劑的片劑與含有第二活性藥劑的片劑在單一配藥器例如泡罩包裝或類似的配藥裝置中組合，任選進(jìn)行標(biāo)注以指示組合物應(yīng)該被給藥的每周天數(shù)和每天次數(shù))。包裝或配藥器可以包含例如金屬或塑料箔，并可以伴有給藥說明書。以這種方式包裝的組合物可以被稱為“藥包(kit)”或“雙包裝劑型”，并配有它們的使用說明書。治療劑也可以合并在單一劑型中(例如片劑或膠囊)。許多可用于本發(fā)明情形的藥劑以前已出于其他原因用于治療患者。當(dāng)配藥信息可用時，它可用于幫助確定藥劑在本發(fā)明描述的組合物中的有效劑量。用于治療患者成癮或本文描述的其他指征的劑量可以與以前用于治療患者的劑量相同。劑量也可以與以前開出的劑量不同。例如，對于本文所述的組合療法來說，所需的有效劑量可以低于以前被證明是安全和有效的劑量。必要時，可以通過標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)程序在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏写_定毒性和治療效能。例如，可以使用實驗室動物例如嚙齒動物和非人類靈長動物來確定LD5tl(使50%的群體死亡的劑量)和ED5tl (在50%的群體中治療有效的劑量)。有毒和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，其可以用LD5tl = ED5tl的比率來表示。典型情況下，表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從細(xì)胞培養(yǎng)物測定法和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于配制各種在人類中使用的劑量。這些化合物的劑量優(yōu)選在包含ED5tl并且只有很低或沒有毒性的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。取決于使用的劑型和使用的給藥途徑，劑量可以在該范圍內(nèi)變化。對于在本發(fā)明的方法中使用的任何化合物來說，最初可以從細(xì)胞培養(yǎng)物測定法估算治療有效劑量(例如，被設(shè)計用于確定核酸、基于核酸的藥劑或蛋白質(zhì)例如抗體是否抑制(或刺激)打算用它抑制(或刺激)的配體或受體的表達(dá)或活性的測定法)。可以在動物模型中配制藥劑，以獲得包含在細(xì)胞培養(yǎng)物中測定到的IC5tl(即獲得癥狀的半最大已知的測試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這樣的信息可用于更準(zhǔn)確地確定在人類中的有用劑量(例如治療有效劑量)。血漿中的水平可以通過例如高效液相色譜來測量。在藥物成癮的治療中最大的擔(dān)憂之一是高的重犯率。這種現(xiàn)象可以在恢復(fù)期動物中測試，所述恢復(fù)期動物被廣泛當(dāng)作藥物服用復(fù)發(fā)傾向的潛伏期模型，并且恢復(fù)動物模型可用于進(jìn)一步確定并限定本文描述的藥劑的有效劑量。例如，可以教會動物自給予藥物直至維持穩(wěn)定的藥物攝取，然后進(jìn)行長期的廢止訓(xùn)練或戒絕。一旦滿足廢止判據(jù)或在特定戒絕期后，取特定刺激物恢復(fù)對以前與藥物灌注的投送相關(guān)聯(lián)的操縱性客體特征的響應(yīng)的能力作為覓藥的度量。這種覓藥行為的恢復(fù)可以在大鼠和猴中由藥物本身的觸發(fā)性注射(Stewart, J. Ps ychiatr. Neurosc1. 25:125-136，2000)或在大鼠中通過短期暴露于間歇式足部電擊(Shaham 等，Brain Res. Rev. 33:13-33，2000 ；Stewart, J. Psychiatr.Neurosc1. 25:125-136, 2000)所引起。急性暴露于自給藥的藥物(de Wit, Exp. Clin.Psychopharmaco1. 4:5-10, 1996)和暴露于逆境(Shiftman和Wills,《應(yīng)對與藥物濫用》(Coping and Substance Abuse), Academic Press,Orlando, 1985 ；Lamon 和 Alonzo,Addict. Behav. 22:195-205，1997 ;Brady 和 Sonne,Ale. Res. Health益263-271，1999 ；Sinha, Psychopharmaco1. 158:343-359. 2001 ；以及 Sinha 等，Psychopharmaco1. 142:343-351，I999)或僅僅是與逆境相關(guān)的意象的呈現(xiàn)(Sinha等,Psychopharmacol. 158:343-359, 2000),已被鑒定是在人類中喚起覓藥復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力事件。我們首先發(fā)現(xiàn)了甲吡酮和奧沙西泮的各自減少可卡因的自給藥而不對其他行為產(chǎn)生非特異性削弱效應(yīng)的劑量。然后我們將劑量按一半的比例降低，直到我們發(fā)現(xiàn)每種藥物的不再影響可卡因自給藥或任何其他可觀察行為的劑量(即無效劑量)。然后我們將兩種藥物的無效劑量組合，降低了可卡因自給藥。這表明盡管兩種藥物通過不同機(jī)制發(fā)揮它們的作用，但效果是累加的。因此，我們得出結(jié)論，將通過不同機(jī)制影響HPA軸的藥物進(jìn)行組合，可以對可卡因回報產(chǎn)生累加效果。此外，通過將這些藥物以當(dāng)藥物單獨(dú)給藥時沒有效果的濃度進(jìn)行組合，我們可以最小化可能與這些化合物相伴的潛在毒副作用(例如使用甲吡酮時血漿皮質(zhì)醇的過度降低和苯二氮砍類的濫用傾向性)。因此，本發(fā)明的組合物可以包括治療劑的組合，其中一種或兩種治療劑以低于藥劑單獨(dú)給藥時獲得效果所需的劑量的劑量水平存在；所述劑量可以是累加的。本發(fā)明的組合物中至少一種藥劑的劑量可以低于藥物目前和典型處方的劑量。例如，當(dāng)本發(fā)明的組合物包含目前用于治療焦慮癥的苯二氮,Y.:類時，給藥于患者用于治療成癮、可能與或可能不與成癮相關(guān)的另一種精神障礙或神經(jīng)變性疾病的化合物的量，可以低于醫(yī)生為治療焦慮癥所典型開出的劑量。在某些情形中，本發(fā)明組合物中兩種藥劑的劑量將低于那些藥劑的傳統(tǒng)劑量。本發(fā)明組合物中的化學(xué)化合物的量可以變化，例如，患者可以以確定的間隔時間接受約1-1OOOmg給定第一藥劑和1-1OOOmg給定第二藥劑。例如，患者可以每若干小時(例如約每2、4、6、8、12或24小時)、每若干天(例如每天一次、每隔天一次、每三天一次)或每若干周(例如每周一次)進(jìn)行治療。例如，患者可以每天1-4次接受大約或最多約5-500mg(例如約 5、10、15、20、25、35、45、50、100、200、250、300、400、450 或 500)第一藥劑和大約或最多約 5-500mg (例如 5、10、25、`35、45、50、100、200、250、300、400、450 或 500)第二藥劑。這些藥劑的量可以相同或不同(例如第一藥劑與第二藥劑的比例可以為約1:1、1.5:1、2:1、
2.5:1、4:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1或50:1)。例如，組合物可以含有相同量的甲吡酮和奧沙西泮、甲吡醇和奧沙西泮、酮康唑和阿普唑侖、酮康唑和奧沙西泮、甲吡酮和阿普唑侖、甲吡醇和阿普唑侖、蠅蕈醇和CP-154，526或蠅蕈醇和甲吡酮?？蛇x地，本文描述的藥劑的這些以及其他組合可以在量上不同，或者可以在每次給藥時以上述方式不同。例如，組合物可以包含約250mg甲吡酮和約5mg奧沙西泮，并且患者可以每天I至4次被給藥或可以被指導(dǎo)服用這些量。還考慮到了其他劑型。例如，組合物可以包含100-250mg甲吡酮或甲吡醇和5-60 (例如10) mg奧沙西泮，`并且患者可以每天I至4次(例如約每天一次至每6小時一次)被給藥或指導(dǎo)服用這些量。劑量也可以根據(jù)按患者體重給藥的量表述。因此，第一藥劑可以以例如約5-20mg/kg給藥,第二藥劑可以以例如約O. 1-0. 5mg/kg給藥。按照本發(fā)明使用的藥物組合物，可以以任何常規(guī)方式，使用一種或多種生理可接受的載體或賦形劑來配制。因此，藥劑、包括化合物及其生理可接受的鹽類和溶劑化物，不論是原樣還是如本文中所述被結(jié)合以促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸進(jìn)行給藥，都可以配制成用于經(jīng)口給藥或腸胃外給藥(例如局部給藥)。當(dāng)藥物組合物被配制用于局部給藥時，它們可以被配制用于給藥到皮膚或另一種可進(jìn)入的身體組織。例如，組合物可以被配制成在舌下或舌上溶解，或配制成用于吸入(例如作為氣溶膠)。對于經(jīng)口給藥來說，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)手段使用可藥用賦形劑制備的片劑或膠囊的形式，所述賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)明膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)，填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)，崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)，或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑也可以包含聚乙二醇、甘油和/或明膠。片劑可以通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法來包衣。用于經(jīng)口給藥的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿劑或懸液的形式，或者它們可以作為干產(chǎn)品存在，在使用前用水或其他適合的介質(zhì)構(gòu)造。這樣的液體制劑可以通過常規(guī)手段，使用可藥用添加劑來制備，所述添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿齊U、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性介質(zhì)(例如杏仁油、油性酯類、乙醇或分級的植物油)，以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。在需要時，制劑也可以含有緩沖鹽類、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。無論被配制用于經(jīng)口還是腸胃外(例如局部)給藥，本發(fā)明的組合物都可以適合地被配制成提供活性藥劑的受控釋放。藥劑包括化合物(例如小的有機(jī)分子)、核酸和基于蛋白質(zhì)的活性藥劑例如抗體及其結(jié)合物和組合，可以被配制用于通過注射腸胃外給藥(例如通過快速濃注或連續(xù)輸注，包括從植入型裝置輸注)。用于注射的劑型可以以單位劑型(例如在安瓿或多劑量容器中)存在，并含有添加的防腐劑。組合物可以采取諸如在油性或水性介質(zhì)中的懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制劑例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x地，活性成分可以采取粉末形式，在使用前用適合的介質(zhì)(例如無菌無熱原水)構(gòu)建。 正如提到的，藥劑也可以被配制成儲庫型制劑。這樣的長效劑型可以通過植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過肌肉內(nèi)注射來給藥。因此，例如，藥劑可以用適合的聚合或疏水性材料(例如作為在可藥用油中的乳液)或離子交換樹脂來配制，或配制成微溶衍生物例如微溶鹽類。用于直接遞送至腦的劑型也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本文描述的組合物可以配制成用于腦內(nèi)、腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射或用于從藥物泵輸注到腦的無菌溶液。盡管使用這種給藥途徑存在明顯的風(fēng)險和不方便性，但如果例如患者的癥狀嚴(yán)重，幾乎沒有可選方案(或已用盡)并且成功的可能性通過直接給藥至腦而增加，那么患者可以與他們的醫(yī)生協(xié)商，選擇采取這種方式進(jìn)行治療。組合物還可以包含幫助將化合物維持在腦附近的外流抑制劑。一些進(jìn)入腦的化合物不能達(dá)到治療水平，并且可能通過ABC外流運(yùn)輸機(jī)制運(yùn)輸?shù)侥X外，其中P-糖蛋白(Pgp)是血腦屏障處的主要外流途徑。因此，包含或共同給藥PgP或另一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，可以增加藥物在腦中的積累 。也可以對血腦屏障進(jìn)行瞬時操作，以促進(jìn)本文描述的藥劑從系統(tǒng)循環(huán)進(jìn)入腦中。例如，組合物可以包含甘露糖醇或血管緩激肽，或者這些物質(zhì)可以作為治療方案的一部分分開給藥(例如通過動脈內(nèi)給藥)。也可以使用聚焦的超聲波局部破壞屏障，來瞬時打開血腦屏障。本文描述的各種組合物可用于治療對各種不同物質(zhì)、包括進(jìn)食過量時的食物或活動的成癮；治療可能在或可能不在原因上或以其他方式與成癮相關(guān)的其他病癥或障礙(例如心理病癥例如抑郁癥、焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)；治療與絕經(jīng)或月經(jīng)周期相關(guān)的嚴(yán)重癥狀；以及治療神經(jīng)變性疾病。因此，本發(fā)明的特點(diǎn)在于治療患者的方法，以及本文描述的組合物在治療中或在治療本文描述病癥的藥物的制備中的用途。盡管我們可以提及具體疾病或障礙(例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)，但我們使用術(shù)語“障礙”來廣泛指稱本文描述的可以治療的任何病癥(例如成癮)。本文描述的組合物可用于治療患有與HPA軸、前額皮質(zhì)中的異?；钚韵嚓P(guān)的障礙的患者，或者更廣義來說，患有影響腦功能的障礙、特別是與應(yīng)激相關(guān)或與身體的應(yīng)激誘導(dǎo)的物質(zhì)例如皮質(zhì)醇的產(chǎn)生相關(guān)的障礙的患者。因此，在第七方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于治療患有成癮的患者的方法，所述成癮可以是對物質(zhì)或活動的成癮。物質(zhì)可以是化學(xué)物質(zhì)，并且在患者以不受控制、過量的方式消費(fèi)食物的情形中也可以是食物。患者可能患有或被診斷為患有對物質(zhì)的成癮，所述物質(zhì)例如酒精/乙醇、化學(xué)刺激物、處方(或需處方)止痛藥或天然存在的植物來源的藥物(例如大麻或煙草中的物質(zhì)，例如尼古丁)。化學(xué)刺激物可以是可卡因、安非他命、甲基安非他命、結(jié)晶甲基安非他命鹽酸鹽、哌醋甲酯或相關(guān)刺激物。當(dāng)特定藥物的類似物致癮時，對那些類似物的成癮也可以被治療。藥物也可以是巴比妥酸鹽(例如thiamyl ( Surital )、硫噴妥(Pentothal )、異戍巴比妥(Amyta )、戍巴比妥(Nembutal )、司可巴比妥(Seconal )、吐諾爾(異戊巴比妥/司可巴比妥組合產(chǎn)品)、布他比妥(Fiorina )、仲丁比妥(Butisol )、他布比妥(Lotusate )、阿普比妥C Alurate )、苯巴比妥(Luminal )和甲苯比妥(Mebaral ))或阿片類藥物(例如海洛因、可待因、氫可酮和相關(guān)阿片類藥物)。許多處方藥物易被濫用，并且對這樣的藥物(例如處方用于疼痛管理的藥物例如復(fù)方羥可酮或鹽酸羥考酮與對乙酰氨基酚片劑)上癮的患者可以如本文所述治療。正如提到過的，當(dāng)患者以上癮的方式與食品相關(guān)時，所討論的物質(zhì)也可以是食品。這樣的患者可能患有相關(guān)病癥例如貪食癥或肥胖癥。用美沙酮治療的患者也是使用本文描述的組合物進(jìn)行治療的候選者。本發(fā)明的組合物可以幫助這樣的患者逐步減少并終止使用美沙酮。也可以鑒定并治療從事上癮行為的患者。這些患者可能苦于對賭博或性行為的成癮。成癮可以通過向患者給藥有效量的其中甲吡醇是唯一活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第一方面所描述)來治療。在那樣的情形中，患者可能苦于對可卡因之外的物質(zhì)的成癮。組合物可以被配制和/或給藥成使血漿皮質(zhì)醇水平被降低，但是方法不限于此。也可以使用不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑型和給藥方式。在成癮的治療中，人們可以給藥例如其中甲吡醇是唯一活性藥劑并且已被結(jié)合到促進(jìn)跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分(例如抗體，例如與血腦屏障的血管系統(tǒng)中表達(dá)的受體結(jié)合的抗體)的組合物。在其他實施方案中，成癮可以通過 向患者給藥有效量的含有作為第一活性藥劑的甲吡醇以及靶向前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種其他活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第二方面所描述)來治療。由于包含甲吡醇和一種或多種其他活性藥劑的組合物可以被配制成使得它們降低或不能降低血漿皮質(zhì)醇水平，因此使用那些組合物治療患者的方法將導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平在某些情況下維持，而在其他情況下降低。在其他實施方案中，成癮可以通過向患者給藥有效量的含有靶向HPA的藥劑作為唯一活性藥劑的組合物來治療。正如上面在描述本發(fā)明的第三方面時所述，這些組合物可以被配制成使得在給藥有組合物的患者中血漿皮質(zhì)醇水平得以維持，并且結(jié)果可以通過將活性藥劑結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分或增加它對腎上腺之外的組織的可利用性，來促進(jìn)。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或活性藥劑在腦中的保留的藥劑。在其他實施方案中，成癮可以通過向患者給藥有效量的含有靶HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的組合物來治療。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，這些組合物可以配制成使得它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平，并且無論血漿皮質(zhì)醇水平是否受到影響，第一和第二藥劑中的任一種或兩者可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。通常在成癮的情況下給藥的其他組合物是上面描述的構(gòu)成本發(fā)明的第五和第六方面的組合物。因此，人們可以給藥有效量的其中第一藥劑靶向HPA軸并且第二藥劑靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的組合物，或含有靶向HPA軸的第一藥劑、靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的第三藥劑的組合物。與其他實施方案相同，靶向HPA軸的藥劑或靶向前額皮質(zhì)的藥劑可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。本文描述的用于治療成癮的任何方法不僅可以包括本發(fā)明組合物的給藥，而且可以包括心理治療或另一種形式的心理支持，以幫助個體應(yīng)對環(huán)境暗示的條件反射。隨著戒絕的維持，當(dāng)那些暗示不再與被濫用的物質(zhì)成對出現(xiàn)時，它們失去其顯著性，并且可以隨時間減少或中止藥物治療。在第八方面，本發(fā)明的特征在于治療其他障礙的方法，所述障礙包括被當(dāng)作精神障礙的障礙，并包括涉及HPA軸(或應(yīng)激軸)和前額皮質(zhì)的障礙。可以治療的障礙包括焦慮癥，包括但不限于與恐慌障礙相關(guān)的焦慮癥、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮癥和急性應(yīng)激障礙。障礙也可以是強(qiáng)迫癥(O⑶)或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)，無論是否伴有焦慮癥。也可以治療被診斷為患有抑郁癥的患者。他們的抑郁癥可以、但不必定伴有重度抑郁癥、情緒不良、兩極型抑郁癥、伴有醫(yī)學(xué)病癥的抑郁癥和伴有物質(zhì)濫用的抑郁癥。可以治療的另一種障礙是精神分裂癥，并且患者可能表現(xiàn)出精神分裂癥陰性癥狀和/或與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損。此外，可以治療的還包括與絕經(jīng)和經(jīng)前綜合征相關(guān)的嚴(yán)重癥狀，包括經(jīng)前煩躁障礙。在上段中描述的障礙可以通過向患者給藥有效量的其中甲吡醇是唯一活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第一方面所描述)來治療。組合物可以被配制和/或給藥成使血漿皮質(zhì)醇水平被降低，但是方法不限于此。也可以使用不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑型和給藥方式。在上面剛剛描述的障礙(例如PTSD)的治療中，人們可以給藥例如其中甲吡醇是唯一活性藥劑并且已被結(jié)合到促進(jìn)跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分(例如抗體，例如與血腦屏障的血管系統(tǒng)中表達(dá)的受體結(jié)合的抗體)的組合物。在其他實施方案中，上面剛剛描述的障礙可以通過向患者給藥有效量的含有作為第一活性藥劑的甲吡醇以及靶向前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種其他活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第二方面所描述)來治療。由于包含甲吡醇和一種或多種其他活性藥劑的組合物可以被配制成使得它們降低或不能降低血漿皮質(zhì)醇水平，因此使用那些組合物治療患者的方法將導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平在某些情 況下維持，而在其他情況下降低。在其他實施方案中，上面剛剛描述的障礙可以通過向患者給藥有效量的含有靶向HPA的藥劑作為唯一活性藥劑的組合物來治療。正如上面在描述本發(fā)明的第三方面時所述，這些組合物可以被配制成使得在給藥有組合物的患者中血漿皮質(zhì)醇水平得以維持，并且結(jié)果可以通過將活性藥劑結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分或增加它對腎上腺之外的組織的可利用性，來促進(jìn)。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或活性藥劑在腦中的保留的藥劑。在其他實施方案中，所述障礙可以通過向患者給藥有效量的含有靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的組合物來治療。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，這些組合物可以配制成使得它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平，并且無論血漿皮質(zhì)醇水平是否受到影響，第一和第二藥劑中的任一種或兩者可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。通常在成癮的情況下給藥的其他組合物是上面描述的構(gòu)成本發(fā)明的第五和第六方面的組合物。因此，人們可以給藥有效量的其中第一藥劑靶向HPA軸并且第二藥劑靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的組合物，或含有靶向HPA軸的第一藥劑、靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的第三藥劑的組合物。與其他實施方案相同，靶向HPA軸的藥劑或靶向前額皮質(zhì)的藥劑可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。在第九方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于治療神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和肌萎縮性側(cè)索硬化的方法。這些障礙可以通過向患者給藥有效量的其中甲吡醇是唯一活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第一方面所描述)來治療。組合物可以被配制和/或給藥成使血漿皮質(zhì)醇水平被降低，但是方法不限于此。也可以使用不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑型和給藥方式。在神經(jīng)變性疾病的治療中，人們可以給藥例如其中甲吡醇是唯一活性藥劑并且已被結(jié)合到促進(jìn)跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分(例如抗體，例如與血腦屏障的血管系統(tǒng)中表達(dá)的受體結(jié)合的抗體)的組合物。在其他實施方案中，神經(jīng)變性疾病可以通過向患者給藥有效量的含有作為第一活性藥劑的甲吡醇以及靶向前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種其他活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第二方面所描述)來治療。由于包含甲吡醇和一種或多種其他活性藥劑的組合物可以被配制成使得它們降低或不能降低血漿皮質(zhì)醇水平，因此使用那些組合物治療患者的方法將導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平在某些情況下維持，而在其他情況下降低。在其他實施方案中，神經(jīng)變性疾病可以通過向患者給藥有效量的含有靶向HPA的藥劑作為唯一活性藥劑的組合物來治療。正如上面在描述本發(fā)明的第三方面時所述，這些組合物可以被配制成使得在給藥有組合物的患者中血漿皮質(zhì)醇水平得 以維持，并且結(jié)果可以通過將活性藥劑結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分或增加它對腎上腺之外的組織的可利用性，來促進(jìn)。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或活性藥劑在腦中的保留的藥劑。在其他實施方案中，成癮可以通過向患者給藥有效量的含有靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的組合物來治療。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，這些組合物可以配制成使得它們不顯著降低血漿皮質(zhì)醇水平，并且無論血漿皮質(zhì)醇水平是否受到影響，第一和第二藥劑中的任一種或兩者可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分。這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。與成癮或其他精神障礙的治療不同，本發(fā)明的特點(diǎn)在于使用包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑、并且第一和第二藥劑都可以不結(jié)合到任何其他部分的組合物來治療神經(jīng)變性疾病。此外，包含第一和第二藥劑的組合物可以不含任何影響跨血腦屏障運(yùn)輸或選擇性指導(dǎo)活性物質(zhì)到達(dá)腎上腺之外的任何組織的藥劑。通常在神經(jīng)變性疾病的情況下給藥的其他組合物是上面描述的構(gòu)成本發(fā)明的第五和第六方面的組合物。因此，人們可以給藥有效量的其中第一藥劑靶向HPA軸并且第二藥劑靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的組合物，或含有靶向HPA軸的第一藥劑、靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑和靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)的第三藥劑的組合物。與其他實施方案相同，靶向HPA軸的藥劑或靶向前額皮質(zhì)的藥劑可以結(jié)合到促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分，并且這些組合物也可以簡單地包含促進(jìn)跨血腦屏障運(yùn)輸或提高活性藥劑在腦中的保留的藥劑。然而，在神經(jīng)變性疾病的治療中，本發(fā)明擴(kuò)展到給藥包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑、并且兩者都可以不結(jié)合到任何其他部分的組合物。此外，包含第一和第二藥劑的組合物可以不含任何影響跨血腦屏障運(yùn)輸或選擇性指導(dǎo)活性物質(zhì)到達(dá)腎上腺之外的任何組織的藥劑。在第十方面，本發(fā)明的特點(diǎn)在于治療引起流體潴留的病癥、包括由腎病或機(jī)能障礙、肝病(例如肝硬化)和充血性心力衰竭引起的流體潴留的方法。這些障礙可以通過向患者給藥有效量的其中甲吡醇是唯一活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第一方面所描述)來治療。組合物可以被配制和/或給藥成使血漿皮質(zhì)醇水平被降低，但是方法不限于此。也可以使用不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑型和給藥方式。在引起流體潴留的障礙的治療中，人們可以給藥例如其中甲吡醇是唯一活性藥劑并且已被結(jié)合到促進(jìn)跨過血腦屏障運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)或其他部分(例如抗體，例如與血腦屏障的血管系統(tǒng)中表達(dá)的受體結(jié)合的抗體)的組合物。在其他實施方案中，引起流體潴留的障礙可以通過向患者給藥有效量的含有作為第一活性藥劑的甲吡醇以及靶向前額皮質(zhì)和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種其他活性藥劑的組合物(其特征如上面本發(fā)明的第二方面所描述)來治療。由于包含甲吡醇和一種或多種其他活性藥劑的組合物可以被配制成使得它們降低或不降低血漿皮質(zhì)醇水平，因此使用那些組合物治療患者的方法將導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平在某些情況下維持，而在其他情況下降低。本文描述的任何治療方法可以包括各種不同步驟，其中之一可以包括鑒定需要治療的患者。醫(yī)生能夠很好地檢查并診斷被懷疑患有成癮和/或本文描述的另一種病癥的患者。在可以以可選方式做出的診斷后，醫(yī)生可以開出治療有效量的組合物(例如包含靶向HPA軸的第一藥劑和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑的藥物組合物)。盡管可以治療任何哺乳動物(例如馴養(yǎng)寵物例如狗或貓)，但我們在大多數(shù)情況下預(yù)期的患者是人類患者。治療的成功可以通過各種不同方式來評估，包括客觀測度(例如藥物自給藥或其他上癮活動的頻率或嚴(yán)重性的降低)、健康的總體改善(例如血壓、腎功能、肝功能或血液計數(shù)的改善)和/或主觀測度(例如患者報告的對物質(zhì)或活動的渴望的降低，或更好的安寧感覺(例如焦慮減輕或心境改善)。
實施例實施例1 :在大鼠中，在腎上腺切除術(shù)后，甲吡酮和奧沙西泮對可卡因自給藥的影響我們發(fā)現(xiàn)，基本上 消除了皮質(zhì)甾酮(CORT)產(chǎn)生的雙側(cè)腎上腺切除術(shù)(ADX)，廢除了靜脈內(nèi)可卡因自給藥(SA)的獲得并且不影響食物維持的響應(yīng)。通過向大鼠的飲用水添加C0RT，可以部分逆轉(zhuǎn)這種自給藥的抑制。此外，我們發(fā)現(xiàn)，ADX將正在進(jìn)行的可卡因自給藥減少約25%但是不消除它，表明CORT可能對于可卡因自給藥的獲得是必需的，但對于其維持不是必需的。在另一個實驗中，用阻斷CORT合成的甲吡酮(MET)進(jìn)行預(yù)先治療，引起正在進(jìn)行的可卡因自給藥的劑量依賴性減少。一種苯二氮故類藥物奧沙西泮(0X)，但單獨(dú)或與MET組合投藥時，也劑量依賴性地減少正在進(jìn)行的可卡因自給藥。所述組合在它們自身不產(chǎn)生效果并且對血漿CORT沒有影響的劑量下有效。下面描述的研究被設(shè)計用于確定在ADX后，MET和OX是否仍減少可卡因自給藥。如果減少的話，必定是與CORT的基于腎上腺的產(chǎn)生不同的機(jī)制造成了它們的效應(yīng)。對象將雄性Wistar大鼠飼養(yǎng)在AALAC批準(zhǔn)的動物護(hù)理設(shè)施中，并維持在它們的自由進(jìn)食體重的85-90%。從實驗過程開始時起，這些大鼠處于顛倒的12小時光照、12小時黑暗的周期中。導(dǎo)管手術(shù)在硝酸甲基阿托品預(yù)處理(10mg/kg ip)和戍巴比妥麻醉(50mg/kg ip)下，將長期內(nèi)置式勁靜脈導(dǎo)管(0.012in1.d.x O. 025in o. d.，硅酮管)植入到每只大鼠中。在即將手術(shù)前對動物注射無菌青霉素G普魯卡因懸液(75，OOO単位，im)，并允許其恢復(fù)5-7天。腎上腺切除手術(shù)使用硝酸甲基阿托品預(yù)處理(10mg/kg ip)和戊巴比妥(50mg/kgip)將動物麻酔。通過切ロ定位腎上腺并將其移除。向動物注射無菌青霉素G普魯卡因懸液(75，000単位，im)，并允許其從手術(shù)恢復(fù)7天。在ADX后，大鼠接受含有0. 9%鹽和1.0%蔗糖的飲用水。假手術(shù)組中的動物接受相同的手術(shù)，只是沒有移除腎上腺。它們繼續(xù)接受自來水飲用。設(shè)備_音操作條件箱(Med-Associates, Inc.)裝備有兩個響應(yīng)桿和直接位于姆個桿上方的刺激燈。食物顆粒分發(fā)器位于桿之間。每個箱還具有馬達(dá)驅(qū)動的注射泵用于藥物投送，以及平衡的轉(zhuǎn)環(huán)裝置以允許在箱中相對自由的移動。使用IBM兼容的個人計算機(jī)和接ロ系統(tǒng)對過程進(jìn)行編程，并收集實驗數(shù)據(jù)。可卡因和食物強(qiáng)化的交替程序在從導(dǎo)管手術(shù)恢復(fù)后，訓(xùn)練大鼠在多個食物強(qiáng)化和可卡因自給藥的交替程序下的響應(yīng)。允許它們在2小時的行為時段內(nèi)接近任ー種強(qiáng)化物15分鐘(料斗)，在每個料斗之間有I分鐘的暫停時間。每種投送単獨(dú)的強(qiáng)化物需要完成4次響應(yīng)(FR4)。毎次食物試驗后有35秒的暫停時間，毎次可卡因輸注(0.25mg/kg/輸注)在5. 6秒內(nèi)遞送，然后有20秒的暫停時間。使用食物維持的響應(yīng)作為藥物和腎上腺切除術(shù)的潛在非特異性影響的對照。至少每2周進(jìn)行鹽水代替和食物消除探測，以證實動物能夠區(qū)分可卡因的存在或不存在。在對兩種強(qiáng)化物的響應(yīng)在FR4時穩(wěn)定后，使用介質(zhì)(VEH)、MET50、OX 5、OX 10、MET 50/0X 5和MET 50/0X 10 (mg/kg)對動物進(jìn)行試驗。然后對動物進(jìn)行腎上腺切除。在恢復(fù)I周后，再次允許它們接近可卡因和食物強(qiáng)化。在對兩種強(qiáng)化物的響應(yīng)再一次穩(wěn)定后，使用同樣劑量的MET和OX再次對動物進(jìn)行試驗。激素測量在行為試驗時段結(jié)束時通過植入的導(dǎo)管收集血液，用于測量血漿CORT和促腎上腺皮質(zhì)激素釋 放激素(ACTH)。將樣品保持在冰上，然后在冷凍離心機(jī)中離心，收集血漿并冷凍直至進(jìn)行測定。隨后通過放射免疫測定法測定血漿CORT和ACTH (ng/ml)。結(jié)果與腎上腺切除術(shù)前的值相比，在腎上腺切除術(shù)后甲吡酮和奧沙西泮在阻斷可卡因自給藥方面同樣有效，并可能甚至更有效。腎上腺切除術(shù)自身將自給藥減少15%，同時來自于甲吡酮和奧沙西泮藥劑及其組合的減少使其減少16-74%。腎上腺切除術(shù)基本上不改變對食物自給藥的影響，盡管在腎上腺切除術(shù)后組合顯得具有更大影響。在腎上腺切除術(shù)前，皮質(zhì)留酮不被任何劑量的甲吡酮或奧沙西泮改變，并且在腎上腺切除術(shù)后基本上被消除。在腎上腺切除術(shù)前，ACTH不被任何劑量的甲吡酮或奧沙西泮改變，但在腎上腺切除術(shù)后由于失去來自于腎上腺的負(fù)反饋而變得非常高。我們得出結(jié)論，甲吡酮和奧沙西泮對可卡因自給藥的影響不依賴于血漿皮質(zhì)甾酮。在腎上腺切除術(shù)后，大鼠顯得對甲吡酮和奧沙西泮的影響甚至更敏感。這些數(shù)據(jù)表明，必定存在可能獨(dú)立于HPA軸的機(jī)制參與了這些藥物對可卡因自給藥的維持的影響。實施例2 :在大鼠中甲吡酮和奧沙西泮的組合對甲基安非他命覓藥的影響我們以前報道了將低劑量的甲吡酮(皮質(zhì)留酮合成抑制劑)與奧沙西泮(苯ニ氮故類受體激動劑)進(jìn)行組合，在大鼠中減少了靜脈內(nèi)可卡因自給藥和已消除的可卡因覓藥的暗示誘導(dǎo)的恢復(fù)。本研究被設(shè)計用于調(diào)查甲吡酮與奧沙西泮的組合在大鼠中是否也將阻斷與甲基安非他命自給藥相關(guān)的暗示-反應(yīng)性。將成年雄性大鼠植入頸靜脈導(dǎo)管，并訓(xùn)練其在每天的2小時時段中自給藥甲基安非他命(0. 06mg/kg/輸注)。在訓(xùn)練期間，甲基安非他命投送與音調(diào)的出現(xiàn)和室內(nèi)燈光照明相配合。一旦觀察到穩(wěn)定的自給藥基線后，將大鼠置于強(qiáng)制戒絕條件下，其中大鼠在它們的飼養(yǎng)籠中保留14天。在第15天的暗示-反應(yīng)性試驗期間，將大鼠置于操作箱中，響應(yīng)僅僅導(dǎo)致出現(xiàn)條件強(qiáng)化物(即以前與甲基安非他命自給藥配合的室內(nèi)燈光和音調(diào))，沒有甲基安非他命被投送。在介質(zhì)預(yù)處理后，響應(yīng)-可能發(fā)生的條件強(qiáng)化物的出現(xiàn)可靠地維持甲基安非他命覓藥(即對桿進(jìn)行按壓)。使用奧沙西泮(OX)與甲卩比酮(MET)的組合(5mg/kg奧沙西泮和25mg/kg甲卩比酮或10mg/kg奧沙西泮與50mg/kg甲吡酮，ip)的預(yù)處理引起甲基安非他命覓藥的劑量相關(guān)的減弱。這些數(shù)據(jù)表明，奧沙西泮與甲吡酮的組合可用于阻斷環(huán)境暗示刺激甲基安非他命覓藥的能力。對象將成年雄性Wistar大鼠(n=26)維持在它們的自由進(jìn)食體重的85至90%，并允許其自由取用水。每只大鼠被植入長期內(nèi)置式頸靜脈導(dǎo)管，并使其在手術(shù)后恢復(fù)最少5天。每周檢測導(dǎo)管的開放性。設(shè)備行為實驗在標(biāo)準(zhǔn)的PLEXIGLAS 和不銹鋼隔音操作條件箱(Med-Associates, Inc.)中進(jìn)行。姆個實驗箱裝備有固定在箱的一個壁上的兩根響應(yīng)桿，將刺激燈置于每根桿的上方。實驗箱也裝備有照明燈和音調(diào)發(fā)生器，用于產(chǎn)生與毎次甲基安非他命輸注相配對的“暗示”。自給藥訓(xùn)練在毎日2小時時段內(nèi)，在固定比率為4 (FR4)的強(qiáng)化程序下訓(xùn)練大鼠通過按壓一根響應(yīng)桿(即“有活性的”桿)自給藥甲基安非他命。在每個時段開始時，將有活性桿上方的刺激燈點(diǎn)亮以指示甲基安非他命的可用性。最初，一次壓低有活性的桿(固定比率為I或FRl)引起靜脈內(nèi)輸注甲基安非他命(在5. 6秒內(nèi)在200 ill 0.9%肝素化NaCl中投送0. 06mg/kg/輸注)并同時出現(xiàn)室內(nèi)燈光和音調(diào)暗示。因此，暗示變成了條件或刺激強(qiáng)化物。每次輸注后有20秒的暫停時間。有活性桿上方的刺激燈在輸注和暫停時間內(nèi)變暗，并在暫停時間結(jié)束后再次點(diǎn)亮。當(dāng)在有活性桿上的響應(yīng)的變化連續(xù)兩天低于20%時，將響應(yīng)率從FRl變?yōu)镕R2。當(dāng)這種行為判據(jù)再一次得到滿足時，將響應(yīng)要求從FR2增加至FR4。在最少10天后獲得在FR4強(qiáng)化程序下的穩(wěn)定的基線響應(yīng)(連續(xù)三天變化低于10%)。對無活性桿的相應(yīng)在任何時候不產(chǎn)生有程序的結(jié)果。戒絕在FR4程序下的穩(wěn)定響應(yīng)的判據(jù)得到滿足后，開始強(qiáng)制戒絕。在最后一次自給藥時段后，立即將大鼠置于其飼養(yǎng)籠中，并在那里連續(xù)保持14天不接近甲基安非他命或與藥物配對的暗示。暗示-反應(yīng)性試驗在第15天，進(jìn)行暗示-反應(yīng)性試驗。在試驗時段開始之前，將大鼠用介質(zhì)或奧沙西泮和甲卩比酮的兩種藥劑組合(5mg/kg奧沙西泮和25mg/kg甲卩比酮或10mg/kg奧沙西泮和50mg/kg甲卩比酮，ip)之ー處理30分鐘。然后將它們置于實驗箱中，并將有活性桿的刺激燈點(diǎn)亮。記錄兩個桿上的響應(yīng)，但在無活性桿上的響應(yīng)不產(chǎn)生程序性結(jié)果。在有活性桿上響應(yīng)后，音調(diào)和室內(nèi)燈光條件暗示出現(xiàn)5. 6秒，并且刺激燈變暗20秒(與正常自給藥期間相同)，然而沒有輸注甲基安非他命。每只大鼠以交替的介質(zhì)和5mg/kg奧沙西泮和25mg/kg甲卩比酮或介質(zhì)和10mg/kg奧沙西泮和50mg/kg甲卩比酮的程序試驗最多4次。血漿收集測定在三個時間點(diǎn)通過內(nèi)置的頸靜脈導(dǎo)管或剪尾抽取血液樣品，所述三個時間點(diǎn)為穩(wěn)定的FR4自給藥響應(yīng)的最后ー個時段之后即刻、 強(qiáng)制戒絕的最后一天(第14天)和暗示-反應(yīng)性試驗時段后即刻，以測量血漿皮質(zhì)留酮的波動。將皮質(zhì)留酮樣品離心，收集血漿并立即冷凍在-20°C下。通過放射免疫測定法分析血漿樣品，并在Y計數(shù)器中讀數(shù)。結(jié)果奧沙西泮與甲吡酮的兩種組合顯著減少有活性桿響應(yīng)。在所有三個時間點(diǎn)時，在不同組之間血漿皮質(zhì)留酮沒有顯著差異。FR4是穩(wěn)定的自給藥響應(yīng)的最后一天，ABST是強(qiáng)制戒絕的最后一天，并且CUE-R是暗示-反應(yīng)性試驗當(dāng)天。在暗示-反應(yīng)性試驗當(dāng)天，在有活性桿上的響應(yīng)次數(shù)差異在介質(zhì)與0x5/Met 25之間(p〈0. 05)和介質(zhì)與0xl0/Met50 (p〈0. 001)之間是顯著的，但是在0x5/Met25與0x10/Met50之間不顯著(p>0. 05，單因素AN0VA)。在穩(wěn)定的FR4響應(yīng)的最后一天，在所有組之間血漿皮質(zhì)留酮沒有顯著差異(P>0. 05)。在強(qiáng)制戒絕的最后一天，在所有組之間血漿皮質(zhì)甾酮沒有顯著差異(P>0. 05)。在暗示-反應(yīng)性試驗當(dāng)天，在所有組之間皮質(zhì)留酮沒有顯著差異(p>0. 05)?；谏厦婷枋龅慕Y(jié)果，我們得出結(jié)論，使用奧沙西泮與甲吡酮的組合(5mg/kg奧沙西泮與25mg/kg甲卩比酮或10mg/kg奧沙西泮與50mg/kg甲卩比酮，ip)進(jìn)行的預(yù)處理，引起甲基安非他命覓藥的劑量依賴性衰減。在整個實驗中的任何時間點(diǎn)，相對于介質(zhì)組皮質(zhì)甾酮水平?jīng)]有顯著改變。這些數(shù)據(jù)表明，奧沙西泮與甲吡酮的組合可用于阻斷環(huán)境暗示刺激甲基安非他命覓藥的能力并且不改變血漿皮質(zhì)甾酮。實施例3 :在大鼠中3甲吡酮和奧沙西泮的組合對靜脈內(nèi)尼古丁自給藥的影響這里描述的研究被設(shè)計用于測試在大鼠中甲吡酮與奧沙西泮的組合對尼古丁自給藥的影響。在使用固定比率 和漸進(jìn)比率強(qiáng)化程序兩者訓(xùn)練出在I小時自給藥時段內(nèi)靜脈內(nèi)(IV)自給藥尼古丁(0. 03mg/kg/輸注)的大鼠中，試驗了甲卩比酮(25或50mg/kg)和奧沙西泮(5或10mg/kg)的幾種劑量組合。組合給藥低劑量的甲吡酮和奧沙西泮，在兩種強(qiáng)化程序下的大鼠中減少了靜脈內(nèi)尼古丁自給藥。還使用固定比率程序試驗了伐侖克林，使用伐侖克林時觀察到的藥物攝取的減少與使用所測試的最低劑量組合時觀察到的相當(dāng)。本研究的結(jié)果表明了甲吡酮與奧沙西泮的組合用于人類戒煙的可行性。已報道，a 4 ^ 2煙酰胺こ酰膽堿受體部分激動劑伐侖克林(Keating和Lyseng-Williamson, Pharmacoeconomics 28 (3) :231-254，2010)與布普品(Cahill 等，Drug Safety32 (2) :119-135, 2009 ；Gonzales 等，JAMA 296 (I) :47-55, 2006 Jorenby 等，JAMA 296(1):56-63, 2006)或尼古丁替換療法(Aubin 等，Thorax 63 (8):717-724, 2008 ;Cahill 等，Drug Safety 32 (2) : 119-135, 2009)相比，對戒煙具有更高的效能,盡管I年后的戒絕率僅為 14% (Nides 等，Arch.1ntern. Med. 166 (15) :1561-1568, 2006)。這些數(shù)據(jù)表明，對于開發(fā)用于治療尼古丁依賴性的安全有效的藥物療法，存在著持續(xù)的需求。動物Wistar來源的雄性大鼠(250_300g)購自 Harlan Laboratories(Livermore, CA)，分兩組飼養(yǎng)，并以12h 12h的光照循環(huán)維持在控溫環(huán)境中。在試驗之前，在一周的適應(yīng)期間，動物被提供有自由取用的食物和水，并進(jìn)行幾天的每天觸摸，以使它們對觸摸應(yīng)激不敏感。包含在數(shù)據(jù)分析中的每只大鼠接受所有處理，以便獲得藥物效應(yīng)的可靠評估并減少動物間變差的影響。按照現(xiàn)有的NIH指導(dǎo)原則和所有適用的當(dāng)?shù)?、州和?lián)邦法規(guī)和指導(dǎo)原則處理、飼養(yǎng)和處死動物。藥物處理大鼠接受甲卩比酮(25或50mg/kg, Sigma Aldrich)與奧沙西泮(5或l0mg/kg, Sigma Aldrich)的幾種劑量組合之一或介質(zhì)，它們作為在0. 9%鹽水中含有5%Alkamuls EL-620 (Rhodia)的懸液腹膜內(nèi)給藥。使用lmg/kg (用游離堿表示)伐侖克林-HCI (Ontario Chemicals)作為陽性對照并皮下給藥。將尼古丁酒石酸氫鹽(SigmaAldrich)以0. 3mg/mL (用游離堿表示)溶解在等滲鹽水中，調(diào)整至pH 7. 0并稀釋，以遞送0.03mg/kg/輸注。所有測試化合物在尼古丁自給藥時段之前30分鐘，以lmL/kg的體積給藥。在固定比率研究中試驗的劑量為50mg/kg甲卩比酮10mg/kg奧沙西泮；50mg/kg甲批酮5mg/kg奧沙西泮；25mg/kg甲卩比酮5mg/kg奧沙西泮；以及l(fā)mg/kg伐侖克林。在漸進(jìn)比率實驗中測試了最低劑量組合(即25mg/kg甲吡酮5mg/kg奧沙西泮)。我們選擇這些劑量是基于據(jù)我們以前在可卡因自給藥的大鼠模型中使用這種藥物組合的數(shù)據(jù)(Goeders和uerin, Pharmacol. Biochem. Behav. 91 (I) : 181-189，2008)。器具食物訓(xùn)練和尼古丁自給藥在8個標(biāo)準(zhǔn)的Coulbourn 操作條件箱中進(jìn)行。每個箱被安裝在隔音箱中。操作箱裝備有固定在箱底上方2cm處的兩根桿，并在箱的后壁上正確桿(有活性的桿)上方2cm安裝有暗示燈。對于食物訓(xùn)練來說，食物槽位于后壁中間任ー桿的左側(cè)/右側(cè)2cm處。靜脈內(nèi)輸注通過安裝在隔音箱外部的馬達(dá)驅(qū)動的輸注泵(Razel)，以I秒時間間隔在0.1mL體積內(nèi)遞送。食物訓(xùn)練如以前所證實的建立桿的按壓(Hyttia等，Psychopharmacology (Bed. ) 125 (3) : 248-254. 1996)。一開始，將大鼠限制于 15 克的甸日食量以使它們維持在它們的自由進(jìn)食體重的約85%。在食物限制的第二天，訓(xùn)練大鼠在固定比率為I (FRl)的強(qiáng)化程序(即在每次壓桿后投送I顆食物粒)并且在毎次顆粒投送后具有I秒的暫停時間(TO-1s)下響應(yīng)，并將響應(yīng)要求逐漸提高至FRl和T0-20S的強(qiáng)化程序。訓(xùn)練時段毎日進(jìn)行兩次，并且每個時段持續(xù)30分鐘。一旦大鼠在FRl和T0-20S的強(qiáng)化程序下獲得穩(wěn)定的基線響應(yīng)、其被定義為在3個連續(xù)時段內(nèi)變差性低于20%之后，將它們送回隨意飼養(yǎng)，為手術(shù)植入頸靜脈內(nèi)導(dǎo)管做準(zhǔn)備。手術(shù)將大鼠用異氟烷-氧氣混合物(1-3%異氟烷)麻酔，并將長期硅橡膠頸靜脈導(dǎo)管插入到外部頸靜脈中，并經(jīng)皮下通往安裝在動物背上的聚こ烯組件。導(dǎo)管組件由長度為13-cm的硅橡膠管路(內(nèi)徑0.31mm，外徑0. 64mm)構(gòu)成，附接于以直角彎曲的引導(dǎo)套管。套管包埋在牙科粘固粉基質(zhì)中，并用2X2cm2的耐用網(wǎng)眼織物錨定。將導(dǎo)管從大鼠背部經(jīng)皮下通往頸靜脈，在那里將其插入并用不可吸收的絲質(zhì)縫合線緊固。在手術(shù)成功完成后，給大鼠5天時間恢復(fù)，然后開始基線自給藥時段。在恢復(fù)期間，大鼠保持隨意取用食物，并每日沖洗它們的導(dǎo)管線以防止血液凝結(jié)和感染。尼古丁自給藥在從手術(shù)成功恢復(fù)后，將大鼠再一次剝奪食物至它們自由進(jìn)食體重的85%，并在FRl和T0-20S的強(qiáng)化程序下，每周5天在I小時基線時段內(nèi)進(jìn)行自服用尼古丁(0. 03mg/kg/輸注，IV)的訓(xùn)練，直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)。穩(wěn)定響應(yīng)現(xiàn)在被定義為在兩個連續(xù)時段內(nèi)變差性小于20%。在獲得對尼古丁的穩(wěn)定響應(yīng)后，使用對象內(nèi)拉丁方設(shè)計(LSD)測試甲吡酮與奧沙西泮的各種劑量組合或介質(zhì)。在ー種劑量試驗后，允許大鼠重新建立穩(wěn)定的基線響應(yīng)，然后進(jìn)行下一種劑量試驗。在使用甲吡酮和奧沙西泮的LSD劑量試驗后，將大鼠在基線條件下操作至少5天直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)，然后試驗陽性對照伐侖克林(lmg/kg，皮下給藥)。在伐侖克林試驗完成后，將大鼠再次在基線條件下操作至少5天直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)。然后使用漸進(jìn)性比率(PR)強(qiáng)化程序試驗同樣的大鼠，其中毎次尼古丁輸注導(dǎo)致獲得后續(xù)輸注所需的壓桿次數(shù)的漸進(jìn)性增加。壓桿的漸進(jìn)如下1，2，4，6，9，12，15，20，25，32，40，50，62，77，95等，源自于公式((5x e0. 2n)-5)并四舍五入至最接近的整數(shù)，其中n是比率序列中的位置。對于PR試驗來說，在PR第I天，將一半大鼠使用甲吡酮和奧沙西泮進(jìn)行試驗，另一半使用介質(zhì)進(jìn)行試驗。在PR第I天后，將大鼠再次在基線條件(FRl和T0-20)下以0. 03mg/kg/輸注的量操作，直至再次觀察到穩(wěn)定的響應(yīng)。然后進(jìn)行第二 PR時段，其中在第一 PR時段中接受藥物治療的大鼠此時接受介質(zhì)，在第一 PR時段中接受介質(zhì)的大鼠此時接受甲吡酮和奧沙西泮。在每個試驗時段之前和之后沖洗導(dǎo)管以確保導(dǎo)管開放，防止血液凝結(jié)并降低感染風(fēng)險。由于導(dǎo)管故障導(dǎo)致ー只大鼠在研究期間被取出；顯示的數(shù)據(jù)代表使用所有試驗藥劑完成測試的8只大鼠的響應(yīng)。數(shù)據(jù)編輯、處理、分析從多個操作箱同時在線收集數(shù)據(jù)。來自于LSD尼古丁自給藥實驗的數(shù)據(jù)作為尼古丁強(qiáng)化響應(yīng)的平均累計次數(shù)來報告。來自于PR研究的結(jié)果作為強(qiáng)化響應(yīng)的平均數(shù)和斷點(diǎn)來報告。一般來說，首先對數(shù)據(jù)執(zhí)行方差均勻性檢驗。如果分值不違反方差均勻性假設(shè)，則執(zhí)行適合的方差分析(AN0VA)。試驗數(shù)據(jù)使用StatView統(tǒng)計學(xué)軟件包，在PC兼容計算機(jī)上進(jìn)行分析。為 了分析所有劑量響應(yīng)曲線，執(zhí)行重復(fù)測量AN0VA。在適合吋，使用成對t-檢驗執(zhí)行追蹤分析。結(jié)果在對照條件(介質(zhì)治療)下，在FR1-T0-20S強(qiáng)化程序下大鼠在I小時試驗時段內(nèi)接受15. 0±1. 5次尼古丁輸注。使用甲吡酮與奧沙西泮的組合的治療以劑量相關(guān)性方式減少尼古丁自給藥，其中25 5mg/kg, 50 :5mgkg和50 10mg/kg的劑量比例分別將尼古丁輸注減少至 7. 1±1. 6,5. 3±1. 3 和 3.1 ±1. 0 次。治療組的ANOVA掲示，相對于介質(zhì)，甲吡酮奧沙西泮對尼古丁攝取的影響是顯著的[F(3，21)=16. 970，p〈0.0001]。單個甲吡酮與奧沙西泮劑量組合的追蹤分析(即成對t-檢驗)掲示，所有劑量組合的結(jié)果與使用介質(zhì)獲得的結(jié)果顯著不同(甲吡酮奧沙西泮，25: 5mg/kg, p=0. 0091 ；50: 5mg/kg, p=0. 008 ；50:10mg/kg, p=<0. 0001 )。使用姆個治療日內(nèi)所有大鼠的平均值進(jìn)行的順序效應(yīng)分析，沒有發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)伐侖克林治療將尼古丁輸注從15. 4±1. 0次減少至7. 7±1. 2次。這些數(shù)據(jù)的ANOVA分析掲示出在I小時自給藥時段期間這種尼古丁輸注次數(shù)的減少是統(tǒng)計學(xué)顯著的[F(l, 7)=47. 042，p〈0. 0003]。伐侖克林結(jié)果與使用甲吡酮奧沙西泮觀察到的結(jié)果的比較，顯示出在所有試驗的劑量下，甲吡酮奧沙西泮組合與伐侖克林相比更有效地減少尼古丁自給藥。在漸進(jìn)性比率程序下試驗了甲吡酮奧沙西泮的最低劑量組合(25 :5mg/kg)。用甲吡酮奧沙西泮預(yù)處理將尼古丁輸注的次數(shù)從6. 1±0.5次減少至2.8±0.6。斷點(diǎn)從使用介質(zhì)的12. 6±1. 6次壓桿減少至使用甲吡酮奧沙西泮的3. 9±0. 9。漸進(jìn)性比率數(shù)據(jù)的ANOVA掲示，用25:5mg/kg甲吡酮奧沙西泮預(yù)處理引起尼古丁輸注總次數(shù)[F (1,7)=15. 997,p<0. 0055]和斷點(diǎn)[F (1,7)=19. 533,p<0. 0035]的顯著減少。伐侖克林沒有使用漸進(jìn)比率程序進(jìn)行試驗。已經(jīng)描述了本發(fā)明的許多實施方案。然而應(yīng)該理解，可以做出各種不同修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，其他實施方案在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實施例4 :甲吡酮與奧沙西泮的組合對可卡因渴望和可卡因服用的影響雙盲隨機(jī)安慰劑對照的試驗性研究
本研究被設(shè)計用于評估在45位可卡因依賴性個體中，皮質(zhì)醇合成抑制劑甲吡酮和苯ニ氮篆類藥物奧沙西泮的組合的安全性和效能。在6周的治療中，對象隨機(jī)給藥500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮的毎日總劑量(低劑量)、1500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮的毎日總劑量(高劑量)或安慰劑。結(jié)果度量是通過在所有到訪時對尿液中可卡因代謝物BE的定量測量所確定的可卡因渴望和相關(guān)的可卡因用量的減少。在隨機(jī)對象中，49%完成了研究。甲吡酮與奧沙西泮的組合耐受良好，并傾向于減少可卡因渴望和可卡因使用量，當(dāng)對基線值進(jìn)行控制時，其在幾個時間點(diǎn)顯著減少。我們的研究(政府臨床試驗號NCT00567814)評估了在基于社區(qū)的環(huán)境中，甲吡酮與奧沙西泮的組合是否在可卡因依賴性對象中減少可卡因渴望和使用量。該前瞻性、單中心、隨機(jī)、安慰劑對照的雙盲研究在Shrev印ort的路易斯安那州立大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心(Louisiana State University Health Sciences Center in Shreveport (LSUHSC-Sノ))的精神藥理學(xué)研究部(Psychopharmacology Research Unit)進(jìn)行。對象隨機(jī)給藥500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮的低的每日總劑量、1500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮的高的每日總劑量或安慰劑。6周的治療期，在每周的第0日和第3日到訪(第I至12次診訪)，隨后在第7周第0日進(jìn)行研究結(jié)束時的到訪(第13次診訪)，在治療接受后7至14天進(jìn)行跟蹤到訪(第14次診訪)。藥物和安慰劑在兩個分藥劑中供應(yīng)，毎日給藥兩次。我們使用小型國際神經(jīng)精神病學(xué)訪視(Min1-1nternational NeuropsychiatricInterview (MINI, Sheehan 等，J. Clin. Psychiatry迪(Supp1. 20): 22-33 ;測驗 34-57)),征召了滿足《心理障礙診斷和統(tǒng)計手冊'》(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders (DSM-1V))的可卡因依賴性標(biāo)準(zhǔn)的45位對象。根據(jù)對象進(jìn)入研究的次序,將他們隨即分配到治療組中。對象是18至65歲、要求進(jìn)行可卡因成癮治療的男性和女性，能夠提供書面知情同意書，并且在14天的篩選期內(nèi)具有苯甲酰芽子堿(BE)陽性尿檢。排除判據(jù)包括在初始訪視時由精神病醫(yī)生確定的在可卡因依賴性之外的任何顯著的DSM-1V軸I障礙，不滿足依賴性判據(jù)的其他精神活性物質(zhì)的濫用以及不需要醫(yī)學(xué)脫毒的酒精依賴性可以接受，只要可卡因是選擇的主要藥物即可。其他排除判據(jù)包 括在研究前任何時間或研究期間肝酶 > 正常值2倍、血清皮質(zhì)醇〈3 y g/dL、在篩查時或過去需要長期使用留醇類進(jìn)行治療的肝炎或障礙史、顯著異常的ECG、妊娠或同時使用任何干擾本研究藥物的藥物(例如其他苯二氮故:類藥物)。在6周的治療期間，指令對象隨食物每日兩次盲服膠囊，毎日總共500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮、1500mg甲吡酮/20mg奧沙西泮(其在第I周使用低劑量開始，并在剩余5周逐步增加至高劑量)或安慰劑(乳糖)。不提供心理支持，以避免混雜效應(yīng)和分離出單獨(dú)的藥物效應(yīng)的努力?？煽ㄒ蚩释褂脙煞N版本的可卡因渴望調(diào)查問卷(CCQ)進(jìn)行評估，所述CCQ是對象評分的自給藥調(diào)查問卷，其要求對象根據(jù)7個點(diǎn)的Likert類型的量表對它們同意每ー項的水平進(jìn)行評級。CCQ項目在對象對使用可卡因的渴望、對使用可卡因的正向結(jié)果的期望、對停藥或負(fù)面情緒癥狀的解除的期望、使用可卡因的意圖以及缺乏對使用可卡因的控制方面評估對象目前的狀態(tài)(Tiffany 等，Drug Alcohol Depend. 34:19-28，1993)。CCQ-Now 由45個問題構(gòu)成。CCQ-Brief從CCQ-Now的45個問題中提取出10個問題。在第I次診訪和研究結(jié)束時的第13次診訪時進(jìn)行CCQ-Now ;在所有其他診訪時進(jìn)行CCQ-Brief。在CCQ-Brief中沒有遺漏的數(shù)據(jù)。對于CCQ-Now來說，有幾次通過估算該次診訪時可用的問題應(yīng)答的平均值獲得對象的總分值，而不是從分析中略去所述記錄?？煽ㄒ蚴褂昧客ㄟ^在所有診訪時對尿液中可卡因代謝物苯甲酰芽子堿(BE)的定量測量來確定。在所有診訪時評估的其他效能度量包括并存藥物的使用量，其通過尿液藥物篩查(包括使用尼古丁產(chǎn)品的對象中的可鐵寧水平)來測量，以及自己報告的可卡因和酒精使用量。在第1、2、3、5、7、9和11次診訪，研究結(jié)束時的第13次診訪和追蹤的第14次診訪時，執(zhí)行Hamilton焦慮(HAM-A)和Hamilton抑郁(HAM-D)量表。主要效能變量是從第一次給藥(第2次診訪)至最后一次給藥(第12次診訪)，使用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)得到的合并的高和低劑量組(“合并組”)與安慰劑對象相比在可評估效能數(shù)據(jù)集中CCQ-Brief的平均變化。主要效能分析是基于重復(fù)測量模型，使用治療、時間和治療次數(shù)作為因子，并使用基線作為協(xié)變量。由于研究的探索性質(zhì)，沒有對終點(diǎn)的多重性進(jìn)行調(diào)整。也通過使用上述模型對各個治療臂與安慰劑臂進(jìn)行比較，來進(jìn)行效能分析。用于安全性的主要分析組包括根據(jù)隨機(jī)程序接受至少ー劑研究藥物的所有對象。不利事件使用《藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集》(Medical Dictionary for RegulatoryActivities) (MedDRA 10. 0版)進(jìn)行編碼。對每個治療臂概述了出現(xiàn)治療緊急事件的對象的數(shù)量和百分率。對連續(xù)變量計算了治療組的概括統(tǒng)計量(即n、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中值、最小值和最大值)。將類別變量(n和百分率)以列表形式概述。除了臨床重要事件的隨機(jī)測試之外，沒有計劃推斷性試驗。執(zhí)行了兩項事后分析以幫助解釋研究結(jié)果。首先，分析效能可評估和效能不可評估群體的基線特征，以確定高退出率是否引起患者群體的可檢測的偏斜。其次，使用在CCQ-Brief變化中觀察到的安慰劑響應(yīng)和效能可評估數(shù)據(jù)集的大小進(jìn)行功效分析，以確定是否在統(tǒng)計上可能獲得預(yù)先限定的主要終點(diǎn)?？傮w來說，49%的隨機(jī)對象完成了研究。大多數(shù)中斷(72%)是對象失去繼續(xù)追蹤的結(jié)果。由不利事件造成的對象丟 失描述在下面的安全性部分中。在45個隨機(jī)對象中，26位對象可用于效能評估。效能可評估數(shù)據(jù)集包括近似相等數(shù)量的低劑量、高劑量和安慰劑組中的對象(分別為9、8和9)?？煽ㄒ蚩释潜狙芯恐饕念A(yù)先限定終點(diǎn)。由于對象是基于進(jìn)入研究的次序而不是任何醫(yī)學(xué)或科學(xué)參數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分配，因此各組之間存在基線差異的可能性。在研究結(jié)束后的數(shù)據(jù)分析期間，發(fā)現(xiàn)在第I次診訪時通過CCQ-Now測量的基線渴望水平，在安慰劑組中(4. 13)略高于低劑量(3. 55)和高劑量(3. 55)組。這些渴望水平與以前研究中在類似群體中基于CCQ-Now結(jié)果的渴望水平相當(dāng)(Tiffany等，Drug AlcoholDepend. M 19-28, 1993)。在第2次診訪時再一次觀察到了組間差異，此時CCQ-Brief值在安慰劑組(3. 5)中也高于低劑量(2. 3)和高劑量組(2. 4)中。盡管在試驗的前幾周觀察到渴望的非常快的變化，但它們顯得不是藥物相關(guān)的，并可能代表了進(jìn)入治療的安慰劑效應(yīng)。盡管這種效應(yīng)可以通過使用安慰劑插入而降至最低，但這必將延長試驗，并使對象保留更加困難。在第6次診訪后，來自于CCQ-Brief的初期給藥的平均變化出現(xiàn)了相對于安慰劑來說有利于合并組和高劑量組的趨勢。在幾個時間點(diǎn)處，這些差異達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)顯著性。對于合并組來說，在第2次診訪和第7至11次診訪之間的所有診訪時達(dá)到了與安慰劑相比的統(tǒng)計學(xué)顯著性(在第3次診訪時p〈0. 01，并且在第7至11次診訪之間p〈0. 04，從重復(fù)測量模型獲得的卡方檢驗)。對于高劑量組來說，在第3、7、9和11次診訪時達(dá)到了與安慰劑相比的統(tǒng)計學(xué)顯著性(對于第3、7、9和11次診訪來說分別為p〈0. 01、0. 02、0. 01和0. 01，從重復(fù)測量模型獲得的卡方檢驗)。對于合并組來說，與安慰劑組相比，主要效能變量、即從第2次診訪至第12次診訪的CCQ-Brief變化，沒有顯著差異。這是預(yù)計到的結(jié)果，因為在這個小型試驗性研究中，由于大量患者中斷，因此效能可評估數(shù)據(jù)集沒有足夠的統(tǒng)計學(xué)功效。通過尿液中可卡因代謝物BE的測量而確定的可卡因使用的減少，是本研究中的次要終點(diǎn)。在篩選時尿液樣品中可卡因測試為陽性的所有對象被隨機(jī)指派到治療組。與渴望測量時相同，在第一次診訪的基線時觀察到可卡因使用的組間差異，此時7位安慰劑對象(78%)具有可卡因尿檢陽性，與此相比在低劑量組中為5位對象(56%)，在高劑量組中為3位對象(38%)。然而，各組在接下來的幾次診訪中具有相當(dāng)?shù)目煽ㄒ蚴褂寐剩砻鬟@些差異可能反映了該群體中可卡因使用的變差性而不是組中內(nèi)在的不平衡性。在研究結(jié)束時的第13次診訪時，在合并組中尿液藥物篩查可卡因陽性的對象數(shù)量(4位對象；24%)明顯低于安慰劑組(7位對象；78% ；p=0. 02,Fisher精確檢驗)。在第12和13次診訪時，在高劑量組中具有陽性尿樣的對象數(shù)量明顯低于安慰劑組(對于第12和13次診訪來說，分別為p=0. 02和0. 01，F(xiàn)isher精確檢驗)。此外，在第8次診訪后的所有診訪時，低劑量組中具有尿樣可卡因陽性的對象的百分率低于安慰劑組。在第3-12次診訪期間，每位對象具有尿樣可卡因陽性的診訪的平均次數(shù)，在高劑量組(3. 9 ；p<0. 05 ;秩和檢驗)和合并組(4. 5 ；p=0. 04 ;秩和檢驗)中與安慰劑組(7.1)相比明顯更低。在第2次診訪后，在低劑量和高劑量組中，尿液中的平均BE量趨于顯示出與篩查時的值相比始終如一的降低，而在安慰劑組中代謝物的量有時增加。高劑量組中的降低在數(shù)值上總是高于安慰劑組，這些差異在第I次診訪和第6次診訪時是統(tǒng)計學(xué)顯著的(p〈0. 05 ;秩和 檢驗)。在治療組中，沒有觀察到HAM-A或HAM-D的統(tǒng)計學(xué)顯著的差異，盡管在高劑量組中朝向研究結(jié)束時出現(xiàn)降低的趨勢。在組間，在自己報告的酒精或煙消費(fèi)量中沒有觀察到差異，在酒精、尼古丁代謝物或濫用的其他藥物的藥物篩查結(jié)果中也沒有觀察到差異。然而，在基線時，在各個組中焦慮和抑郁評分低，對象報告的酒精消費(fèi)率低，并且報告的吸煙率變差性大。因此，在研究期間在組間缺少顯著差異，在統(tǒng)計上是無意義的?？偟膩碚f，以本臨床研究中使用的劑量給藥甲吡酮和奧沙西泮耐受良好，嚴(yán)重不利事件和由不利事件造成的中斷的比例低。盡管本研究非常小，安全性數(shù)據(jù)的解釋受到對象數(shù)量少和中斷率高的限制，但沒有安全性趨勢或意料之外的發(fā)現(xiàn)。兩位對象由于不利事件中斷研究。一位對象由于在第11次診訪時血清皮質(zhì)醇水平低而中斷，盡管該對象沒有顯示出皮質(zhì)醇低的征兆或癥狀；血清皮質(zhì)醇<3u g/dL是預(yù)先限定的中斷理由。第二位對象由于在第3次診訪時過敏和惡心而中斷。需要提到的是，第二位對象在參與本研究期間繼續(xù)使用可卡因。所有對象在研究期間報告了至少一次不利事件。在合并組中109次事件中只有6次被認(rèn)為可能或肯定與研究藥物相關(guān)。血清皮質(zhì)醇和ACTH濃度變化是甲吡酮的已知效應(yīng)。觀察到了血清皮質(zhì)醇降低(高劑量組與安慰劑組相比)和血清ACTH增加(低劑量和高劑量組與安慰劑組相比)的趨勢。8位對象在研究期間的ー個時間點(diǎn)處具有低于參比范圍下限的血清皮質(zhì)醇濃度；然而，對同時出現(xiàn)的不利事件的復(fù)查沒有掲示出與低皮質(zhì)醇的征兆或癥狀相符的任何不利事件。這8位對象中的5位完成了研究，一位提前中斷但是在最低點(diǎn)后具有正常的皮質(zhì)醇濃度，兩位提前中斷并且最后一次可獲得的血清皮質(zhì)醇濃度低(I位對象在第5次診訪吋，I位對象在研究結(jié)束的第13次診訪時)。這些對象都失去后續(xù)追蹤，并且沒有返回進(jìn)行后續(xù)要求的診訪。由于高的中斷率，其中23位對象在完成研究之前中斷，這23位對象中的18位失去后續(xù)追蹤，使本研究中安全性的評估多少有些復(fù)雜化。盡管這有時能夠引起對總體耐受性和對象可能由于未報告的不利事件而中斷的擔(dān)憂，但沒有證據(jù)表明在本研究中發(fā)生了這些情況。高中斷率最可能與研究群體的特征相關(guān)。在本項甲吡酮與奧沙西泮的組合在可卡因依賴性對象中的臨床效能和安全性的試驗性研究中，與安慰劑組相比，在高劑量組中在研究結(jié)束時的可卡因使用明顯更低，支持了甲吡酮/奧沙西泮組合的潛在效能。高劑量組合也傾向于在研究期間減少渴望，正如通過CCQ-Brief所測量的。兩種組合劑量顯得耐受良好。這些數(shù)據(jù)與在可卡因依賴性的動物模型中觀察到的結(jié)果相一致(Goeders 等，Pharmacol. Biochem. Behav. 91 181-189，2008),并支持對這種藥物組合的進(jìn)ー步探索。本研究的預(yù)先限定的主要終點(diǎn)是從第2次診訪至第12次診訪的CCQ-Brief的變化。盡管可卡因使用、例如通過尿液苯甲酰芽子堿證實的自己報告的可卡因使用的測度，典型情況下被選為可卡因依賴性治療研究中的主要結(jié)果測度(Anderson, Drug AlcoholDepend. 104:133-139，2009)，但CCQ-Brief似乎是作為主要終點(diǎn)的合理選擇，因為所提出的甲吡酮/奧沙西泮組合降低應(yīng) 激相關(guān)環(huán)境暗示刺激藥物使用和復(fù)發(fā)的能力的作用機(jī)制，可能包括渴望作為中間階段。然而，因為渴望是假設(shè)的構(gòu)想，因此也測量尿液苯甲酰芽子堿作為實際可卡因的測度，以更完全地評估對甲吡酮/奧沙西泮組合的響應(yīng)。CCQ-Brief數(shù)據(jù)的事后分析掲示，對此來說，可用于效能評估的對象數(shù)量太少而不能成為有意義的終點(diǎn)。給定觀察到的藥物效果和安慰劑效果，每個組需要15位對象才能獲得80%的能力。僅使用每個組8-9位對象完成本研究，在不同組之間顯著差異的缺乏是不能提供信息的。與我們的研究目的相符，對特定時間點(diǎn)處總體數(shù)據(jù)和效果的趨勢進(jìn)行檢查，以為藥物組合的活性提供見解。盡管樣品數(shù)量少，但通過幾種措施觀察到了可卡因使用和渴望的顯著減少。對于第7次診訪與第11次診訪之前的所有診訪來說，合并組與安慰劑組相比可卡因渴望顯著，而對于高劑量組來說，當(dāng)對基線評估值進(jìn)行控制吋，與安慰劑相比在第7、9和11次診訪時達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著。同樣地，在幾個時間點(diǎn)處用甲吡酮/奧沙西泮治療的具有可卡因陽性尿液的對象數(shù)量顯著減少。此外，從第2周至第6周，在高劑量和低劑量兩個組中，與安慰劑組相比，每位對象的具有尿樣可卡因陽性的診訪的平均總數(shù)顯著降低。這些統(tǒng)計學(xué)顯著的結(jié)果是在劑量響應(yīng)的方向上，其中顯著響應(yīng)主要在高劑量組中獲得。在整個數(shù)據(jù)集中觀察到了類似區(qū)室，其中隨著時間觀察到渴望和可卡因使用的減少，以及朝向尿液中BE水平降低的趨勢。即使在所述降低在統(tǒng)計學(xué)上不顯著的時間點(diǎn)處，這些發(fā)現(xiàn)也顯示，顯著性結(jié)果是數(shù)據(jù)總體趨勢的一部分。效能數(shù)據(jù)作為整體支持甲吡酮/奧沙西泮藥物組合對可卡因使用和渴望的有意義的效應(yīng)。
在可卡因使用和渴望兩者中觀察到組間基線差異。與高劑量組對象相比，更多的安慰劑組對象在基線時具有藥物篩查可卡因陽性，并且在安慰劑組中，與高劑量組相比，渴望的基線水平也較高。這些基線差異在統(tǒng)計學(xué)分析中被發(fā)現(xiàn)，并且組間不平衡性不干擾在藥物治療組中可卡因使用和渴望降低的統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)。然而，這種差異有可能對高劑量組中觀察到的治療益處有貢獻(xiàn)。如果高劑量對象患有較不嚴(yán)重的疾病(較少的渴望和較少的可卡因使用)，他們可能對安慰劑效應(yīng)更敏感，引起來自于藥物的可感知的治療益處。盡管不能完全排除這種可能性，但應(yīng)該指出，在本研究中沒有提供心理社會支持，并且預(yù)計安慰劑效應(yīng)是可忽略的。這個問題只能通過在更大型研究中測試甲吡酮/奧沙西泮藥物組合才能完全解決，我們相信本研究支持了這種更大型研究。在治療組之間，在HAM-A或HAM-D中沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著的差異，盡管在高劑量組中，朝向研究結(jié)束時出現(xiàn)了減少的趨勢。由于這些焦慮和抑郁測度的低基線分值，在治療組之間缺乏差異并不令人吃驚。組合治療對其他藥物、特別是酒精和尼古丁使用的影響的分析，也可能受到本研究中使用樣式的限制。在所有治療組中，在整個研究中酒精消費(fèi)量低(即每天飲酒約I次)。在基線時，與安慰劑組相比，高劑量組毎日消費(fèi)的香煙平均數(shù)低得多(即約為安慰劑組的60%)，并且在組間存在毎日吸煙數(shù)的大的變差性。實施例5 :在大鼠中甲吡醇對可卡因自給藥的影響 我們進(jìn)行了下列實驗以探索甲吡醇在動物模型中減少可卡因自給藥的可能性。在15分鐘交替期的食物強(qiáng)化和可卡因自給藥(固定比率為4)的2小時的多重交替程序下訓(xùn)練雄性Wistar大鼠進(jìn)行響應(yīng)。在試驗之前，將大鼠暴露于多次鹽水代替和食物消除探測。在試驗當(dāng)天，在開始行為時段之前30分鐘，將大鼠用甲吡醇(25、50、100和150mg/kg，ip.)或介質(zhì)預(yù)處理。對象最初用0. 25mg/kg/輸注的可卡因、隨后用0. 125和0. 5mg/kg/輸注的可卡因進(jìn)行訓(xùn)練和試驗。在所有三種可卡因劑量下，可卡因自給藥劑量依賴性地減少。除了在最高甲吡醇劑量下之外，食物維持的響應(yīng)不受顯著影響。這些數(shù)據(jù)支持下述假設(shè)，即甲吡醇在甲吡酮的效應(yīng)中發(fā)揮作用，并表明甲吡醇可用于可卡因成癮的治療。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含甲吡醇，其中所述組合物被配制用于向患者經(jīng)口或局部給藥。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含第二藥物活性劑。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述第二藥物活性劑增加GABA的表達(dá)或活性；是 GABA的模擬物；或抑制GABA在患者中的代謝。
4.權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述甲吡醇以不足以降低所述患者的血漿皮質(zhì)醇水平的量存在于單位劑型中。
5.權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述甲吡醇與促進(jìn)跨過血腦屏障的運(yùn)動的藥劑結(jié)合。
6.權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，其還包含幫助維持腦中的甲吡醇水平的外流抑制劑，和/或包含下列一種或多種的賦形劑聚乙二醇，甘油和明膠。
7.藥物組合物，其包含靶向下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸但是不顯著降低血漿皮質(zhì)醇的第一藥劑，和靶向前額皮質(zhì)的第二藥劑。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述第一藥劑是抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH)或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的表達(dá)或活性的藥劑。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述第一藥劑是甲吡酮(美替拉酮 )、其活性代謝物、或酮康唑(Nizoral )。
10.權(quán)利要求7-9任一項的藥物組合物，其中所述第二藥劑是苯二氮篆類。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述苯二氮篆類是奧沙西泮或氯氮篆。
12.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述第一藥劑以不足以降低所述患者中血漿皮質(zhì)醇水平的量存在于單位劑型中。
13.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述第一藥劑和/或第二藥劑與促進(jìn)跨過血腦屏障的運(yùn)動的部分相結(jié)合。
14.權(quán)利要求7-9任一項的藥物組合物，其還包含幫助維持腦中的所述第一藥劑和/或第二藥劑的水平的外流抑制劑，和/或包含下列一種或多種的賦形劑聚乙二醇，甘油或明膠。
15.治療患有與HPA軸中的異?；钚韵嚓P(guān)的障礙的患者的方法，所述方法包括Ca)鑒定需要治療的患者；以及(b)向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1或7的組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述障礙是成癮、焦慮癥、肥胖癥、抑郁癥或精神分裂癥。
17.治療患有神經(jīng)變性疾病的患者的方法,所述方法包括(a)鑒定需要治療的患者； 以及(b)向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1或7的組合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病或肌萎縮性側(cè)索硬化。
全文摘要
本發(fā)明的特點(diǎn)尤其在于包含甲吡醇作為唯一藥物活性劑的可藥用組合物，包含甲吡醇和至少一種其他藥物活性劑的組合物，其中靶向HPA軸的藥劑本身是新的或改性的(例如被設(shè)計用于跨越血腦屏障的雙特異性抗體，或通過例如與跨越血腦屏障的物質(zhì)結(jié)合而重新設(shè)計的已知化合物)組合物，以及其中靶向HPA軸的藥劑被新配制成不能顯著抑制腎上腺中皮質(zhì)醇的產(chǎn)生的組合物。例如，可以將所述組合物配制成包含太低而不降低血漿皮質(zhì)醇水平的劑量或配制成優(yōu)先影響皮膚。
文檔編號A61K39/395GK103037864SQ201180029913
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者尼古拉斯·E·哥德爾斯, 芭芭拉·S·?？怂? 格倫·蓋林 申請人:安比拉神經(jīng)療法公司, 路易斯安那州立大學(xué)農(nóng)業(yè)與機(jī)械學(xué)院董事會