專利名稱：疫苗組合物的制作方法
疫苗組合物技術(shù)領(lǐng)域
本公開內(nèi)容涉及奈瑟球菌免疫原性組合物和疫苗、它們的生產(chǎn)和這樣的組合物在藥物中的用途的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)菌中的奈瑟球菌菌株是很多人類病變的致病因子，需要研制出可抗這些致病因子的有效疫苗。特別是，淋病奈瑟球菌OVeisseria和腦膜炎奈瑟球菌 {Neisseria meningitidis)所引起的病變可通過接種疫苗而治療。
腦膜炎奈瑟球菌是一種重要的病原體，特別是在兒童和年輕人中。敗血癥和腦膜炎是侵入性腦膜炎球菌病(MD)的最嚴(yán)重威脅生命的形式。這種疾病由于其較高的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)成為全世界的健康問題。
根據(jù)莢膜多糖的抗原差異，已經(jīng)鑒定出了 13種腦膜炎奈瑟球菌血清群，最普遍的是A、B和C，它們導(dǎo)致全世界90%的該疾病。血清群B是歐洲、美國和拉丁美洲幾個(gè)國家中腦膜炎球菌病的最普遍原因。
已經(jīng)研制出了基于血清群A、C、W和Y的莢膜多糖的疫苗，它們表現(xiàn)出可控制腦膜炎球菌病的暴發(fā)(Peltola等人，1985 Pediatrics 76 ;91_96)。然而，血清群B的免疫原性較差，且僅主要誘導(dǎo)IgM同種型的短暫抗體應(yīng)答(Ala’Aldeen D和Cartwright K 1996, J.1nfect. 33 ; 153-157)。因此，目前還沒有能夠抗導(dǎo)致絕大多數(shù)溫帶國家中大多數(shù)該疾病的血清群B腦膜炎球菌的廣泛有效的疫苗。尤為嚴(yán)重的是，血清型B疾病在歐洲、澳洲和美洲的發(fā)生率日益增加，主要是在5歲以下的兒童中 ?？寡迦築腦膜炎球菌的疫苗的研制提出了一個(gè)特有的困難，即由于多糖莢膜與人神經(jīng)細(xì)胞粘著分子的免疫學(xué)相似性導(dǎo)致其免疫原性較差。因此，已經(jīng)將疫苗生產(chǎn)的方案集中于腦膜炎球菌外膜的表面暴露結(jié)構(gòu)，但卻已經(jīng)被這些抗原在菌株之間的顯著變異所阻礙。
一種測試中的抗原是fHbp。但是，已經(jīng)再次發(fā)現(xiàn)針對(duì)fHbp的免疫應(yīng)答對(duì)衍生出所述fHbp的腦膜炎球菌菌株是特異性的。
Lewis等人公開了 fHbp作為疫苗候選物的狀態(tài)。Expert Reviews Vaccines 8(6) 第 729 頁，(2009)。
Beernink和 Granoff (“Bactericidal antibody induced by meningococcal recombinant chimeric 因子 H 結(jié)合 protein vaccines” Inf. & I mm. 第 76 卷， 第 2568-2575頁，2008)公開了工程設(shè)計(jì)含有fhbp的不同結(jié)構(gòu)域的嵌合fHbp分子的可能性， 這基于所述蛋白的3個(gè)結(jié)構(gòu)域模型，也基于所述蛋白分類成3個(gè)主要抗原組。
最近的嘗試還已經(jīng)提示，抗-fH MAb殺菌活性的模型需要針對(duì)非重疊表位的2種 MAb的結(jié)合,這會(huì)活化經(jīng)典的補(bǔ)體途徑以及抑制fH結(jié)合(P. T. Beernink , 2008“Fine antigenic specificity and cooperative bactericidal activity of monoclonal antibodies directed at the meningococcal vaccine candidate Factor H—binding protein” Inf. & I mm.第 76 卷，第 4232-4240 頁)。
W0/2009/114485公開了含有異源b結(jié)構(gòu)域的嵌合因子H結(jié)合蛋白(fHbp)和使用方法。發(fā)明內(nèi)容
本文提供了嵌合fHbp蛋白和包含所述蛋白的組合物。
本公開內(nèi)容涉及包含氨基酸序列Fl和F2的融合蛋白，其中Fl是第一個(gè)fHbp氨基酸序列的N-端片段；F2是第二個(gè)fHbp氨基酸序列的C-端片段；所述第一個(gè)和第二個(gè)fHbp 氨基酸序列來自不同的fHbp家族，其中片段Fl和F2的長度都是至少10個(gè)氨基酸；其中所述融合蛋白能夠引發(fā)針對(duì)兩個(gè)fHbp家族的抗體。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及編碼本公開內(nèi)容的融合蛋白的多核苷酸。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及重組宿主細(xì)胞，其含有本公開內(nèi)容的多核酸。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及分離的外膜囊泡，其包含本文公開的融合蛋白。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及生產(chǎn)融合蛋白的方法，所述方法包括在外膜囊泡中表達(dá)本文公開的融合蛋白。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及生產(chǎn)融合蛋白的方法，所述方法包括在適合表達(dá) 嵌合fHBP的條件下，培養(yǎng)含有本公開內(nèi)容的多核酸的重組宿主細(xì)胞；和分離所述嵌合 fHBPo
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及藥物組合物，其包含本公開內(nèi)容的融合蛋白和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及疫苗，其包含本公開內(nèi)容的融合蛋白和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病的方法， 所述方法包括給有此需要的宿主施用保護(hù)劑量的本公開內(nèi)容的疫苗。
在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病的本公開內(nèi)容的融合蛋白，和本公開內(nèi)容的融合蛋白在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病。


圖1 -使用fHbp (菌株MC58 -全長序列的氨基酸殘基1-202)、LVL491、LVL511、 LVL512.LVL513和LVL514進(jìn)行的蛋白序列比對(duì)。
圖2 -使用fHbp (菌株8047 -全長序列的氨基酸殘基157-274)、LVL491、 LVL511、LVL512、LVL513和LVL514進(jìn)行的蛋白序列比對(duì)。
圖3 -顯示了融合體A的潛在結(jié)構(gòu)。圖例白色-來自菌株MC58 (fHbp家族B) 的蛋白序列；黑色-來自菌株8047 (fHbp家族A)的蛋白序列；灰色(箭頭)-Glu217和 Thr238向丙氨酸的2點(diǎn)突變。
圖4 -顯示了融合體B的潛在結(jié)構(gòu)。圖例白色-來自菌株MC58 (fHbp家族B) 的蛋白序列；黑色-來自菌株8047 (fHbp家族A)的蛋白序列；灰色(箭頭)-Glu217向 Ala的點(diǎn)突變。
圖5 -顯示了融合體C的潛在結(jié)構(gòu)。圖例白色-來自菌株MC58 (fHbp家族B)的蛋白序列；黑色-來自菌株8047 (fHbp家族A)的蛋白序列；灰色-Glu218和Thr239 向丙氨酸的2點(diǎn)突變;灰色(+箭頭)-Aspl46、Lysl48和Ser204分別向Glul46、Argl49 和Arg204的3點(diǎn)突變；添加Gly 148。
圖6 -顯示了融合體E的潛在結(jié)構(gòu)。圖例白色-來自菌株MC58 (fHbp家族B) 的蛋白序列；黑色-來自菌株8047 (fHbp家族A)的蛋白序列；灰色-Glu218和Thr239 向丙氨酸的2點(diǎn)突變；灰色-Aspl46、Lysl48和Ser204分別向Glul46、Argl49和Arg204 的2點(diǎn)突變；添加Glyl48 ;灰色+箭頭-Arg230向Lys230的突變。
圖7 -顯示了 TdfI結(jié)構(gòu)。
圖8 -顯示了表達(dá)不同水平的fHBP的完整細(xì)胞的蛋白印跡高(線I)、中等(線 7)、低(線5)和不可檢測(線2、3、4、6)。
序列標(biāo)識(shí)符在序列表中包括下述序列標(biāo)識(shí)符，并在說明書提及SEQIDNO:1-SEQIDNO:2 -SEQIDNO:3 -SEQIDNO:4-SEQIDNO:5 -SEQIDNO:6 -SEQIDNO:7 -SEQIDNO:8 -SEQIDNO:9 -SEQIDNO:10SEQIDNO:11SEQIDNO:12SEQIDNO:1358成熟序列中的氨塞SEQIDNO:14(LVL489) SEQIDNO:15SEQIDNO:16(LVL490)SEQIDNO:17SEQIDNO:18SEQIDNO:19SEQIDNO:20SEQIDNO:21SEQIDNO:22SEQIDNO:23SEQIDNO:24來自菌株8047的成熟 的A族fHbp序列的核酸序列在A和B族中相同的肽GEHT (在A族的8047成熟序列和B族的MC來自菌株8047的全長fHbp序列的氨基酸27-273，具有組氨酸標(biāo)簽-LVL490的核酸序列-融合蛋白LVL491的氨基酸序列-LVL491的核酸序列-融合蛋白A (LVL511)氨基酸序列-融合蛋白A的核酸序列-融合蛋白B (LVL512)氨基酸序列-融合蛋白B的核酸序列-融合蛋白C (LVL513)氨基酸序列SEQ ID NO: 25 -融合蛋白C的核酸序列SEQ ID NO: 26 -融合蛋白E (LVL514)氨基酸序列SEQ ID NO: 27 -融合蛋白E的核酸序列。
具體實(shí)施方式
本公開內(nèi)容一般地涉及嵌合的fHbp蛋白。
術(shù)語嵌合的fHbp蛋白和fHbp融合蛋白可以在本文中可互換地使用，表示本文公開的包含來自不同fHbp家族的區(qū)域的蛋白。
本公開內(nèi)容鑒別了 2個(gè)fHbp蛋白家族A和B，因而允許用來自2個(gè)家族的序列構(gòu)建嵌合的fHbp融合蛋白，從而提供針對(duì)腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病的保護(hù)。
在第一個(gè)方面，本公開內(nèi)容涉及包含氨基酸序列Fl和F2的融合蛋白，其中Fl是第一個(gè)fHbp氨基酸序列的N-端片段，且F2是第二個(gè)fHbp氨基酸序列的C-端片段。
在一個(gè)方面，所述融合蛋白包含來自fHbp家族B的Fl N-端片段和來自fHbp家族A的F2 C-端片段。
所述Fl片段可以含有來自fHbp的N端部分(適當(dāng)?shù)?，來自fHbp的殘基1_139)的任意10個(gè)鄰接氨基酸，為了避免疑問，其不一定包括fHbp的氨基酸1-10。類似地，所述F2 片段可以含有來自fHbp的C端部分(適當(dāng)?shù)兀瑥膄Hbp的殘 基139開始)的任意10個(gè)鄰接氨基酸，為了避免疑問，其不一定包括fHbp的最后10個(gè)氨基酸。
在一個(gè)方面，F(xiàn)l和F2的長度是至少10個(gè)氨基酸，但是適當(dāng)?shù)匕?0個(gè)氨基酸， 適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?70個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?0個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?00個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?10個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)?20個(gè)氨基酸，適當(dāng)?shù)剜徑拥厝∽詅Hbp蛋白的氨基酸序列。
在一個(gè)方面，當(dāng)關(guān)于第一個(gè)和第二個(gè)fHbp家族序列之間的比對(duì)進(jìn)行考慮時(shí)，所述 Fl和F2片段不包含重疊序列。
在一個(gè)方面，所述融合蛋白Fl + F2具有至少200個(gè)氨基酸(適當(dāng)?shù)刂辽?10、至少 220、至少230、至少240、至少250個(gè)氨基酸)的組合長度，且在一個(gè)方面，是254個(gè)氨基酸的全長HffiP蛋白。
本公開內(nèi)容的任何融合蛋白的2個(gè)部分Fl和F2不需要直接相連，且可以包括在 Fl和F2之間的連接物。但是，在一個(gè)方面，所述Fl和F2部分直接相連。
任選地，所述融合蛋白可以具有添加、置換或刪除。
在一個(gè)方面，所述序列的Fl和F2部分都包含免疫原性的表位。
在一個(gè)方面，所述序列的Fl或F2部分含有適用于制備針對(duì)A族和B族fHbp蛋白的抗體的表位。
Fl和F2適當(dāng)?shù)厥沁x自天然存在的fHBP序列的片段,適當(dāng)?shù)貋碜阅紊蚓鷮?適當(dāng)?shù)貋碜阅X膜炎奈瑟球菌。
在一個(gè)方面，N端片段可以與fHbp家族B蛋白的成熟序列的140個(gè)N-端氨基酸 (適當(dāng)?shù)?，fHbp蛋白的成熟序列的N-端135、136、137、138或139個(gè)氨基酸的全部或一部分) 等效或是其一部分。
B族菌株的氨基酸編號(hào)通常參照下面列出的MC58序列給出。通過與該序列的比對(duì)，可以容易地鑒別在其它家族成員中的等效位置。
B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基1-137代表全長B族fHbp序列的氨基酸殘基 66-202。
合適的片段是B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸殘基1-135、1-136、1-137、1-138 和 1-139、8-135、8-136、8-137、8-138 或 8-139。
成熟序列的殘基1-137由下面Seq ID No.1所示的B族菌株MC58或B族其它菌株的等效區(qū)域來表示。
權(quán)利要求
1.一種包含氨基酸序列Fl和F2的融合蛋白，其中Fl是第一個(gè)fHbp氨基酸序列的N-端片段；F2是第二個(gè)fHbp氨基酸序列的C-端片段；所述第一個(gè)和第二個(gè)fHbp氨基酸序列來自不同的fHbp家族，其中片段Fl和F2的長度都是至少10個(gè)氨基酸；其中所述融合蛋白能夠引發(fā)針對(duì)兩個(gè)fHbp家族的抗體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的融合蛋白，其具有至少一個(gè)防止因子H結(jié)合的突變。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的融合蛋白，其中所述防止因子H結(jié)合的突變包括，置換下述的任意一個(gè)或多個(gè)fhbp 家族 A 的 Glu 217 ；fhbp 家族 A 的 Glu/Thr 238 ；fhbp家族B的Glu 218 ;和fhbp 家族 B 的 Glu 239。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的融合蛋白，其中所述置換是，用丙氨酸置換所述氨基酸。
5.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含來自fHbp家族B的N-末端Fl片段和來自fHbp家族A的C-端F2片段。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白的B族部分包含Glyl21和Lys122。
7.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白的A族部分包含一個(gè)或多個(gè)或所有下述氨基酸Ala 173; Ser 215、Lys 179和Glu 191。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的融合蛋白，其包含 Fl序列，其包含B族fHbp蛋白的殘基I至殘基135、或殘基I至殘基136、或殘基I至殘基137、或殘基I至殘基138、或殘基I至殘基139 (B族fHbp蛋白的殘基I至135-139)，和 F2序列，其包含A族fHbp蛋白的殘基136至殘基254、或殘基137至殘基254、或殘基138至殘基254、或殘基139至殘基254、或殘基140至殘基254 (A族fHbp蛋白的殘基136-140 至 254)， 或，其中所述融合蛋白具有來自B族fHbp蛋白的殘基I至135-139的10個(gè)或更多個(gè)鄰接氨基酸殘基，所述殘基與來自A族fHbp蛋白的殘基136-140至254的10個(gè)或更多個(gè)鄰接氨基酸殘基融合， 或是與這樣的融合蛋白具有至少80%序列同一性的蛋白。
9.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白，其中所述Fl家族B序列是下述的MC58序列(SEQ ID NO. 7)的一部分，或與該序列具有80%或更高同一性的多肽
10.根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白，其中所述F2家族A序列是下述的菌株8047序列(SEQ ID NO. 9)的一部分，或與該序列具有80%或更高同一性的多肽
11.一種融合蛋白，其具有本文公開的融合蛋白A (SEQ ID NO 20)、B (SEQ ID NO.22)、C (SEQ ID NO 24)、D、E (SEQ ID NO 26)或 F 的序列。
12.—種分離的外膜囊泡(OMV)，其包含根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的分離的0MV，其中所述融合蛋白被脂質(zhì)化。
14.一種多核苷酸，其編碼任意前述權(quán)利要求所述的融合蛋白。
15.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的融合蛋白、或根據(jù)權(quán)利要求14所述的多核苷酸、或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的分離的外膜囊泡和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.一種疫苗，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的融合蛋白、或根據(jù)權(quán)利要求14所述的多核苷酸、或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的分離的外膜囊泡和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述疫苗適當(dāng)?shù)赜糜谥委熁蝾A(yù)防奈瑟球菌感染或疾病。
17.一種治療或預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病的方法，所述方法包括給有此需要的宿主施用保護(hù)劑量的根據(jù)權(quán)利要求16所述的疫苗。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的融合蛋白、或根據(jù)權(quán)利要求14所述的多核苷酸、或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的分離的外膜囊泡，其用于治療或預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的融合蛋白、或根據(jù)權(quán)利要求14所述的多核苷酸、或根據(jù)權(quán)利要求12-13所述的分離的外膜囊泡在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防奈瑟球菌感染。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的方法、融合蛋白或用途，其中所述奈瑟球菌是腦膜炎奈瑟球菌。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-11、18或20中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)融合蛋白的方法，所述方法包括，在細(xì)胞或體外系統(tǒng)中表達(dá)權(quán)利要求14所述的多核苷酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-11、18或20中任一項(xiàng)所述的生產(chǎn)融合蛋白的方法，所述方法包括，在外膜囊泡中表達(dá)所述融合蛋白。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的生產(chǎn)方法，其中用0-0.5%去污劑、任選地脫氧膽酸鹽[DOC]提取外膜囊泡。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的融合蛋白、OMV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白與第二抗原相組合(或一起配制)，所述第二抗原能夠引發(fā)針對(duì)腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗體，所述L2免疫型任選地選自L2 LOS、Tdf1、Hap、Hsf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如L2 LOS和Tdf1、L2 LOS和Hap、L2 LOS和Hsf、TdfI和 Hap,TdfI 和 Hsf,Hap 和 Hsf,TdfI 和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI和 Hsf、以及 L2 LOS 和 Hap 和 Hsf。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白和第二抗原是用于治療或預(yù)防奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌L2免疫型感染或疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述第二抗原來自不是腦膜炎奈瑟球菌L2菌株的菌株。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白與第二抗原相組合(或一起配制)，所述第二抗原能夠引發(fā)針對(duì)ST269克隆復(fù)合體的抗體，所述ST269克隆復(fù)合體任選地選自Tdf1、Hap、HSf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如TdfI和Hap、TdfI和Hsf、Hap和Hsf、以及TdfI和Hap和Hsf。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白和第二抗原是用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌ST269克隆復(fù)合體感染或疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述第二抗原來自不是腦膜炎奈瑟球菌ST269菌株的菌株。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的融合蛋白、0MV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白與第二抗原相組合(或一起配制)，所述第二抗原能夠引發(fā)針對(duì)STll克隆復(fù)合體的抗體，所述STll克隆復(fù)合體任選地選自L2 LOS、Tdf1、Hap、Hsf和TdfH，或選自2種或更多種所述抗原的組合，諸如L2 LOS和TdfI, L2 LOS和Hap、L2 LOS和Hsf、TdfI和Hap,TdfI 和 Hsf,Hap 和 Hsf,TdfI 和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI 和Hsf、以及 L2 LOS 和 Hap 和 Hsf。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的融合蛋白、OMV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白和第二抗原是用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治療或預(yù)防腦膜炎奈瑟球菌STll克隆復(fù)合體感染或疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的融合蛋白、OMV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述第二抗原來自不是腦膜炎奈瑟球菌STll菌株的菌株。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的融合蛋白、OMV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白與NadA相組合(或一起配制)。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的融合蛋白、OMV、組合物、疫苗、方法或用途，其中所述融合蛋白與Lipo28相組合(或一起配制)。
全文摘要
本發(fā)明涉及奈瑟球菌免疫原性組合物和疫苗領(lǐng)域、它們的生產(chǎn)和這樣的組合物在藥物中的用途。所述的嵌合fHbp(因子H結(jié)合蛋白)蛋白和包含所述蛋白的組合物會(huì)克服針對(duì)fHbp的免疫應(yīng)答的問題，所述免疫應(yīng)答對(duì)衍生出所述fHbp的腦膜炎球菌菌株是特異性的。
文檔編號(hào)A61K39/116GK103002910SQ201180022045
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者C.卡斯塔多, N.I.德沃斯, J.普爾曼, V.韋南茨 申請(qǐng)人:葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司