專利名稱：酯化的多糖滲透劑的制作方法
酯化的多糖滲透劑本發(fā)明涉及酯化的多糖滲透劑、它們的用途、制備它們的方法和含有它們的組合物。滲透活性化合物(滲透劑)被廣泛地用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。例如，使用滲透劑來調(diào)節(jié)藥物，尤其是腸胃外藥物的張力。在此，取決于使用類型將藥物的滲透壓調(diào)節(jié)為低滲、高滲或等滲的。例如，通過加入滲透劑，可以將腸胃外藥物溶液的滲透壓調(diào)節(jié)至人血液的滲透壓(等滲溶液)。此外，滲透劑被用于透析處理、尤其是腹膜透析中，以從透析患者抽出多余的水。腹膜透析方法是基于下述事實(shí)通過導(dǎo)管，將含有滲透活性化合物的溶液導(dǎo)入透析患者的腹腔中。該溶液在患者的腹腔中保留一定的時(shí)間(通常幾小時(shí))，并在那里發(fā)揮它的滲透作用；即，從患者抽取腹腔中的身體自身的水。在一定的停留時(shí)間以后，通過導(dǎo)管排出現(xiàn)已稀釋的腹膜透析溶液。 該原理被用于不同的腹膜透析處理方法中。例如，根據(jù)需要可以使用間歇性腹膜透析(Iro)、夜間間歇性腹膜透析(NIPD)、持續(xù)性循環(huán)腹膜透析(CCPD)或連續(xù)性可動(dòng)式腹膜透析(CAPD)的方法。在IPD、NIPD和CCPD中使用的儀器支持患者進(jìn)行腹膜透析方法。CAPD是一種手動(dòng)方法。通過加入滲透活性化合物尤其應(yīng)當(dāng)確保，腹膜透析溶液的滲透壓在腹腔中的整個(gè)停留時(shí)間期間足夠高，以抽取患者的水；即，將水從患者的循環(huán)體系轉(zhuǎn)移進(jìn)他的腹腔中(超濾)。但是，由于水向腹腔中的轉(zhuǎn)移，必然地會(huì)稀釋導(dǎo)入那里的腹膜透析溶液。該稀釋具有降低滲透活性化合物的濃度并從而也降低該溶液的滲透壓的后果。如果由于稀釋降低了腹膜透析溶液的滲透壓，則又導(dǎo)致每單位時(shí)間內(nèi)向腹腔中轉(zhuǎn)移的水的減少，或它可能完全停止。在這些情況下，隨著腹膜透析溶液在患者的腹腔中的停留時(shí)間的逐漸延長，不再發(fā)生水的有效去除。通過將滲透活性化合物吸收進(jìn)患者的血流中，甚至可以逆轉(zhuǎn)水的轉(zhuǎn)移方向，S卩，將水轉(zhuǎn)移出患者的腹腔，并進(jìn)入他的血液循環(huán)(負(fù)超濾)。當(dāng)腹腔中的被稀釋的腹膜透析溶液具有比患者的身體自身的水(例如，血液)更低的滲透壓時(shí)，就是這種情況。通過將合適的滲透活性化合物加入腹膜透析溶液中，可以在適合腹膜透析的處理時(shí)間內(nèi)維持滲透壓，使得在該溶液停留在腹腔中的時(shí)間內(nèi)，超濾沒有過度下降。因而也在很大程度上阻止了負(fù)超濾。 在腹膜透析處理中使用的溶液通常含有糖單體或糖聚合物(例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物))作為滲透活性化合物。EP-B1-0602585推薦使用羥乙基淀粉作為滲透劑。EP-B1-0083360、EP-B2-0115911、EP-B1-0153164 和 EP-B1-0207676 涉及用于腹膜透析的溶液，所述溶液含有淀粉水解物-葡萄糖聚合物作為滲透活性化合物。本發(fā)明的目的具體地是，提供具有比傳統(tǒng)的滲透活性化合物更高滲透活性的滲透齊U，并因此特別適合在腹膜透析處理中使用。
通過本專利權(quán)利要求的主題，實(shí)現(xiàn)了該目的。本發(fā)明的滲透劑的特征在于，與傳統(tǒng)的滲透劑相比，它們在相同濃度時(shí)具有更高的滲透活性。該增加的滲透活性尤其導(dǎo)致在透析處理期間提高了水的去除(超濾)和/或維持了更長的時(shí)間。因而，當(dāng)使用本發(fā)明的滲透劑時(shí)，在透析處理中尤其導(dǎo)致更有效地去除水。例如，這能夠有助于縮短透析處理時(shí)間。或者，可以降低本發(fā)明的滲透劑的濃度，以達(dá)到傳統(tǒng)的滲透劑的相同滲透活性。透析處理時(shí)間的縮短和/或濃度降低的減小，又會(huì)導(dǎo)致在透析患者中更少發(fā)生不良作用。本發(fā)明的第一個(gè)主題是用作滲透劑的含有單糖單體的多糖，所述單糖單體被二羧酸和/或三羧酸至少部分地酯化。
通過用二羧酸和/或三羧酸酯化多糖，將可去質(zhì)子化(因而也帶陰離子電荷)的側(cè)鏈導(dǎo)入所述多糖中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過導(dǎo)入這些可去質(zhì)子化的和/或陰離子的側(cè)鏈，將通過提高的超濾改善腹膜透析處理的效率。為了本說明書的目的，術(shù)語“多糖”包括含有至少10個(gè)單糖單體的化合物(Pure &Applied Chemistry, 1995, 67, 1360)。在本說明書范圍內(nèi)，術(shù)語“酯化的”和“酯”包括具有結(jié)構(gòu)單位-C (=0) -O-的化合物(Pure & Applied Chemistry, 1995, 67, 1334)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二羧酸是生理學(xué)的二羧酸，和所述三羧酸是生理學(xué)的三羧酸。在本說明書的范圍內(nèi)，術(shù)語“生理學(xué)的二羧酸”和/或“生理學(xué)的三羧酸”包括在人代謝中發(fā)生的二羧酸和/或三羧酸。在這里可以提及的實(shí)例包括克雷布斯循環(huán)(Krebscycle)的生理的二羧酸和三羧酸。在本說明書的范圍內(nèi)，術(shù)語“二羧酸”代表具有2個(gè)酸基(羧基，-C00H)的有機(jī)化合物，和術(shù)語“三羧酸”代表具有3個(gè)酸基的有機(jī)化合物。所述酸基可以是不帶電荷的，即，作為-COOH (羧基)或陰離子，即，去質(zhì)子化為-C00—(羧化物)存在。在酸基作為陰離子羧化物存在的情況下，它可以與陽離子抗衡離子(例如，鈉_、鉀_、鈣_、鎂-陽離子)形成鹽。所述二羧酸優(yōu)選選自草酸、草乙酸、酮戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二羧酸是草酸、谷氨酸、天冬氨酸、馬來酸或琥珀酸。馬來酸和琥珀酸是特別優(yōu)選的。所述三羧酸優(yōu)選是檸檬酸或異檸檬酸，尤其是檸檬酸。根據(jù)本發(fā)明的多糖可以由相同或不同的單糖單體構(gòu)建而成。根據(jù)本發(fā)明的多糖優(yōu)選由相同的單糖單體構(gòu)建而成。葡萄糖是特別優(yōu)選的。但是，所述多糖也可以由除了葡萄糖和/或果糖以外的單糖單體構(gòu)建而成。典型的單糖單體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在根據(jù)本發(fā)明的多糖中的單糖單體優(yōu)選通過糖苷鍵相連。
根據(jù)本發(fā)明的多糖可以被交聯(lián)。典型的交聯(lián)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在這里可以提及表氯醇和二異氰酸酯化合物作為實(shí)例。特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的多糖沒有交聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的多糖的平均分子量優(yōu)選是2000 - 30000 g/mol，更優(yōu)選是2500 -26000 g/mol，還更優(yōu)選是 3000 - 22000 g/mol，還更優(yōu)選是 3500 - 20000 g/mol，最優(yōu)選是 4000 - 18000 g/mol，和特別是 5000 - 15000 g/mol。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的平均分子量是15000 - 25000g/mol，和特別是 18000 - 22000 g/mol。根據(jù)本發(fā)明的多糖優(yōu)選具有10-170的平均聚合度，更優(yōu)選11-130，還更優(yōu)選12-100，最優(yōu)選13-80，和特別是14-50。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的平均聚合度是80-140，更優(yōu)選85-135，還更優(yōu)選90-130，最優(yōu)選95-125，和特別是100 - 120。 根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的水溶液優(yōu)選具有>11. 9 mosm/L的理論同滲容摩，更優(yōu)選大于>12. 5 mosm/L,還更優(yōu)選大于> 13. O mosm/L,最優(yōu)選大于> 13. 5 mosm/L,和特別是大于> 14. O mosm/L ο為了本說明書的目的，表述“理論同滲容摩”代表理論上計(jì)算的同滲容摩。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知計(jì)算該值的方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的溶液的膠體滲透壓是>50 mosm/L 或>60 mosm/L,更優(yōu)選> 70 mosm/L 或>80 mosm/L,還更優(yōu)選> 90 mosm/L或> 100 mosm/L,最優(yōu)選> 110 mosm/L或> 120 mosm/L,和特別是> 130 mosm/L或> 140mosm/Lο在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的溶液的膠體滲透壓是 > 150 mosm/L 或 > 160 mosm/L,更優(yōu)選 > 170 mosm/L 或 > 180 mosm/L,還更優(yōu)選^ 190 mosm/L 或> 200 mosm/L,最優(yōu)選彡 210 mosm/L 或> 220 mosm/L,和特別是> 230mosm/L 或> 240 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的溶液的膠體滲透壓是 50-500 mosm/L,更優(yōu)選 75 mosm/L-400 mosm/L,還更優(yōu)選 100 - 300 mosm/L,最優(yōu)選110 mosm/L-275 mosm/L,和特別是 120 mosm/L-250 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的溶液的膠體滲透壓是 100 - 500 mosm/L,更優(yōu)選 100 mosm/L-400 mosm/L,還更優(yōu)選 100 - 350 mosm/L,最優(yōu)選 100 mosm/L-325 mosm/L,和特別是 100 mosm/L-290 mosm/L。為了本說明書的目的，表述“膠體滲透壓”代表實(shí)驗(yàn)測量的溶液的滲透壓，其由滲透壓和膠體滲透壓組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知實(shí)驗(yàn)測定該值的合適方法。根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％水溶液的同滲重摩優(yōu)選是>16 mosm/kg,更優(yōu)選^ 18 mosm/kg,還更優(yōu)選> 20 mosm/kg,最優(yōu)選> 22 mosm/kg,和特別是> 25 mosm/kg。為了本說明書的目的，術(shù)語“同滲重摩”代表借助于凝固點(diǎn)降低實(shí)驗(yàn)測得的溶液的同滲重摩。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測定凝固點(diǎn)降低的方法。借助于凝固點(diǎn)降低實(shí)驗(yàn)測得的根據(jù)本發(fā)明的多糖的7. 5重量％的水溶液的同滲容摩優(yōu)選>15 mosm/L,更優(yōu)選> 17 mosm/L,還更優(yōu)選> 19 mosm/L,最優(yōu)選> 21 mosm/L,和特別是 > 23 mosm/L ο根據(jù)本發(fā)明的多糖被上述的二羧酸和/或三羧酸酯化。在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明的多糖具有O. 01-3，優(yōu)選O. 05-2. 5，還更優(yōu)選O. 1-2,最優(yōu)選O. 25-1. 5，和特別是O. 5-1的取代度。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖具有O. 02±0. 01或O. 05±0· 025，更優(yōu)選 O. 1±0· 05，還更優(yōu)選 O. 5±0· 25，最優(yōu)選 I ±0. 5，和特別是 I. 5±0· 75
的取代度。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖具有O. 02±0. 005或
0.05±0. 0125，更優(yōu)選O. 1±0. 025，還更優(yōu)選O. 5±0. 125，最優(yōu)選1±0. 25，和特別是 1.5±0. 375的取代度。根據(jù)本發(fā)明的多糖優(yōu)選適合作為用于調(diào)節(jié)藥物(特別是用于腸胃外給藥的藥物溶液)的張力的滲透劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖被用于透析處理中，優(yōu)選用于血液透析和/或腹膜透析處理。根據(jù)本發(fā)明的多糖特別適合用于腹膜透析處理。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及用于制備根據(jù)本發(fā)明的多糖的方法，所述方法包括下述步驟
a.將多糖和第一種有機(jī)溶劑混合，
b.將在步驟a中得到的分散體或溶液與二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐混合。在步驟a中使用的多糖優(yōu)選是降解淀粉。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將加速酯化反應(yīng)的催化劑加入在步驟b中得到的溶液或分散體中。該催化劑優(yōu)選是親核催化劑，優(yōu)選4-( 二甲氨基)吡啶(DMAP)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知具有類似活性的其它催化劑。另外，也可以加入堿，優(yōu)選胺堿，例如三乙胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其它胺堿。所述催化劑優(yōu)選以催化量加入；即，催化劑(例如，DMAP)與酸酐的物質(zhì)量之比優(yōu)選^ 1:10或彡1:25，更優(yōu)選彡1:50或彡1:75，還更優(yōu)選彡1:75或彡1:100，最優(yōu)選彡1:250，和特別是< 1:500。在步驟b以后，可以在升高的溫度下攪拌反應(yīng)混合物。所述溫度優(yōu)選是40_80°C，更優(yōu)選50-70°C，還更優(yōu)選55-65°C，和特別是60°C。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將在步驟b中得到的反應(yīng)混合物攪拌1-12小時(shí)，更優(yōu)選2-8小時(shí)，還更優(yōu)選4-6小時(shí)，和特別是5小時(shí)。酸酐與多糖的物質(zhì)量之比優(yōu)選是O. 1-5 mol/AGU,更優(yōu)選O. 2-4 mo I AGU,還更優(yōu)選 O. 3-3 mol/AGU，最優(yōu)選 O. 4-2 mol/AGU，和特別是 O. 5-1 mol/A⑶。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述物質(zhì)量之比是0. 1-2. 5 mol/AGU，更優(yōu)選0.2-1.75 mol/AGU，還更優(yōu)選 0. 3-1. 5 mol/AGU，最優(yōu)選 0. 4-1. 25 mol/AGU，和特別是
0.5-0. 75 mol/A⑶。在本說明書的范圍內(nèi)，縮寫“AGU”代表“無水葡萄糖單元”(無水葡萄糖單元)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知該標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語。通過沉淀，可以將根據(jù)本發(fā)明的多糖從溶液或分散體中分離出來，其中通過加入第二種有機(jī)溶劑可以誘導(dǎo)沉淀。所述沉淀優(yōu)選以這樣的方式進(jìn)行，根據(jù)本發(fā)明的多糖在第一種有機(jī)溶劑中具有的溶解度高于在第二種有機(jī)溶劑中或在第一種和第二種有機(jī)溶劑的混合物中的溶解度。所述第一種有機(jī)溶劑可以是能夠?qū)⑺龆嗵侨芙饣蚍稚⒃谄渲械拿恳环N任意的有機(jī)溶劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第一種有機(jī)溶劑是二甲基亞砜或二甲基乙酰胺或它們的混合物。二甲基亞砜是特別優(yōu)選的。所述第二種有機(jī)溶劑可以是這樣的每一種任意的有機(jī)溶劑根據(jù)本發(fā)明的多糖在其中的溶解度低于在第一種有機(jī)溶劑中的溶解度。所述第二種有機(jī)溶劑優(yōu)選是醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)或酮溶齊IJ(優(yōu)選丙酮或乙基甲基甲酮)。乙醇是特別優(yōu)選的醇溶劑。丙酮是特別優(yōu)選的酮溶劑。
如果使用二甲基亞砜作為第一種有機(jī)溶劑，則特別優(yōu)選使用乙醇作為用于沉淀的第二種有機(jī)溶劑。如果使用二甲基乙酰胺作為第一種有機(jī)溶劑，則特別優(yōu)選使用丙酮作為用于沉淀的第二種有機(jī)溶劑。在沉淀根據(jù)本發(fā)明的多糖以后，優(yōu)選通過過濾沉淀的沉淀物來進(jìn)行分離。優(yōu)選干燥濾出的沉淀物。該干燥步驟優(yōu)選在升高的溫度(優(yōu)選40°C )下和在減壓(優(yōu)選在真空中)進(jìn)行。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述用于制備根據(jù)本發(fā)明的多糖的方法包括下述步驟
-將多糖(優(yōu)選降解的淀粉)與二甲基亞砜和/或二甲基乙酰胺混合，
-加入二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐、親核催化劑和任選的胺堿，
-將該混合物在20-80°C的溫度下攪拌2-12小時(shí)，
-加入醇溶劑或酮溶劑，以誘導(dǎo)酯化的多糖沉淀，
-過濾沉淀物，和 -將沉淀物干燥。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述用于制備根據(jù)本發(fā)明的多糖的方法包括下述步驟
-將多糖和二甲基亞砜或二甲基乙酰胺混合，
-加入二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐、DMAP和任選的三乙胺，
-將該混合物在50-70°C的溫度下攪拌3-7小時(shí)，
-如果所述溶劑是二甲基亞砜，則加入乙醇，或如果所述溶劑是二甲基乙酰胺，則加入丙酮，以誘導(dǎo)根據(jù)本發(fā)明的多糖沉淀，
-過濾沉淀物，和 -將沉淀物干燥。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的多糖的透析溶液。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液是血液透析溶液或腹膜透析溶液。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液尤其是腹膜透析溶液。在透析處理中使用的劑型優(yōu)選是，在多組分體系中的濃縮物或即可使用的透析溶液。
為了根據(jù)本發(fā)明的目的，表述“透析溶液”包括用于透析處理的即可使用的劑型，即，適合原樣施用的液體配制品。尤其是在施用之前，所述透析溶液不需要稀釋和/或與其它配制品混合。與上述的透析溶液不同，在施用之前，將可以以液體、半固體或固體形式存在的濃縮物用水或水溶液稀釋，或?qū)⑺鼈內(nèi)芙庠谒蛩芤褐小Ｒ灶愃频姆绞?，在施用之前必須將多組分體系的組分相互混合，以得到即可使用的透析溶液。因而也可以將濃縮物和多組分體系視作根據(jù)本發(fā)明的透析溶液的前體。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液優(yōu)選是血液透析溶液或腹膜透析溶液。血液透析溶液和腹膜透析溶液通常含有電解質(zhì)，所述電解質(zhì)的濃度與血漿電解質(zhì)濃度基本上相符。電解質(zhì)通常包括鈉-、鉀-、1丐_、續(xù)_和氯尚子。 透析溶液通常具有生理上可耐受的pH值。這優(yōu)選通過緩沖劑(緩沖液體系)來實(shí)現(xiàn)，所述緩沖劑自身也可以為總電解質(zhì)含量做出貢獻(xiàn)。所述緩沖劑優(yōu)選是碳酸氫鹽、乳酸鹽或丙酮酸鹽。此外，透析溶液通常具有生理上可耐受的同滲容摩。這通常通過含于透析溶液中的電解質(zhì)和根據(jù)本發(fā)明的多糖來實(shí)現(xiàn)，所述多糖作為滲透活性化合物(滲透劑)在希望的濃度中是生理上可耐受的。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液具有優(yōu)選在200 - 550 mosm/L范圍的同滲容摩。如果根據(jù)本發(fā)明的透析溶液是血液透析溶液，所述同滲容摩優(yōu)選是200 - 350mosm/L 或 210-340 mosm/L,更優(yōu)選 220-330 mosm/L,還更優(yōu)選 230-320 mosm/L,最優(yōu)選·240-310 mosm/L，和特別是250-300 mosm/L。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測量同滲容摩和滲透壓的方法。例如，這些壓力可以借助于膜滲透壓計(jì)或通過其它合適的測量方法來測定。如果根據(jù)本發(fā)明的透析溶液是腹膜透析溶液，則所述同滲容摩優(yōu)選是200 - 570mosm/L 或 210-560 mosm/L,更優(yōu)選 220-550 mosm/L,還更優(yōu)選 230-540 mosm/L,最優(yōu)選240-530 mosm/L，和特別是250-520 mosm/L。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩是250 ±50 mosm/L 或 250 ±45 mosm/L,更優(yōu)選 250 ±35 mosm/L,還更優(yōu)選 250 ±25 mosm/L,最優(yōu)選250±15 mosm/L、，和特別是250± 10 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩 300 ±50 mosm/L 或 300 ±45 mosm/L,更優(yōu)選 300 ±35 mosm/L,還更優(yōu)選 300 ±25 mosm/L,最優(yōu)選300±15 mosm/L,和特別是300±10 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩是 350 ±50 mosm/L 或 350 ±45 mosm/L，更優(yōu)選 350 ±35 mosm/L，還更優(yōu)選 350 ±25mosm/L,最優(yōu)選350± 15 mosm/L,和特別是300± 10 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩是400±50 mosm/L或400±45 mosm/L,更優(yōu)選400±35 mosm/L,還更優(yōu)選400±25 mosm/L,最優(yōu)選400± 15 mosm/L,和特別是300± 10 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩是450±50 mosm/L或450±45 mosm/L,更優(yōu)選450±35 mosm/L,還更優(yōu)選450±25 mosm/L,最優(yōu)選450± 15 mosm/L,和特別是450± 10 mosm/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述同滲容摩是500±50 mosm/L或500±45 mosm/L，更優(yōu)選500±35mosm/L,還更優(yōu)選 500±25 mosm/L,最優(yōu)選 500± 15 mosm/L,和特別是 500± 10 mosm/L。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液具有在室溫(20_23°C)測得的下述pH值優(yōu)選4. 0-8. O,更優(yōu)選4. 2-7. 5，還更優(yōu)選4. 4-6. 8，最優(yōu)選4. 6-6. O或4. 8-5. 5，和特別是5. 0-5. 2或
5.0±0. I。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，pH值是4. 8±1.0或4. 8±0. 8，更優(yōu)選4. 8±0. 7或4. 8±0. 6，還更優(yōu)選4. 8±0. 5或4. 8±0. 4，最優(yōu)選4. 8±0. 3或4. 8±0. 2，和特別是4. 8±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是5. 0±1. O或5. 0±0. 8，更優(yōu)選
5.0±0. 7 或 5. 0±0. 6，還更優(yōu)選 5. 0±0. 5 或 5. 0±0. 4，最優(yōu)選 5. 0±0. 3 或 5. 0±0. 2，和特別是5. 0±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是5. 2± I. O或5. 2±O. 8，更優(yōu)選 5. 2±0. 7 或 5. 2±0. 6，還更優(yōu)選 5. 2±0. 5 或 5. 2±0. 4，最優(yōu)選 5. 2±0. 3 或 5. 2±0. 2，和特別是5. 2±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是5. 5±1.0或5. 5±0. 8，更優(yōu)選 5. 5±0. 7 或 5. 5±0. 6，還更優(yōu)選 5. 5±0. 5 或 5. 5±0. 4，最優(yōu)選 5. 5±0. 3 或 5. 5±0. 2，和特別是5. 5±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是6. 0±1. O或6. 0±0. 8，更優(yōu)選 6. 0±0. 7 或 6. 0±0. 6，還更優(yōu)選 6. 0±0. 5 或 6. 0±0. 4，最優(yōu)選 6. 0±0. 3 或 6. 0±0. 2，和特別是6. 0±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是6. 5±1. O或6. 5±0. 8，更優(yōu)選 6. 5±0. 7 或 6. 5±0. 6，還更優(yōu)選 6. 5±0. 5 或 6. 5±0. 4，最優(yōu)選 6. 5±0. 3 或 6. 5±0. 2，和特別是6. 5±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是7. 0±1. O或7. 0±0. 8，更優(yōu)選 7. 0±0. 7 或 7. 0±0. 6，還更優(yōu)選 7. 0±0. 5 或 7. 0±0. 4，最優(yōu)選 7. 0±0. 3 或 7. 0±0. 2，和特別是7. 0±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是7. 4± I. O或7. 4±O. 8，更優(yōu) 選 7. 4±0. 7 或 7. 4±0. 6，還更優(yōu)選 7. 4±0. 5 或 7. 4±0. 4，最優(yōu)選 7. 4±0. 3 或 7. 4±0. 2，和特別是7. 4±0. I。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述pH值是8. 0±1. O或8. 0±0. 8，更優(yōu)選 8. 0±0. 7 或 8. 0±0. 6，還更優(yōu)選 8. 0±0. 5 或 8. 0±0. 4，最優(yōu)選 8. 0±0. 3 或 8. 0±0. 2，和特別是8. 0±0. I。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有一種或多種(例如，2、3、4或5種)根據(jù)本發(fā)明的多糖；其中根據(jù)本發(fā)明的多糖如上所定義。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有下述總濃度的根據(jù)本發(fā)明的多糖優(yōu)選O. 001 mM-10M或O. 01-1.0 M，更優(yōu)選O. 10-500禮，還更優(yōu)選I. 0-250禮，最優(yōu)選10-100禮，和特別是25-90禮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總濃度是25±24禮，更優(yōu)選25±20禮，還更優(yōu)選25±15 mM，最優(yōu)選25±10 mM，和特別是25±5 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總濃度是50 ±25 mM，更優(yōu)選50 ±20禮，還更優(yōu)選50 ±15 mM，最優(yōu)選50 ±10禮，和特別是50±5禮。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總濃度是75±25禮，更優(yōu)選75±20禮，還更優(yōu)選75±15禮，最優(yōu)選75±10禮，和特別是75±5禮。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總濃度是100 ±25 mM，更優(yōu)選100 ±20禮，還更優(yōu)選100 ± 15 mM，最優(yōu)選100 ±10 mM，和特別是100±5禮。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總濃度是200±25禮，更優(yōu)選200±20禮，還更優(yōu)選200±15禮，最優(yōu)選200±10禮，和特別是200±5 mM。所述總濃度優(yōu)選借助于根據(jù)本發(fā)明的多糖的平均分子量來計(jì)算。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有下述總質(zhì)量濃度的根據(jù)本發(fā)明的多糖優(yōu)選O. 01 g/L-1. O kg/L，更優(yōu)選 O. 1-750 g/L，還更優(yōu)選 I. 0-500 g/L，最優(yōu)選 10-250 g/L，和特別是 100-200 g/L。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總質(zhì)量濃度是25±24 g/L,更優(yōu)選25±20 g/L，還更優(yōu)選25±15 8/1，最優(yōu)選25±10 8/1，和特別是25±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，總質(zhì)量濃度是50±25 8/1，更優(yōu)選50±20 g/L，還更優(yōu)選50± 15 8/1，最優(yōu)選50±10區(qū)/1，和特別是50±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總質(zhì)量濃度是75±25 g/L，更優(yōu)選75±20 8/1，還更優(yōu)選75±15 8/1，最優(yōu)選75±10 g/L，和特別是75±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總質(zhì)量濃度是100±25 g/L，更優(yōu)選100±20 g/L，還更優(yōu)選100±15 g/L，最優(yōu)選100±10 g/L，和特別是100±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總質(zhì)量濃度是200 ±25 8/1，更優(yōu)選200±20 g/L，還更優(yōu)選200± 15 g/L，最優(yōu)選200± 10g/L，和特別是 200±5 g/L。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液還可以含有其它滲透活性物質(zhì)，例如葡萄糖、多聚葡萄糖、交聯(lián)葡萄糖或多聚葡萄糖、甘露醇或甘油。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液優(yōu)選含有一種或多種電解質(zhì)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，表述“電解質(zhì)”代表含有游離離子且具有導(dǎo)電性的物質(zhì)。所述電解質(zhì)優(yōu)選完全解離成陽離子和陰離子而基本上不改變水性組合物的PH值。該性質(zhì)界定了電解質(zhì)與緩沖物質(zhì)的界限。所述電解質(zhì)優(yōu)選具有導(dǎo)致在水中基本上完全解離的濃度。優(yōu)選的電解質(zhì)選自堿金屬，例如Na+和K+,和堿土金屬,例如Ca2+和Mg2+。優(yōu)選的陰離子是Cl'根據(jù)本發(fā)明的透析溶液可以含有其它陰離子，例如碳酸氫根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、乙酸根、乳酸根和丙酮酸根；但是，由于其緩沖容量，這些陰離子(與陽離子合適地組合)在本發(fā)明范圍內(nèi)不被稱作電解質(zhì)，而是稱作緩沖劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有Na+離子。Na+離子的濃度優(yōu)選是 10-200 mM 或 50-190 mM，更優(yōu)選 100 - 180 mM 或 110-170 mM，還更優(yōu)選 115-165mM或120-160 mM，最優(yōu)選125-155 mM，和特別是130-150 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含Na+離子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有K+離子。K+離子的濃度優(yōu)選是O. 10-20禮，更優(yōu)選O. 25-15禮，還更優(yōu)選O. 50-10禮，最優(yōu)選O. 75-7. 5禮，和特別是I. 0-5. O禮。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，K+離子的濃度是1.0±0. 75、2. 0±0. 75、
3.0±0· 75,4. 0±0· 75 或 5. 0±0· 75 mM,和特別是 I. 0±0· 50,2. 0±0· 50,3. 0±0· 50、
4.0±0. 50或5. 0±0. 50。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含K+離子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有Ca2+離子。Ca2+離子的濃度優(yōu)選是O. 1-3禮，更優(yōu)選O. 25-2. 75禮，還更優(yōu)選O. 5-2. 5禮，最優(yōu)選O. 75-2. 25禮，和特別是1-2 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ca2+離子的濃度是O. 25、0. 5、0. 75、1、1.25、1.5、1.75或2 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含Ca2+離子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有Mg2+離子。Mg2+離子的濃度優(yōu)選是O. 01-1禮，更優(yōu)選O. 05-0. 75禮，還更優(yōu)選O. 1-0. 5禮，最優(yōu)選O. 15-0. 4 mM,和特別是O. 2-0.3 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，Mg2+離子的濃度是0.05、0.075、0. I、
O.2、0. 25、0. 50或O. 75 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含Mg2+離子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液含有CF離子。CF離子的濃度優(yōu)選是10-300禮，更優(yōu)選25-250禮，還更優(yōu)選50-200禮，最優(yōu)選75-150禮，和特別是80-125 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cl—離子的濃度是100±50 mM，更優(yōu)選100±25禮，最優(yōu)選100±10禮，和特別是96±4禮。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含Cl—離子。根據(jù)本發(fā)明的透析溶液優(yōu)選含有一種或多種緩沖劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的緩沖劑。緩沖劑通常包括乳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和乳酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，上面列出的陰離子的對(duì)應(yīng)陽離子是用于調(diào)節(jié)PH值的緩沖劑的組分(例如，NaA作為緩沖劑NaHCO3的組分)。但是，如果所述緩沖劑鹽在水中解離，它也具有電解質(zhì)的作用。為了本說明書的目的，計(jì)算陽離子或陰離子的濃度和總離子濃度，不論它們是作為電解質(zhì)組分、緩沖劑或其它化合物(例如，作為根據(jù)本發(fā)明的多糖的鹽)來使用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述緩沖劑包含碳酸氫鹽。碳酸氫鹽是良好耐受的緩沖體系，它在堿性介質(zhì)中與碳酸鹽平衡，并在酸性介質(zhì)中與H2CO3和/或CO2平衡。除了碳酸氫鹽以外，也可以使用其它緩沖體系，所述其它緩沖體系在PH 4至pH 8的范圍、更優(yōu)選在pH 5至pH 7.6的范圍、和特別是在pH 7. 6、7· 4、7· 2和/或7. O的范圍起緩沖作用M如，可以在體內(nèi)代謝成碳酸氫鹽的化合物如乳酸鹽或丙酮酸鹽也是。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述緩沖劑包括弱酸的鹽，優(yōu)選乳酸鹽。所述弱酸的·酸強(qiáng)度(PKs)優(yōu)選< 5。所述緩沖劑還可以是具有緩沖作用的物質(zhì)的混合物，例如，含有碳酸氫鹽和弱酸鹽(例如，乳酸鹽)的混合物。小的碳酸氫鹽濃度具有下述優(yōu)點(diǎn)，即在容器中的CO2壓力小。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液用碳酸氫鹽緩沖處理。所述碳酸氫鹽濃度優(yōu)選是I. 0-200禮，更優(yōu)選2. 5-150禮，還更優(yōu)選5-100禮，最優(yōu)選5_75 mM或10-50 mM，和特別是20-30 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述碳酸氫鹽濃度是25 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含碳酸氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液用乳酸鹽緩沖處理。所述乳酸鹽濃度優(yōu)選是I. 0-200 mM，更優(yōu)選2. 5-150 mM，還更優(yōu)選5-100 mM，最優(yōu)選10-50 mM或10-25 mM，和特別是15 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不含乳酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液用乙酸鹽緩沖處理。所述乙酸鹽濃度優(yōu)選是I. 0-100 mM，更優(yōu)選I. 0-50 mM，還更優(yōu)選I. 0_25 mM，最優(yōu)選1.0-10 mM或2.0-7. 5 mM，和特別是2. 5-7.0 mM。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液不
含乙酸鹽。透析溶液的總體積沒有限制。所述體積通常是數(shù)升(適合施用給一位患者的體積)至幾百升(用于多于一位患者的合適的儲(chǔ)備體積)。如上面已經(jīng)解釋的，在本發(fā)明范圍內(nèi)的表述“透析溶液”被理解為即可使用的透析溶液，即，所述透析溶液可以直接地用于透析處理(血液透析或腹膜透析)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液是如下面描述的腹膜透析溶液。如此生化調(diào)節(jié)所述腹膜透析溶液，使得它基本上糾正隨腎衰竭而出現(xiàn)的代謝性酸中毒。所述腹膜透析溶液含有優(yōu)選接近生理濃度的碳酸氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述腹膜透析溶液含有濃度為大約20-30 mM的碳酸氫鹽。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述腹膜透析溶液具有25 mM的碳酸氫鹽濃度。此外，所述腹膜透析溶液優(yōu)選含有具有少于60 mmHg的分壓(pC02)的二氧化碳。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述腹膜透析溶液的PCO2與在血管中測得的PCO2基本上相同。此外，所述腹膜透析溶液優(yōu)選具有大約7. 4的pH值。因此，所述腹膜透析溶液是生理上可耐受的溶液。所述腹膜透析溶液優(yōu)選含有具有pKs ( 5的弱酸。所述弱酸優(yōu)選是作為葡萄糖代謝中的生理代謝物而出現(xiàn)的化合物。所述弱酸優(yōu)選選自乳酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、酮戊二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽。這些酸可以單獨(dú)地或作為混合物含于所述腹膜透析溶液中。所述弱酸優(yōu)選以10-20 mEq/L的濃度且基本上作為鈉鹽含于所述腹膜透析溶液中。在所述腹膜透析溶液中，所述弱酸優(yōu)選以相當(dāng)于大約ImEq/kg/天的日常代謝的水產(chǎn)物的量存在。所述腹膜透析溶液含有至少一種上面定義的根據(jù)本發(fā)明的多糖。根據(jù)本發(fā)明的腹膜透析溶液優(yōu)選含有一定濃度的碳酸氫鹽，且具有PCO2，如在健 康的非腎功能不全患者中測得的值。所述弱酸沿著濃度梯度從透析溶液擴(kuò)散進(jìn)透析患者的血液中，并從而糾正所述透析患者的代謝性酸中毒。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及多組分體系，其用于制備上述的即可使用的透析溶液。所述制備優(yōu)選以詳細(xì)描述的方式，即，通過遵照相應(yīng)的說明(報(bào)告)進(jìn)行。所述制備可以手動(dòng)進(jìn)行，例如，通過混合各種組分，或用水稀釋一種組分。但是，所述制備也可以自動(dòng)地，例如，借助于適合該過程的裝置進(jìn)行，且可商購得到。所述制備不必一定產(chǎn)生具有固定(保持相同)組成的透析溶液，而是也可以產(chǎn)生連續(xù)變化其組成的透析溶液，其中該變化可以通過合適的裝置來監(jiān)測。例如，在透析溶液中可以包含根據(jù)本發(fā)明的多糖，所述透析溶液在透析處理過程中被不斷地稀釋，使得所述患者暴露于逐漸降低的多糖濃度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液適合用于治療腎衰竭。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液適合用于透析處理。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液適合用于血液透析處理和/或腹膜透析處理。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及試劑盒，所述試劑盒被組裝用于制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液，其中所述試劑盒包含
-第一種組分，
-第二種組分，和 -任選的一種或多種其它組分，
且通過混合所述第一種組分和所述第二種組分以及任選的一種/多種其它組分來制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液。所述試劑盒至少包含第一種組分和第二種組分。所述試劑盒還可以包含其它組分，例如，第三種和第四種組分。所述試劑盒優(yōu)選由2種組分組成，所述組分優(yōu)選彼此不同。在本發(fā)明范圍內(nèi)，表述“組分”包括液體、半固體或固體組合物，它們可以彼此相同或相互不同，其中通過混合所述試劑盒的所有組分，得到根據(jù)本發(fā)明的即可使用的透析溶液。單個(gè)的組分優(yōu)選包含含于即可使用的透析溶液中的成分的一部分。所述第一種和第二種組分彼此獨(dú)立地可以是固體、半固體或液體。如果所述組分是液體，它們可以是溶液或分散體(例如，分散體或懸浮液)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第一種組分是液體，優(yōu)選純水或水溶液，且所述第二種組分也是液體。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第一種組分是液體，優(yōu)選純水或水溶液，且所述第二種組分是固體，優(yōu)選粉末狀混合物。所述第一種組分優(yōu)選是溶液，所述溶液含有滲透活性物質(zhì)(例如，根據(jù)本發(fā)明的多糖)、鈣離子、鎂離子、水合氫離子和氯離子?？梢砸远喾N方式設(shè)計(jì)根據(jù)本發(fā)明的試劑盒。例如，各組分可以存在于彼此隔離的容器(例如，單獨(dú)的袋)中。但是，根據(jù)本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選是容器，例如多室容器體系(例如，柔性的或剛性的多室容器體系)，優(yōu)選柔性的多室袋體系。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選是多室容器體系，其在室中含有所述第一種組分、所述第二種組分和任選的一種或多種其它組分，所述組分彼此之間通過可拆開的和/或可破碎的分隔體系(例如，易碎的隔離部件)隔開，其中在溶解和/或破碎所述分隔體系以后，所述第一種組分、所述第二種組分和任選的一種或多種其它組分可以彼此混合，從而得到根據(jù)本發(fā)明的透析溶液。 所述多室容器可以作為塑料容器(例如，多室塑料袋)存在，所述塑料容器對(duì)每種單獨(dú)的組分分別含有單獨(dú)的室。所述塑料容器優(yōu)選在室中含有各個(gè)單獨(dú)的組分溶液，所述室各自通過分隔元件彼此隔開。所述多室容器優(yōu)選是雙室袋，所述雙室袋包含具有第一室和第二室的塑料容器，其中所述室通過可拆開和/或可破碎的分隔體系彼此隔開，且所述第一室含有所述第一種組分，和所述第二室含有所述第二種組分。所述分隔體系的分離和/或破碎會(huì)導(dǎo)致兩種組分的混合，并形成即可使用的透析溶液。所述第一室和所述第二室在容器中優(yōu)選鄰近排列，且通過所述分隔體系彼此隔開。所述分隔體系優(yōu)選是隔離接縫(例如，可拆開或可破碎的焊縫)。所述隔離接縫優(yōu)選通過向所述室之一施加壓力而打開，隔離接縫由此破裂和/或拆開，和2個(gè)室的內(nèi)容物發(fā)生混合，且所述混合物可以用作在透析處理中即可使用的透析溶液。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的第一種組分優(yōu)選是無菌溶液，所述無菌溶液含有酸，且具有< 6. O的pH值；所述第二種組分優(yōu)選也是無菌溶液，所述無菌溶液優(yōu)選含有緩沖劑，且具有彡7. O的pH值。根據(jù)本發(fā)明的多糖可以包含在所述第一種組分中或在所述第二種組分中，以及以相同或不同的濃度包含在兩種組分中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖僅包含在第一種(酸性)組分中。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖僅包含在所述第二種(堿性)組分中。所述第一種組分和/或所述第二種組分和/或其它任選的組分可以含有一種或多種電解質(zhì)以及緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，對(duì)于所述組分含有不同濃度的內(nèi)容物的情況而言，各種組分的混合通常引起稀釋效應(yīng)。例如，如果根據(jù)本發(fā)明的多糖僅包含在所述組分之一中，則該組分與至少一種其它組分的混合會(huì)導(dǎo)致對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的多糖存在的量而言的體積的增加，并從而導(dǎo)致稀釋，即，多糖濃度的降低；所以，所述組分優(yōu)選含有比即可使用的透析溶液更高濃度的根據(jù)本發(fā)明的多糖。在5°C溫度時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的濃度優(yōu)選接近飽和濃度，以確保在更高溫度時(shí)足夠的貯存穩(wěn)定性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是O. 01 g/L-1. O kg/L，更優(yōu)選O. 1-750 g/L，還更優(yōu)選I. 0-500 g/L，最優(yōu)選10-250 g/L，和特別是100 - 200 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是25±24 g/L，更優(yōu)選25±20 g/L，還更優(yōu)選25± 15 g/L，最優(yōu)選25±10 g/L，和特別是25±5g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是50±25 g/L，更優(yōu)選50 ±20 8/1，還更優(yōu)選50±15 8/1，最優(yōu)選50±10 8/1，和特別是50±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是75±25 g/L，更優(yōu)選75±20 8/1，還更優(yōu)選75±15 8/1，最優(yōu)選75±10 8/1，和特別是75±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是100±25 g/L，更優(yōu)選100±20g/L，還更優(yōu)選100±15 g/L，最優(yōu)選100±10 g/L，和特別是100±5 g/L。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的多糖在組分中的總質(zhì)量濃度是200±25 g/L，更優(yōu)選200±20 g/L，還更優(yōu)選200±15 8/1，最優(yōu)選200±10 g/L，和特別是200±5 g/L。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第二種組分含有根據(jù)本發(fā)明的多糖所有的量和合適的緩沖劑，所述緩沖劑調(diào)節(jié)所述第二種組分的PH值至超過7. 0，更優(yōu)選至超過7. 5，還更優(yōu)選至超過8. 0，最優(yōu)選至超過8. 5，和特別是至超過9. O。這可以優(yōu)選通過碳酸氫鹽來實(shí)現(xiàn)，所述碳酸氫鹽例如可以以解離的碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀的形式存在。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述第二種組分是固體，且包含粉末狀的混合物，所述混合物含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的多糖和至少一種緩沖劑，例如，碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。所述多室袋優(yōu)選適合用于制備透析溶液，所述透析溶液可以用于腹膜透析處理中，且含有優(yōu)選具有下述濃度的下述內(nèi)容物
Ca 2ΦO.5-5mval/L ；
Mg 2Θ0-3. OmvaI/L ；
Cl 90.5-121mval/L ；
K 0-4. OmvaI/L ；
HCO3 25-40mval/L ；
所述多室袋體系的一個(gè)室含有第一種酸性濃縮物，和另一個(gè)室含有第二種堿性濃縮物；其中所述酸性濃縮物含有Ca @離子，和所述堿性濃縮物含有HCO3 離子，但是不含
Ca ■離子；并且在所述分隔體系(例如，隔離接縫)拆開和/或破碎以后，所述兩種濃縮物可以相互混合；其中所述兩種濃縮物的混合導(dǎo)致即可使用的透析溶液的制備，且所述即可使用的透析溶液的PH是7. 0-7. 6。所述堿性濃縮物優(yōu)選含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的多糖和任選的葡萄糖和/或多聚葡萄糖，相反所述酸性濃縮物不含根據(jù)本發(fā)明的多糖和不含葡萄糖和/或多聚葡萄糖。所述堿性濃縮物優(yōu)選含有一定量的碳酸氫鹽，所述碳酸氫鹽產(chǎn)生至少20 mM的即可使用的透析溶液的碳酸氫鹽濃度。所述堿性組分的碳酸氫鹽濃度優(yōu)選如此高，使得即可使用的透析溶液具有25 mM的碳酸氫鹽濃度。優(yōu)選用鹽酸調(diào)節(jié)堿性的、經(jīng)緩沖的第二種濃縮物的pH值。所述兩種濃縮物優(yōu)選以下述體積比彼此混合10:1-1:10或8:1-1:8，更優(yōu)選5:1-1:5或3:1-1:3，還更優(yōu)選2:1-1:2，和特別是1:1。所述多室袋優(yōu)選具有氣體屏障膜，所述膜防止氣態(tài)CO2漏出該體系。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知?dú)怏w屏障膜。
本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的主題涉及一種用于制備透析溶液的方法，其中由透析機(jī)或腹膜透析循環(huán)儀自動(dòng)地進(jìn)行希望的混合比。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種固體組合物，其適合用于通過將它溶解在給定體積的溶劑(例如，水)中來制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液。所述固體組合物優(yōu)選是上述的組分，且因而是根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的組分。所述固體組合物含有以任意固體形式(例如，作為粉末、顆粒、團(tuán)粒等)的根據(jù)本發(fā)明的多糖。根據(jù)本發(fā)明的多糖可以作為凍干品或噴霧干燥存在。根據(jù)本發(fā)明的固體組合物優(yōu)選含有碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。在所述固體組合物中的碳酸氫鹽與根據(jù)本發(fā)明的多糖的物質(zhì)量之比優(yōu)選是1:100 - 100:1，更優(yōu)選 1:50-50:1，還更優(yōu)選 1:25-25:1，最優(yōu)選 1:10-10:1，和特別是 1:5-5: I。用于通過溶解所述固體組合物來制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液所需的溶劑的給定·體積優(yōu)選是I. 0-2000升。所述溶劑優(yōu)選是純化水、滅菌水或注射用水，其可以任選地含有一種或多種上述的電解質(zhì)、一種或多種滲透活性物質(zhì)(例如，至少一種根據(jù)本發(fā)明的多糖)和/或一種或多種上述的緩沖劑。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的多糖用于制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及根據(jù)本發(fā)明的試劑盒用于制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及根據(jù)本發(fā)明的固體組合物用于制備根據(jù)本發(fā)明的透析溶液(血液透析溶液或腹膜透析溶液)的用途。
實(shí)施例實(shí)施例I
將50 g降解的淀粉溶解于500 mL DMSO中。溶解所述淀粉以后，加入一藥刀尖的DMAP和22. 7 g馬來酸酐(O. 75 mo I/AGU) ο將所述混合物在40°C攪拌5小時(shí)。在丙酮中進(jìn)行產(chǎn)物的沉淀，隨后過濾，并在真空中在40°C下干燥。記錄HNMR和CNMR譜(參見圖I和圖2):取代度在O. I以下。實(shí)施例2
將60 g干燥的降解的淀粉(O. 370 mol)溶解在600 mL經(jīng)干燥的二甲基乙酰胺中。溶解所述淀粉以后，加入一藥刀尖的DMAP、37. 2 g三乙胺和36. 36 g馬來酸酐。將所述混合物在60°C攪拌5小時(shí)。在丙酮中進(jìn)行產(chǎn)物的沉淀，隨后過濾，并在真空中在40°C下干燥。記錄HNMR和CNMR譜。實(shí)施例3
如實(shí)施例2 —般,但是不加入三乙胺。與相同濃度的未取代的降解的淀粉相比，由此得到的根據(jù)本發(fā)明的馬來酸淀粉酯具有增加的同滲重摩(借助于凝固點(diǎn)降低實(shí)驗(yàn)測得)和極大地升高的膠體滲透壓和超濾。實(shí)施例5
在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，將10 ml填充體積的滲透劑以5% (m / m)的濃度填充到半透性的管道(再生纖維素，MWC0: 1000, Roth)中的實(shí)驗(yàn)溶液中，所述實(shí)驗(yàn)溶液含有I mmol / I Ca2+、0· 5 mmol / I Mg2+、138 mmol / I Na+、106 mmol / I Cl 和 35 mmol / I 乳酸根，并在
38°C的溫度下在相同實(shí)驗(yàn)溶液浴中運(yùn)動(dòng)貯存24小時(shí)。在不同的時(shí)間點(diǎn)，測量該管道的填充體積的體積增加，其反映了所述試劑的滲透能力。使用根據(jù)本發(fā)明的兩種馬來酸淀粉酯作為滲透劑以及已確立的滲透劑葡萄糖和艾考糊精。在試驗(yàn)中使用的馬來酸淀粉酯具有下述結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.用作滲透劑的包含單糖單體的多糖，所述單糖單體被二羧酸和/或三羧酸至少部分地酯化。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多糖，其中所述二羧酸是生理學(xué)的二羧酸，和所述三羧酸是生理學(xué)的三羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的多糖，其中所述二羧酸選自草酸、草乙酸、酮戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸，和所述三羧酸是檸檬酸或異檸檬酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖，其中所述單糖單體是葡萄糖和/或果糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖，其中所述多糖的平均分子量是在2000至 30000 g/mol 之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖，其中所述多糖具有10-170的聚合度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖，其中所述多糖的7.5重量％的水溶液具有大于11. 9 mosm/L的同滲容摩。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖，其中所述多糖具有O.01-3的取代度。
9.用于透析處理、優(yōu)選用于血液透析處理或腹膜透析處理的根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖。
10.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖的方法，所述方法包括下述步驟 a.將多糖和第一種有機(jī)溶劑混合， b.將在步驟a中得到的分散體或溶液與二羧酸酸酐和/或三羧酸酸酐混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法包括下述額外步驟 c.通過加入第二種有機(jī)溶劑中來沉淀在步驟b中得到的酯化的多糖，其中所述酯化的多糖在所述第一種有機(jī)溶劑中具有高于在所述第二種有機(jī)溶劑中或在所述第一種和第二種有機(jī)溶劑的混合物中的溶解度。
12.透析溶液，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖。
13.試劑盒，所述試劑盒被組裝用于制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的透析溶液，所述試劑盒包含 -第一種組分， -第二種組分，和 -任選的一種或多種其它組分，其中 通過混合所述第一種組分和所述第二種組分以及任選的一種/多種其它組分得到根據(jù)權(quán)利要求12所述的透析溶液。
14.固體組合物，其適合用于制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的透析溶液，其中通過將所述固體組合物溶解在溶劑中，得到所述透析溶液。
15.下述物質(zhì)用于制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的透析溶液的用途 -至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多糖， -根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，或 -根據(jù)權(quán)利要求14所述的固體組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及酯化的多糖滲透劑、它們的用途、制備它們的方法以及含有它們的組合物。
文檔編號(hào)A61P7/08GK102917710SQ201180014751
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者T.菲歇特, I.比希爾埃爾, D.費(fèi)恩, T.施韋策爾 申請人:弗雷森紐斯醫(yī)療護(hù)理德國有限責(zé)任公司