專利名稱：骨關(guān)節(jié)炎治療及預(yù)防藥物組合物和上述組合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的骨關(guān)節(jié)炎的治療及預(yù)防藥物的組合物，以及上述組合物的制造方法。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎(OsteOarthritis(OA))是因年齡增長或機械性應(yīng)力，發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨表面退變、隨之在關(guān)節(jié)邊緣增殖新的軟骨、關(guān)節(jié)變形、適合性的破綻，進而發(fā)展成關(guān)節(jié)滑膜炎癥的疾病。另一方面，作為代表性的關(guān)節(jié)癥的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis (RA)),因免疫異?；蚋腥景Y的原因，炎癥性細(xì)胞濕潤滑膜，進而隨著血管新生，滑膜纖維芽細(xì)胞增殖亢進，形成炎癥性滑膜肉芽組織，骨或軟骨被破壞，關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆的障礙。因此，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是稱為炎癥性疾病的自身免疫疾病，而骨關(guān)節(jié)炎(OA)被稱為非炎癥性疾病。因此，通常認(rèn)為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中使用的治療藥對骨關(guān)節(jié)炎沒有治療效果。
目前，正在以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療為目的開發(fā)各種醫(yī)藥組合物。作為其中之一，可以舉出抗Fas抗體(特開2004-59582號公報(參見專利文獻I))。但是，報告了雖然抗Fas抗體對采自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的滑膜細(xì)胞有凋亡誘導(dǎo)效果，但對從骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者采集的滑膜細(xì)胞沒有凋亡誘導(dǎo)效果(NAKAJIMA et al.，“AP0PT0SIS AND FUNCTIONALFAS ANTIGEN IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES”，ARTHRITIS&RHEUMATISM，38 (4)，1995，p485-p491 (參見非專利文獻I)。另一方面，骨關(guān)節(jié)炎的治療中開始使用有抗炎癥 鎮(zhèn)痛效果的非甾體類藥劑(NSAIDs)。另外，除此之外，進行通過注射等減少關(guān)節(jié)液或注射腎上腺皮質(zhì)激素劑或硫酸軟骨素鈉、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid(HA))等關(guān)節(jié)軟骨的保護劑的治療。另外，作為對上述關(guān)節(jié)變性疾病的治療藥，使用作為信號級聯(lián)放大體系拮抗劑的P21活性化激酶(PAK)拮抗劑(特表2007-537134號公報(參見專利文獻2))或包含反義聚核苷酸、核酶及小分子干擾RNA等的醫(yī)藥組合物(特表2008-516593號公報(參見專利文獻3))，但現(xiàn)狀是無法得到充分的效果。除此之外，在現(xiàn)在進行的治療藥開發(fā)中，開發(fā)以軟骨再生促進因子(白介素(IL)-I等)為目的的治療藥、嘗試將誘導(dǎo)軟骨修復(fù) 再生的因子用作藥劑，但現(xiàn)狀是沒有得到滿意的結(jié)果?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻I:特開2004-59582號公報專利文獻2:特表2007-537134號公報專利文獻3:特表2008-516593號公報專利文獻4:特開平8-40897號公報專利文獻5:特開2006-151843號公報專利文獻6:特開2007-51077號公報
非專利文獻非專利文獻I:NAKAJIMA et al.，“AP0PT0SIS AND FUNCTIONAL FAS ANTIGEN INRHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES”，ARTHRITIS&RHEUMATISM，38(4)，1995，p485_p491非專利文獻2:ARTHRITIS RHEUM, 2001, VOL. 44，NO. 8，P. 1800-180
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供對骨關(guān)節(jié)炎早期的治療及預(yù)防藥物的組合物，以及上述組合物的制造方法。用于解決課題的手段 本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制骨關(guān)節(jié)炎中軟骨變性的發(fā)現(xiàn)。具體而言，本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制軟骨基質(zhì)分解酶產(chǎn)生的發(fā)現(xiàn)。另夕卜，本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質(zhì)產(chǎn)生能力的發(fā)現(xiàn)。另外，本發(fā)明基于能夠促進骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的凋亡的發(fā)現(xiàn)。能夠?qū)顷P(guān)節(jié)炎使用IgM型抗Fas抗體是本次首次得到的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的第I方面涉及一種含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分、且含有藥學(xué)上允許的載體的有效治療或預(yù)防藥物的組合物，用于骨關(guān)節(jié)炎早期的治療或預(yù)防。所述組合物的酸度范圍是pH4、H9。本發(fā)明的發(fā)明人已通過實驗發(fā)現(xiàn)IgM型抗Fas抗體的活性在pH4、H9之間有顯著提高。所述藥物的酸度范圍允許在pH5、H8之間?？赏ㄟ^適當(dāng)加入緩沖劑等來改變所述藥物組合物的酸度。所述藥物組合物用于治療、預(yù)防歸類于早期至發(fā)展期的骨關(guān)節(jié)炎的疾病。從骨關(guān)節(jié)炎的初期階段到發(fā)展期階段的各階段根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎的ICRS(英國綜合醫(yī)療記錄服務(wù))分類、KeIIgren-Lawrence分類、Outerbridge分類或修正Mankin評分分類。如果根據(jù)上述分類從骨關(guān)節(jié)炎的初期階段到發(fā)展期階段進行分類，則本發(fā)明的藥物組合物的目標(biāo)疾病為(I)骨關(guān)節(jié)炎的ICRS分類中分類為等級廣3的疾病，(2)骨關(guān)節(jié)炎的Kellgren-Lawrence分類中分類為等級3的疾病，(3)骨關(guān)節(jié)炎的Outerbridge分類中分類為等級廣3的疾病，或(4)骨關(guān)節(jié)炎的修正Mankin評分中分類為評分廣7的疾病。在骨關(guān)節(jié)炎中，分類為上述等級或評分的疾病作為病狀伴隨軟骨變性。如后所述，本發(fā)明的IgM型抗體能夠抑制軟骨變性。因此，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的本發(fā)明的藥物組合物能夠有效地治療或預(yù)防伴隨軟骨變性的疾病。即，本發(fā)明的藥物組合物能夠有效地治療或預(yù)防分類為從骨關(guān)節(jié)炎的初期階段到發(fā)展期階段的疾病。另外，如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠抑制作為軟骨變性的介質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-I及MMP-3的產(chǎn)生。MMP是軟骨基質(zhì)分解酶的I種。軟骨基質(zhì)分解酶使得關(guān)節(jié)軟骨分解，所以能夠成為引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎或使骨關(guān)節(jié)炎的癥狀惡化的原因。因此，因為IgM型抗Fas抗體能夠抑制MMP的產(chǎn)生，所以能夠有效用作伴隨軟骨變性的疾病的治療劑或預(yù)防劑或治療、預(yù)防藥物的組合物。另外，如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質(zhì)蛋白聚糖的合成能力。骨關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)軟骨被破壞也構(gòu)成骨關(guān)節(jié)炎的原因。通過改善作為軟骨基質(zhì)的蛋白聚糖的合成能力，被破壞的關(guān)節(jié)軟骨再生。因此，本發(fā)明的藥物組合物能夠有效地預(yù)防或治療伴隨軟骨變性的分類為從骨關(guān)節(jié)炎的初期階段到發(fā)展期階段的疾病。即，本發(fā)明還提供含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分或軟骨破壞抑制藥組合物的軟骨破壞抑制劑。本發(fā)明的第I方面的優(yōu)選方案是上述藥物組合物，其中IgM型抗Fas抗體是肽的抗體，所述肽由與Fas抗原的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(序列編號I的第26 173位的氨基酸序列)相同或取代、缺失、附加或插入了 I個氨基酸殘基的氨基酸序列構(gòu)成。本發(fā)明的第I方面的優(yōu)選方案是上述任一項所述的藥物組合物，其中，IgM型抗Fas抗體為CHll或7C11。如后述的實施例所示，CHll或7C11能夠有效果地抑制MMPl及MMP3的產(chǎn)生。CHll能夠改善作為軟骨基質(zhì)的蛋白聚糖的合成能力。因此，包含IgM型抗Fas抗體的本發(fā)明的藥物組合物能夠優(yōu)選作用于治療或預(yù)防伴隨軟骨變性的分類為從骨關(guān)節(jié)炎的初期階段到發(fā)展期階段的疾病的治療劑、預(yù)防劑、治療藥物組合物、預(yù)防藥物組合物。本發(fā)明的第2方面涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)炎治療劑或預(yù)防劑。如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠抑制巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外，IgM型抗Fas抗體抑制參與免疫應(yīng)答的MMPl及3的產(chǎn)生。因此，第2方面的藥劑優(yōu)選用作軟骨細(xì)胞骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)炎的治療劑及預(yù)防劑。 本發(fā)明的第2方面的優(yōu)選方案是上述藥劑，其中，IgM型抗Fas抗體是肽的抗體，所述肽由與Fas抗原的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(序列編號I的第26 173位的氨基酸序列)相同或取代、缺失、附加或插入了 I個氨基酸殘基的氨基酸序列構(gòu)成。本發(fā)明的第2方面的優(yōu)選方案是上述任一項所述的藥劑，其中，IgM型抗Fas抗體為CHll或7C11。如后述的實施例所示，CHlI或7C11抑制由巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外，CHll或7C11抑制參與免疫應(yīng)答的MMPl及MMP3的產(chǎn)生。因此，上述藥劑能夠優(yōu)選用作軟骨細(xì)胞骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)炎的治療劑及預(yù)防劑。本發(fā)明的第3方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的軟骨基質(zhì)分解酶產(chǎn)生抑制劑。如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優(yōu)選為CHll或7C11。如實施例所證實，本發(fā)明的IgM型抗Fas抗體能夠有效地抑制軟骨基質(zhì)分解酶的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的藥劑能夠優(yōu)選用作軟骨基質(zhì)分解酶產(chǎn)生抑制劑。本發(fā)明的第4方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的軟骨基質(zhì)產(chǎn)生劑。如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優(yōu)選為CHlI。如實施例所證實,本發(fā)明的IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質(zhì)(蛋白聚糖)的再生能力。因此，本發(fā)明的藥劑能夠優(yōu)選用作軟骨基質(zhì)產(chǎn)生劑。本發(fā)明的第5方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的對骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)劑。如后述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優(yōu)選為CHll或7C11。如實施例所證實，本發(fā)明的IgM型抗Fas抗體能夠誘導(dǎo)由骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的凋亡。因此，本發(fā)明的藥劑能夠優(yōu)選用作對由骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)劑。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供對骨關(guān)節(jié)炎的治療及預(yù)防藥物的組合物以及上述組合物的制造方法。


[圖I]圖I是表示每個ICRS等級的關(guān)節(jié)軟骨的病態(tài)的圖。圖IA表示等級O的正常狀態(tài)的軟骨。圖IB表示等級I的軟骨表層出現(xiàn)緩和的凹坑的狀態(tài)的軟骨。圖IC表示在等級I的軟骨的表層出現(xiàn)裂紋或龜裂的狀態(tài)。圖ID表示等級2的軟骨缺損擴張至軟骨的50%以下深度的狀態(tài)。圖IE表示等級3的軟骨缺損擴張至軟骨的50%以上深度的狀態(tài)。圖IF表示等級3的軟骨缺損擴張至鈣化層的狀態(tài)。圖IH表示發(fā)生等級3的腫脹的狀態(tài)。圖II及圖IJ表示等級4的病變擴張至軟骨下骨的狀態(tài)。[圖2]圖2是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生能力的影響圖表。圖2A是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的MMPl產(chǎn)生能力的影響的圖表。圖2B是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的MMP3產(chǎn)生能力的影響的圖表。[圖3]圖3是代表IgM型抗Fas抗體產(chǎn)生的對軟骨基質(zhì)(蛋白聚糖)產(chǎn)生能力下降的效果的圖表。[圖4]圖4是代表IgM型抗Fas抗體的凋亡抑制效果的圖表。
[圖5]圖5是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生能力的影響的圖表。圖5A是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的MMPl產(chǎn)生能力的影響的圖表。圖5B是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體對軟骨細(xì)胞的MMP3產(chǎn)生能力的影響的圖表。[圖6]圖6是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體的凋亡抑制效果的圖表。[圖7]圖7是代表骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)癥病理組織評分的圖表。圖7A是表示番紅O染色的結(jié)果。圖7B表示軟骨細(xì)胞缺損的結(jié)果。圖7C表示軟骨結(jié)構(gòu)的結(jié)果。[圖8]圖8是代表處置后第12周的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本的照片。圖8A 圖8F表示骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本的對照。圖SG 圖8J表示CH-Il低用量給藥組(CH-11:1. Ong/ml給藥)的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。圖8ΙΓ圖8N表示CH-Il高用量給藥組(CH-11:10. Ong/ml給藥)的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。圖80表示骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本的對照。圖8P表示CH-Il低用量給藥組(CH-11:1. Ong/ml給藥)的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。[圖9]圖9是代表處置后第24周的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本的圖的照片。圖9A 圖9H表示對照的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。圖9Γ圖9L表示CH-II低用量給藥組(CH-11:1. Ong/ml給藥)的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。圖9Μ 圖9Ρ表示CH-Il高用量給藥組(CH-11:10. Ong/ml給藥)的骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的膝關(guān)節(jié)組織病理標(biāo)本。圖9B、圖9D、圖9F、圖9H、圖91、圖9K、圖9M及圖90分別是在圖9A、圖9C、圖9E、圖9G、圖9J、圖9L、圖9N及圖9P中將被四角包圍的部分的放大照片。
具體實施例方式以下說明本發(fā)明。本發(fā)明的第I方面涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的用于治療或預(yù)防分類為骨關(guān)節(jié)炎的初期階段至發(fā)展期階段的疾病的治療劑或預(yù)防劑。骨關(guān)節(jié)炎是在指間關(guān)節(jié)、第I腕掌關(guān)節(jié)、頸椎或腰椎的椎間板、第I中足趾節(jié)關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)發(fā)生的疾病。本發(fā)明的藥劑能夠用于上述部位。上述部位中，本發(fā)明的藥劑優(yōu)選用于髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)或膝軟骨。本發(fā)明的藥劑的目標(biāo)疾病在骨關(guān)節(jié)炎中是分類為伴隨軟骨變性的發(fā)病初期階段至發(fā)展期階段的疾病。骨關(guān)節(jié)炎的階段基于其病態(tài)如下表Γ4所示進行分類。以下，對于骨關(guān)節(jié)炎的階段，使用下述表廣表4所示的骨關(guān)節(jié)炎的進行度分類基準(zhǔn)進行說明。表I 在骨關(guān)節(jié)炎中根據(jù) ICRS (International Cartilage Repair Society)的軟骨缺損分級(以下也稱為“ICRS分類”)。[表 I]表IICRS 分類
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的ICRS分類中分類為等級Γ3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物組合物，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體；其中， 所述藥物組合物的酸度范圍是pH4、H9。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物,其中，上述IgM型抗Fas抗體是對Fas抗原的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的IgM型抗Fas抗體。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，上述IgM型抗Fas抗體為CHlI或7C11。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物,其中，上述IgM型抗Fas抗體為單克隆抗體。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述的IgM型抗Fas抗體為特異于人FAS抗原的單克隆抗體。
6.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，上述藥學(xué)上允許的載體為含有海藻糖的溶液。
7.一種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的Kellgren-Lawrence分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物組合物，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體；其中， 所述藥物的酸度范圍是pH4、H9。
8.一種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的Outerbridge分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物組合物，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體；其中， 所述藥物的酸度范圍是pH4、H9。
9.一種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的ICRS分類中分類為等級Γ3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物組合物的制造方法，包括以下步驟 混合IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體； 將所述藥物的酸度范圍調(diào)整為pH4、H9。
10.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，上述IgM型抗Fas抗體是對Fas抗原的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的IgM型抗Fas抗體。
11.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或7C11。
12.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，上述IgM型抗Fas抗體為單克隆抗體。
13.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，所述的IgM型抗Fas抗體為特異于人FAS抗 原的單克隆抗體。
14.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，上述藥學(xué)上允許的載體為含有海藻糖的溶液。
15.一種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的Kellgren-Lawrence分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物組合物的制造方法，包括以下步驟 混合IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體； 將所述藥物的酸度范圍調(diào)整為pH4、H9。
16.—種用于治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的Outerbridge分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物的組合物的制造方法，包括以下步驟 混合IgM型抗Fas抗體作為有效成分和藥學(xué)上允許的載體；將所述 藥物的酸度范圍調(diào)整為pH4、H9。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供對骨關(guān)節(jié)炎早期的治療藥物及預(yù)防藥物的組合物以及上述組合物的制造方法。本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠緩和骨關(guān)節(jié)炎的癥狀的認(rèn)知。具體而言，本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制軟骨基質(zhì)分解酶產(chǎn)生的認(rèn)知。另外，本發(fā)明基于通過使用IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質(zhì)產(chǎn)生能力。
文檔編號A61K39/395GK102811737SQ20118000757
公開日2012年12月5日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月29日
發(fā)明者西岡久壽樹, 游道和雄 申請人:阿克西斯股份有限公司