專利名稱：一種對乙酰氨基酚—磷酰氮芥抗腫瘤藥物及其制備方法
一種對乙酰氨基鼢一碟酰氮芥抗腫瘤藥物及其制備方法技術領域
本發(fā)明所涉及醫(yī)藥領域，一種對乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物的抗腫瘤化合物。
氮芥是最早用于臨床并取得突出療效的烷化劑類抗腫瘤藥物，具有高度活潑的性質。由于氯乙基中氯原子容易脫去形成碳正離子，再進一步發(fā)生分子內成環(huán)反應，形成高度活潑的乙烯亞胺離子。氮芥可以和其他體內大分子的親核基團發(fā)生反應，如蛋白質的羧基、 氨基、巰基、核酸的氨基和羥基、磷酸根等，進行烷基化修飾。氮芥容易與鳥嘌呤第7位氮共價結合，產生DNA的雙鏈內的交叉聯結或DNA的同鏈內不同堿基的交叉聯結。
氮芥為細胞周期非特異性藥物，作為抗腫瘤藥物時選擇性差，存在嚴重的副作用， 影響了臨床的使用。所以設計低毒的氮芥類抗腫瘤藥物成為科學研究的熱點。在氮原子上引入芳香基團形成芳香氮芥類藥物，由于氮原子的孤對電子和苯環(huán)共軛，減弱了氮原子的堿性，較難形成環(huán)狀亞乙基亞胺，通過失去氯原子形成碳正離子中間體發(fā)揮作用。
腫瘤患者通常伴隨著劇烈的、持續(xù)的疼痛。癌癥疼痛主要是由于癌組織的過度生長，壓迫神經或者神經末梢造成。另外，癌組織感染、潰瘍、壞死等也都會引起疼痛。對患者疼痛的控制有助于改善腫瘤病人的生活質量和延長生存期。
對腫瘤患者疼痛的控制主要使用鎮(zhèn)痛劑和輔助使用抗焦慮、抗憂郁等藥物改善癌癥其他癥狀，加強鎮(zhèn)痛作用。其中非阿片類止痛藥對乙酰胺基酚片被廣泛使用。發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于發(fā)明一種芳香氮芥類藥物，其分子內含有對乙酰氨基酚結構， 其能夠有效的降低毒性，在抗腫瘤的同時，產生對乙酰氨基酚類似的鎮(zhèn)痛作用，增加適用范圍。
本發(fā)明提出的乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物結構如下
其結構特征為磷酰氮芥結合1-2個對乙酰氨基酚。
所述化合物的制備方法包括兩步反應，
第一步采用雙二氯乙基胺鹽酸鹽(1)與P0C13(2)反應，制備磷酰氮芥(3)；
第二步采用磷酰氮芥(3)與對乙酰氨基酚⑷反應，制備乙酰氨基酚-磷酰氮芥；
具體過程如下
背景技術：
權利要求
1. 一類抗腫瘤化合物，具有如下的結構式，其結構特征為磷酰氮芥結合1-2個對乙酰氨基酚
2.如權利要求1所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
3.如權利要求1所述的化合物在制備治療白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌的藥物中的應用。
4.如權利要求1所述的化合物在制備治療癌癥患者鎮(zhèn)痛藥物中的應用。
5.權利要求1所述的化合物的制備方法，包括兩步反應，第一步采用雙二氯乙基胺鹽酸鹽(1)與POCl3 (2)反應，制備磷酰氮芥二氯(3)； 第二步采用磷酰氮芥二氯(3)與對乙酰氨基酚(4)反應，制備乙酰氨基酚一磷酰氮芥(5)；具體過程如下
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有雙活性功能基團的氮芥類化合物，及其作為抗腫瘤藥物的應用。該化合物結構如下通過體外抗腫瘤實驗發(fā)現，本發(fā)明化合物對人肝癌細胞有較好的抑制作用，通過體外DNA交聯實驗發(fā)現其對質粒DNA有較好的交聯作用，通過小鼠鎮(zhèn)痛實驗發(fā)現其有較好的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明合成步驟簡單，抗腫瘤效果好，并且可能在體內模擬對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛作用，是一種具有雙功能的抗腫瘤藥物，具有極大的藥用價值。
文檔編號A61P35/02GK102532192SQ20111043404
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者宋爾群, 宋楊, 李效堯 申請人:西南大學