用于治療急性躁狂的氨甲酰基-環(huán)己烷類的制作方法
【專利說明】用于治療急性躁狂的氨甲釀基-環(huán)己烷類
[0001] 本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第200880017360. 5號的分案申請，原案 國際申請?zhí)枮镻CT/HU2008/000052,國際申請日為2008年5月19日。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及（硫代）_氨甲酰基-環(huán)己烷衍生物，特別涉及反式-4- {2- [4- (2, 3-二 氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽在制備 用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過給予（硫 代）_氨甲?；h(huán)己烷衍生物、特別是反式_4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽來進行。
【背景技術(shù)】
[0003] 雙相情感障礙在美國影響570萬成年人或在任何指定的年中均約占18歲和18 歲以上年齡人群的2. 6%，并且對我們的社會具有相當?shù)慕?jīng)濟影響。在1991年美國國立精 神衛(wèi)生研究所進行的研究中，僅在美國據(jù)估計有$450億的年度費用用于治療雙相情感障 礙（Wyatt R J，Henter L，Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol，30 (5)，213-9,1995)〇 在2000年，該病排在15-44歲成年人引起殘疾的主要原因的第5位（World Heal th Organizat ion, World Health Report 2001，"Mental Health:New Unders tanding, New Hope.y, http: //www. who. int/whr/2001/en/2001) 〇
[0004] 雙相情感障礙為一種復(fù)雜的慢性疾病，它導(dǎo)致顯著的心境不穩(wěn)和活力和行為罕見 的波動，最終造成功能障礙；它與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。其自身表現(xiàn)為心情和活力 從安樂感和易興奮性改變成抑郁癥和精神運動性阻抑（Goodwin和Jamison，1990 (Goodwin FK，Jamison KR. In:Manic-depressive illness. New York:Oxford University Press， 642-647,1990)，并且與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。該人群中的自殺率在所有精神病中是 最高的（Milller-Oerlinghausen 等，Lancet，359 (9302)，241-7, 2002)。分期治療雙相情感 障礙，其中每一個期對治療的臨床醫(yī)師而言都是對其自身的一組挑戰(zhàn)。雙相躁狂占7種精 神病緊急情況之一。急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作通常與嚴重的行為，身體，功能和認知障礙相 關(guān)，它們均具有重要的個人和社會后果。就大部分情況而言，雙相躁狂構(gòu)成了需要入院的醫(yī) 學(xué)急診，以確?；颊呋蛩说闹苯影踩涂焖侔Y狀緩解（Keck，British Medical Journal， 327(7422)，1002-3,2003)。
[0005] 目前可獲得各種藥理學(xué)活性劑來控制急性躁狂，包括情緒穩(wěn)定劑，抗驚厥藥和抗 精神病藥，它們均可以作為單一療法或聯(lián)合方案使用。近年來，已經(jīng)批準非典型抗精神病藥 物（例如奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮，阿立哌唑）用于治療雙相情感障礙中的躁狂。 第一代和第二代抗精神病藥與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合用于急性情況，以便獲得其治療也必需要求 住院的嚴重激動患者的癥狀更為快速的控制。
[0006] 與傳統(tǒng)藥劑相比，非典型抗精神病藥物的副作用分布更有利。然而，非典型抗精神 病藥物與代謝副作用風(fēng)險增加相關(guān)，包括體重增加，血脂異常，葡萄糖耐受不良和II型糖 尿病。由于這一增加的風(fēng)險，所以FDA要求對所有非典型抗精神病藥物加注糖尿病警示標 記。通常與目前可利用的雙相情感障礙患者的急性躁狂的治療選擇相關(guān)的其它副作用包括 顫動，心理運動緩慢，認知受損，激動易怒，腎毒性，甲狀腺功能改變和性功能障礙。
[0007] 因此，盡管在對雙相情感障礙的藥物治療方面取得了巨大進展，但是目前可利用 的療法仍然無法滿足治療需求，并且僅較低百分比的患者持續(xù)得益于治療（Sachs，J. Clin. Psychopharmacol.，23(3 Suppl 1)，S2_8,2003)。相當大百分比的患者無法對這些治療選 擇起反應(yīng)并且持續(xù)經(jīng)歷亞閾值癥狀并且甚至復(fù)發(fā)。這歸因于目前可利用的藥物缺乏功效， 不能耐受的副作用產(chǎn)生和治療成本逐步增加（尤其是使用聯(lián)合方案）。這些缺陷限制了其 適應(yīng)性并且導(dǎo)致或促成病人不配合治療。用于急性雙相躁狂的最佳緊急和長期治療策略尚 未建立。仍然需要具有改善的副作用分布的更有效的療法來提高在這些患者中的緊急和長 期效果，而不會有誘導(dǎo)抑郁癥或快速周期性循環(huán)的可能性。
[0008] 美國專利公開號US2006/0229297中披露了作為DjPD2多巴胺受體亞型優(yōu)選配體 的（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，其具有式（I):
[0009]
[0010] 其中RpR2, X和n如其中所定義。
[0011] 匈牙利專利申請?zhí)朒U P0700339中披露了反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌 嗪-1-基]-乙基}_N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺的鹽。其中披露的一種具體的化合物為 反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽 酸鹽，也稱作反式-1 {4- [2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基} -3, 3-二 甲基-脲鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0012]
[0013] 這些（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物為口服有效的并且是極為有效的多巴胺 D3/D2受體拮抗劑，它們以明顯高于對D 2受體的效力結(jié)合于D 3受體。其D 3受體拮抗作用比 %受體拮抗作用約高一個數(shù)量級，認為這種作用會抵抗D 2受體拮抗劑產(chǎn)生的某些錐體外系 副作用。某些化合物，例如反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二 甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽的另一個獨特的特征在于，它在體內(nèi)作為"多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定 劑"起作用。在這方面，它在邊緣區(qū)具有優(yōu)先的多巴胺能作用，并且根據(jù)特定多巴胺能系統(tǒng) 的功能狀態(tài)的不同，展示出對生物合成（和釋放）調(diào)節(jié)突觸前D 2受體的（部分）激動和拮 抗活性。
[0014] 除了對多巴胺D3的相對親和力比對D 2增高以外，反式-4-{2-[4-(2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺鹽酸鹽對于其它受體位點諸如 5_HT2e、組胺H1和腎上腺素能受體位點的效力較低，這提示了出現(xiàn)副作用諸如錐體外系癥 狀（EPS)和體重增加的可能性很小。反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺鹽酸鹽還對5-羥色胺（5-HT1A)受體具有相當?shù)挠H和力 并且為該受體的部分激動劑，表明它可以有效治療與雙相情感障礙相關(guān)的抑郁性癥狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明涉及式⑴的（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別涉及反 式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其 藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁 狂的方法，通過給予（硫代）-氨甲?；h(huán)己烷衍生物、特別是反式-4- {2-[4- (2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽來進行。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明涉及式（I)的（硫代）_氨甲酰基-環(huán)己烷衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和 /或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在 制備用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用：
[0017]
[0018] 其中
[0019] &和R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；?，或者R:和R2與相鄰的 氮原子一起形成雜環(huán)；
[0020] X為 0 或S;
[0021] n 為 1 或 2。
[0022] 在某些實施方案中，當&和/或R2表示烷基時，該烷基部分為取代或未取代的飽 和烴基，其可以為直鏈或支鏈的并且包含約1-約6個碳原子（特別是1-4個碳原子），且任 選被一個或多個C1 6烷氧羰基，芳基（例如苯基）或（Ci6烷氧羰基）-Ci6烷基或其組合取 代。
[0023] 在另外的實施方案中，札和1?2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以為飽和或不 飽和的，任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它們可以包含額外的選自〇,N或S的雜原子。例如，雜環(huán) 可以為吡咯烷，哌嗪，哌啶或嗎啉。
[0024] 在另外的實施方案中，當札和/或R2表示烯基時，該烯基部分可以具有2-7個碳 原子和1-3個雙鍵。
[0025] 在另外的實施方案中，當札和/或R2表示芳基時，該芳基部分可以選自任選取代 的單-，雙-或三環(huán)芳基，諸如，但不限于苯基，萘基，氟壬基或蒽醌基（例如苯基或萘基）。 該芳基部分可以被一個或多個C1 6烷氧基，三氟-C i 6烷氧基，C i 6烷氧羰基，C i 6烷?；?基，C1 6燒硫基，鹵素，氛基或其組合取代。
[0026] 在另外的實施方案中，當札和/或R2表示環(huán)烷基時，該環(huán)烷基部分可以選自任選 取代的單_，雙-或三環(huán)環(huán)烷基，諸如環(huán)己基或金剛烷基。
[0027] 在另外的實施方案中，當札和/或R2表示芳?；鶗r，其中的芳基部分如上述所定 義，例如苯基。
[0028] 藥學(xué)可接受的鹽包括通過使功能為堿的主要化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)生成 的那些鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，樟腦磺酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸 鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，氫溴酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，水楊酸鹽，扁桃酸鹽和碳 酸鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括使功能為酸的主要化合物與適當?shù)膲A反應(yīng)生成的那些鹽，例 如鈉，鉀，鈣，鎂，銨和膽堿的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，通過使要求保護的化合物與 適當?shù)臒o機酸或有機酸反應(yīng)，經(jīng)許多已知方法中的任一種都可以制備所要求保護的化合物 的酸加成鹽?？蛇x擇地，可以通過使本發(fā)明的化合物與適當?shù)膲A經(jīng)各種已知方法反應(yīng)制備 堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
[0029] 下面是通過與無機酸或有機酸反應(yīng)可以獲得的酸式鹽的其他實例：乙酸鹽，己二 酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，二 葡糖酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚 酸鹽，己酸鹽，富