專利名稱：一種胸腺肽α1藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胸腺肽α 1制劑，尤其涉及一種胸腺肽α 1注射制劑藥物組合物。
背景技術(shù)：
胸腺肽α 1 (Thymosin α 1)，結(jié)構(gòu)式如(I)所示，是免疫增強劑，用于治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統(tǒng)反應(yīng)性的作用機制已完全闡明。其氨基酸序列為=AC-Ser-Asp-Ala -Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-V al-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。多項體外試驗顯示，本品通過刺激外周血液淋巴細(xì)胞絲裂原來促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細(xì)胞分泌的干擾素α、干擾素Y以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同時增加T細(xì)胞表面淋巴因子受體水平。本品還可通過對CD4細(xì)胞的激活，增強異體和自體的人類混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)。本品可能增加前NK細(xì)胞的聚集，而干擾素可使其細(xì)胞毒性增強。胸腺肽α 1在普通的水溶液中穩(wěn)定性很差，并且皮下注射后，患者會感覺不適，本發(fā)明所提供的胸腺肽α 1藥物組合物穩(wěn)定性顯著增加，利于藥品的流通及使用，并為患者廣泛接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種更加穩(wěn)定的胸腺肽α 1注射制劑藥物組合物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種胸腺肽α 1注射制劑藥物組合物，其特征在于包括胸腺肽α 1 l-lOOmg/ml、 輔料10-150mg/ml、緩沖液10_250mM及適量氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5. 0-7. 5，其中緩沖劑為硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或其混合物。其中，所述輔料包括賦形劑、抗氧化劑和局部止痛劑，賦形劑優(yōu)選山梨醇與乳糖的混合物，抗氧化劑優(yōu)選亞硫酸氫鈉，局部止痛劑優(yōu)選三氯叔丁醇，緩沖劑優(yōu)選磷酸二氫鈉， PH 值優(yōu)選 6. 0-7.0。本發(fā)明還提供了制備含胸腺肽α 1的注射劑藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)將藥用輔料溶于注射用水中，充分溶解；(2)向步驟(1)中獲得的水溶液中加入胸腺肽α 1，并將其充分溶解；(3)向步驟⑵中獲得的水溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)至所需pH值；(4)過濾并冷凍干燥步驟(3)制備的溶液。本發(fā)明的有益效果穩(wěn)定性顯著增加，利于藥品的流通及使用，并為患者廣泛接受。
具體實施例方式
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本發(fā)明為了考察賦形劑的量、PH值、緩沖鹽根離子對注射用胸腺肽α 1注射劑藥物組合物的穩(wěn)定性影響，進(jìn)行了大量實驗研究。已經(jīng)證實，兩種填充糖組合物優(yōu)于一種填充糖，具體結(jié)果如下山梨醇+乳糖> 山梨醇+甘露醇> 山梨醇+蔗糖> 山梨醇>甘露醇>蔗糖。同時，對制劑的ρΗ值范圍也做了大量研究，結(jié)果表明最佳ρΗ范圍為6. 0-7. 5。下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例1實施例1胸腺肽α 1注射劑藥物組合物配方為1. 6mg/ml胸腺肽α l,4mg/ml山梨醇，％ig/ml乳糖，10mg/ml亞硫酸氫鈉，8mg/ml三氯叔丁醇，20mM磷酸二氫鈉，醋酸調(diào)節(jié)ρΗ 為 6. 5。其制備過程如下向IOOOml燒杯中加入4g山梨醇，4g乳糖，IOg亞硫酸氫鈉，8g三氯叔丁醇，加入注射用水充分溶解，加入胸腺肽α 1，至其最終的定容濃度為1.6mg/ml，加入磷酸二氫鈉至其濃度為20mM，并且用INHCl將ρΗ調(diào)節(jié)至6. 5，加注射用水定容。在過濾前，注射液中加入12. 5g活性碳，在攪拌下吸附熱原30分鐘，脫碳過濾。濾液經(jīng)0. 22 μ m鈦棒過濾器過濾，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾。分裝于IOml玻璃小瓶，冷凍干燥，壓塞， 扎蓋，獲得濃度為1. 6mg/ml注射用胸腺肽α 1制劑。由實施例1制得注射用胸腺肽α 1制劑1000支，通過加速試驗對其穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。通過動物血管刺激性、肌肉刺激性及過敏性實驗，對局部刺激性進(jìn)行了考察。通過與常用輸液配伍，觀察其外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量變化考察了其在常用輸液中的穩(wěn)定性。加速試驗上市對照品與實施例1樣品對比分別將市售的注射用胸腺肽α 1制劑對照品和實施例一的一批樣品放入溫度為 40 士 2°C、相對濕度為75 % 士 5 %的恒溫恒濕箱中進(jìn)行考察，分別在O、1、2、3和6個月時取樣測定，結(jié)果見表1-1和表1-2。表1-1市售對照品加速試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種胸腺肽α 1注射制劑藥物組合物，其特征在于包括胸腺肽α 1 l-100mg/ml、輔料10-150mg/ml、緩沖液10_250mM及適量氫氧化鈉或醋酸調(diào)節(jié)pH值為5. 0-7. 5，其中緩沖劑為硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或其混合物。所述輔料包括賦形劑、抗氧化劑和局部止痛劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖或者其混合物，含量為l-50mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胸腺肽α 注射制劑藥物組合物，其特征在于所述賦形劑優(yōu)選山梨醇與乳糖的混合物，含量優(yōu)選l-10mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于所述抗氧化劑選自亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酚、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚或其混合物，含量為l-50mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的胸腺肽α 注射制劑藥物組合物，其特征在于所述抗氧化劑優(yōu)選亞硫酸氫鈉，含量優(yōu)選l-10mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于所述局部止痛劑選自常用的有苯甲醇、三氯叔丁醇和鹽酸普魯卡因等或其混合物，含量為l-50mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于所述局部止痛劑優(yōu)選三氯叔丁醇，含量優(yōu)選l-10mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于所述緩沖劑為硫酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、乳酸鈉或其混合物，含量為 10-250mM。緩沖劑優(yōu)選磷酸二氫鈉，其含量優(yōu)選10_150mM。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺肽α 注射制劑藥物組合物，其特征在于PH值為 5. 0-7. 5，優(yōu)選 6. 0-7. 0。
10.權(quán)利要求11所述制劑，其制備工藝如下(1)將藥用輔料溶于注射用水中，充分溶解；(2)向步驟(1)中獲得的水溶液中加入胸腺肽α1，并將其充分溶解；(3)向步驟O)中獲得的水溶液中加入PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)至所需pH值；(4)過濾并冷凍干燥步驟( 制備的溶液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑術(shù)領(lǐng)域，提供一種胸腺肽α1注射制劑藥物組合物。這種胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，包括胸腺肽α1、藥用輔料、緩沖液及適量pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明同時還提供了該藥物組合物的一種制備方法。根據(jù)本發(fā)明制備的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，穩(wěn)定性顯著增加，利于藥品的流通及使用。
文檔編號A61P1/16GK102441160SQ201110427640
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者姚志勇, 支欽, 李新宇 申請人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司