專(zhuān)利名稱(chēng)：功能性消化道障礙預(yù)防、改善藥以及食品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及功能性消化道障礙預(yù)防 改善藥，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及功能性消化道障礙(功能性胃腸??；reiDs)、特別是腹痛、胃脹、胃灼熱等功能性胃腸病(功能性消化不良FD)或胃食管反流病(GERD)的上消化道功能障礙的預(yù)防 改善藥，消化道運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)藥，吞咽困難預(yù)防 改善藥和5-羥色胺和/或一氧化氮游離促進(jìn)藥。本發(fā)明還涉及功能性消化道障礙預(yù)防·改善用等食品。
背景技術(shù)：
即使內(nèi)窺鏡診斷不斷進(jìn)步，對(duì)于患者自訴有上腹痛或不適感、食后胃脹、惡心·嘔吐等上消化器官的癥狀，仍有很多無(wú)法說(shuō)明其癥狀的病例?；颊咦栽V有上述消化器官癥狀， 但包括內(nèi)窺鏡在內(nèi)的常規(guī)檢查并未見(jiàn)器質(zhì)性疾病，無(wú)法獲得可解釋癥狀分析，將該狀態(tài)稱(chēng)為FD(功能性消化不良、非潰瘍性消化不良(NUD)上腹部不適的不定陳述或功能性胃腸病)。美國(guó)消化器官疾病學(xué)會(huì)將其定義為“FD是未見(jiàn)消化性潰瘍或癌癥等器質(zhì)性病變，持續(xù)四周以上有由于胃的內(nèi)容物停滯而導(dǎo)致腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等上腹部癥狀不定的主訴的病態(tài)”。另一方面，目前我國(guó)是將上述病例被視為與器質(zhì)性病變無(wú)關(guān)，稱(chēng)為“伴隨慢性胃炎的上腹部消化道癥狀主訴”，在臨床中通常診斷為“胃炎”或“慢性胃炎”。目前，F(xiàn)D的亞型分類(lèi)為潰瘍癥狀型、消化道運(yùn)動(dòng)不全型、非特異型，以往被稱(chēng)為胃馳緩、神經(jīng)性消化不良、胃神經(jīng)官能癥等疾病的也包含其中。另一方面，在明確伴隨器質(zhì)性病變(反流性食道炎、消化性潰瘍、急性胃炎、消化器官癌、胰臟 膽道疾病等)時(shí)也可見(jiàn)腹痛或不適感、飲食后胃脹、惡心 嘔吐等，這些不適感的改善對(duì)于提高患者的QOL來(lái)說(shuō)是當(dāng)務(wù)之急。NUD結(jié)合伴隨便秘的排便困難感、殘便感、 腹痛、腹部飽脹感等下腹部消化道癥狀不定的主訴，推測(cè)日本國(guó)內(nèi)總?cè)丝诘募s30% 50% 曾經(jīng)有過(guò)上述消化道癥狀不定的主訴。腹部癥狀不定的主訴的發(fā)病可能是性別、老年、疲勞、或歐美的飲食生活方式導(dǎo)致的肥胖的影響，可以說(shuō)腹部癥狀不定的主訴是生活方式病以及代表現(xiàn)代社會(huì)的病癥。雖然不是重大的疾病，但作為消化道癥狀不定的主訴的原因目前只顯示與各種疾病(慢性胃炎、糖尿病、肥胖、便秘等)相關(guān)，其發(fā)生機(jī)理僅顯示與消化道運(yùn)動(dòng)功能的降低有關(guān)。另外，大多數(shù)帕金森病、亨廷頓舞蹈病、橄欖體橋小腦萎縮癥等進(jìn)行性腦變性疾病或腦卒中患者等會(huì)并發(fā)消化道運(yùn)動(dòng)功能障礙，必須通過(guò)消化道運(yùn)動(dòng)功能的改善來(lái)提高Q0L。 這些患者中，由于語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙等原因而不能自訴癥狀不定的主訴的患者有很多，因此在對(duì)于器質(zhì)性功能障礙進(jìn)行護(hù)理的同時(shí)，實(shí)施去除癥狀不定的主訴等感覺(jué)障礙的護(hù)理才可能確實(shí)地提高Q0L。目前，F(xiàn)D的治療中是采用5-HT4受體激動(dòng)藥等。例如，西沙必利或甲氧氯普胺具有胃腸道的運(yùn)動(dòng)促進(jìn)作用，應(yīng)用于慢性胃炎、腹部飽脹感、反流性食道炎、腹部癥狀不定的主訴和假性腸梗阻的癥狀等的治療。但是甲氧氯普胺在對(duì)中樞的多巴胺D2受體的作用中有椎體外系癥狀的副作用，另外應(yīng)用西沙必利時(shí)可見(jiàn)帕金森癥狀。還應(yīng)用了莫沙必利等，但效果并不充分，還會(huì)出現(xiàn)腹部膨脹感等副作用。反流癥狀型(GERD)的治療使用了 H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑，但如果長(zhǎng)期給藥則其安全性尚未確定，必須進(jìn)行定期檢查。因此，這些現(xiàn)有藥物很難在確保充分的安全性的狀態(tài)下獲得治療效果。這些FD和伴隨消化道器質(zhì)性障礙的消化道癥狀不定的主訴的治療藥還已知有 5-HT3受體激動(dòng)藥、硝基甘油或硝酸鹽等一氧化氮(以下稱(chēng)為NO)游離藥等，但是，這些藥物的靴一5-HT受體或NO激動(dòng)性的蛋白質(zhì)并不只停留在消化道粘膜中，也分布在包括腦在內(nèi)的體內(nèi)的各器官中，發(fā)揮各種生理作用。即，使用5-HT3拮抗藥作為止吐藥時(shí)，特別是非特異性的5-HT3受體的激動(dòng)藥會(huì)誘發(fā)惡心、嘔吐。另外，已知在體循環(huán)系統(tǒng)中，非特異性的NO 的游離會(huì)引起血壓降低。因此，有必要開(kāi)發(fā)只限定于消化道器官并可作用于這些靶的安全且有效性高的藥物。另一方面，有報(bào)道指出谷氨酰胺不會(huì)表達(dá)副作用，具有潰瘍等器質(zhì)性消化道疾病的改善作用(Elia M, Lunn PG.，Nutrition. 1997 Jul-Aug ； 13 (7-8) :743-7)。但是，谷氨酰胺的溶解度低，在水溶液中非常不穩(wěn)定，欠缺方便性。還有報(bào)道指出在同樣作為器質(zhì)性疾病之一的萎縮性胃炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，通過(guò)在飲食中添加單獨(dú)的谷氨酸一鈉以及谷氨酸和肌苷酸鈉兩者，可以使胃液分泌亢進(jìn)(Vasilevskaia LS等人.，Vopr Pitan. 1993 May-Jun ； (3) :29-33, Rymshina MV & Vasilevskaia LS.，Vopr Pitan. 1996 ； (1) :9_11)。另外，可以證實(shí)谷氨酸一鈉使萎縮性胃炎患者的胃液分泌亢進(jìn)，并且谷氨酸和肌苷酸鈉顯示可作為萎縮性胃炎患者的消化促進(jìn)劑(Kochetkov AM, Vopr Pitan. 1992 Sep-Dec ； (5-6) :19-22, Shlygin GK, Klin Med (Mosk). 1991 Aug ；69 (8) :66-70)。但是，并未顯示谷氨酸和肌苷酸鈉對(duì)于伴隨NUD或胃腸障礙的感覺(jué)異常(癥狀不定的主訴)的治療效果。有報(bào)告中嘗試對(duì)于消化道具有器質(zhì)性障礙的患者或由此導(dǎo)致的功能低下的患者， 以保護(hù)粘膜或改善下消化道的運(yùn)動(dòng)為目的，腸道給予含谷氨酸組合物，改善消化道功能，進(jìn)而提高營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給效率(德國(guó)專(zhuān)利第4133366號(hào)說(shuō)明書(shū)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2003/138476 號(hào)說(shuō)明書(shū)、歐洲專(zhuān)利第0318446號(hào)說(shuō)明書(shū)、日本特開(kāi)昭56-57385號(hào)公報(bào)、加拿大專(zhuān)利第 2404005號(hào)說(shuō)明書(shū)、日本特開(kāi)昭48-30583號(hào)公報(bào))。但是，這種情況下，通過(guò)在氨基酸或蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)組合物中含有谷氨酸，可以達(dá)到通過(guò)保護(hù)粘膜而保持消化道的阻斷性、改善下消化道的運(yùn)動(dòng)等目的，但并未顯示對(duì)于FD的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，作為FD的治療藥，以往是使用5-HT激動(dòng)藥或NO游離藥。5_羥色胺或 NO分布于全身，特別在消化道內(nèi)存在較多，特別是5-羥色胺，體內(nèi)約八成存在于消化道粘膜上皮中。對(duì)于消化道中的NO和5-羥色胺的生理作用的認(rèn)識(shí)是比較豐富的。消化道粘膜中的NO與伴隨食物攝取的接受弛緩、促進(jìn)粘液分泌、障礙粘膜的修復(fù)、消化道免疫的強(qiáng)化、 消化道內(nèi)腔的殺菌、粘膜血流增加和抗血小板凝聚作用導(dǎo)致的微循環(huán)改善等有關(guān)，對(duì)于保持消化道功能來(lái)說(shuō)，擔(dān)負(fù)著重要的作用。另外，5-羥色胺是進(jìn)行消化道運(yùn)動(dòng)控制、消化道外分泌控制(胃酸分泌、胰臟外分泌等)的消化道中的主要生理活性物質(zhì)。如果人為地抑制這些物質(zhì)的作用，則消化道功能發(fā)生障礙，引起潰瘍或消化道內(nèi)出血、運(yùn)動(dòng)異常。因此，消化道癥狀不定的主訴可以捕捉到來(lái)自消化道的警告，當(dāng)具有消化道器質(zhì)性病變時(shí)，當(dāng)然可容易地聯(lián)想到由于病理上很難判斷的輕度非器質(zhì)性消化道功能異常引起了消化道癥狀不定的主訴。因此，以往使用促進(jìn)5-羥色胺或NO游離的5-HT激動(dòng)藥或NO 游離藥，但如上所述，這些藥物在全身性副作用或安全性方面問(wèn)題較多。因此人們希望開(kāi)發(fā)出在消化道內(nèi)特異性促進(jìn)5-羥色胺或NO的游離、改善伴隨FD等的各癥狀的藥物。本發(fā)明針對(duì)上述情況而設(shè)，其課題在于提供功能性消化道障礙、特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙的改善、促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能、可預(yù)防·改善吞咽困難的藥物和食品。本發(fā)明還提供用于在消化道內(nèi)特異性促進(jìn)5-羥色胺和/或NO游離的藥物和食品。本發(fā)明人等為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽中的至少一種給予給予對(duì)象，則NO和5-羥色胺只在消化道內(nèi)濃度上升，促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能，因此不會(huì)誘發(fā)全身性的副作用，可改善功能性消化道障礙、吞咽困難，從而完成了本發(fā)明。這里，關(guān)于谷氨酸一鈉或5’ -核苷酸的吸收性，有報(bào)道指出例如口服攝取谷氨酸一鈉、肌苷酸鈉時(shí)，攝取的谷氨酸的90%以上在消化道粘膜上被完全氧化，生成二氧化碳和水，其余的10%以下變換成丙氨酸和乳酸，谷氨酸向血液中的轉(zhuǎn)移量非常少(PJ. Reeds，DG Burin, B Stoll, Jahoor, J. Nutrition 130 :978S(2000))。并且，根據(jù)新島等人的研究得知，胃和十二指腸內(nèi)給予谷氨酸一鈉可激活傳入迷走神經(jīng)，但是靜脈內(nèi)或門(mén)靜脈內(nèi)給予谷氨酸一鈉則不會(huì)激活迷走神經(jīng)(Niijima A等人，Physiol Behav. 1991 May ；49(5) :1025-8, Niijima A 等人，J Nutr. 2000 Apr ； 130(4S Supp 1) :971S_3S)。因此，由以上可以認(rèn)為即使有一部分谷氨酸被吸收轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中，在體內(nèi)也不會(huì)直接激活傳入迷走神經(jīng)。由上述認(rèn)識(shí)可以如下推斷本發(fā)明的藥物對(duì)功能性消化道障礙改善的作用機(jī)理。 即，將本發(fā)明的藥物給予給予對(duì)象，只在胃粘膜中促進(jìn)NO和/或5-羥色胺的游離。由此， 只在所述局部環(huán)境中使NO和/或5-羥色胺濃度上升，促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能。因此可以安全且有效地改善伴隨FD等功能性消化道障礙的癥狀不定的主訴。另外，有效成分向血液中的轉(zhuǎn)移量非常少，因此幾乎不會(huì)誘發(fā)全身性的副作用。本發(fā)明包含以下內(nèi)容。(1)功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。(2) (1)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述5’ -核苷酸選自5’ -肌苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸、5’ -腺苷酸、5’ -胞苷酸、5’ -尿苷酸和5’ -黃苷酸。(3)⑴的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述5’ -核苷酸選自5’ -肌苷酸和5’ -鳥(niǎo)苷酸。(4)⑴ (3)中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(5) (4)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(6) (4)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中堿性氨基酸為精氨酸。(7) (1)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸
Τττ . ο(8)⑴ (7)中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述功能性消化道障礙是上消化道功能障礙。(9) (8)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。(10)⑴ (9)中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防 改善藥，其中成人每人每天的上述有效成分的給藥量為0. 01 20g。(11)消化道運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。(12)吞咽困難預(yù)防 改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’_核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。(13)用于促進(jìn)消化道特異性NO游離和/或5-羥色胺游離的藥物，該藥物含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。(14) (13)的游離促進(jìn)藥，其中上述消化道為胃。(15)促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的食品，該食品含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。(16)吞咽困難預(yù)防 改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’_核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。(17)促進(jìn)消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。(18) (17)的食品，其中上述消化道為胃。(19)功能性消化道障礙預(yù)防 改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。(20) (19)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品，其中上述5’ -核苷酸選自 5’ -肌苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸、5’ -腺苷酸、5’ -胞苷酸、5’ -尿苷酸和5’ -黃苷酸。。(21) (19)的功能性消化道障礙預(yù)防 改善用食品，其中上述5’ -核苷酸為5’ -肌苷酸和5’ -鳥(niǎo)苷酸。(22) (19) 中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防 改善用食品，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(23) (22)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品，其中堿性氨基酸選自精氨酸、 賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(24) (22)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品，其中堿性氨基酸為精氨酸。(25) (19)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品，其中上述化合物為谷氨酸的精
氨酸鹽。(26) (19) 05)中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防 改善用食品，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(27) (26)的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。(28) (19) (XT)中任一項(xiàng)的功能性消化道障礙預(yù)防 改善用食品，其中成人每人每天的上述化合物的給予量為0. 01 20g。(29) (15) 08)中任一項(xiàng)的食品，其中上述化合物的含量為0. 01 10重量％。(30) (29)的食品，該食品是保健功能食品或膳食補(bǔ)充劑。(31) (30)的食品，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營(yíng)養(yǎng)功能食品。(32)商業(yè)包裝，該商業(yè)包裝包含含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應(yīng)用于或應(yīng)該應(yīng)用于選自功能性消化道障礙的預(yù)防·改善、促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能和吞咽困難的預(yù)防·改善的至少一種的記載物。(33)商業(yè)包裝，該商業(yè)包裝包含含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應(yīng)用于或應(yīng)該應(yīng)用于促進(jìn)消化道特異性NO和/或 5-羥色胺游離的記載物。(34) (33)的商業(yè)包裝，其中上述消化道為胃。(35)商業(yè)包裝，該商業(yè)包裝包含含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應(yīng)用于或應(yīng)該應(yīng)用于選自功能性消化道障礙的預(yù)防·改善、促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能和吞咽困難的預(yù)防·改善的至少一種的該食品有關(guān)的記載物。(36)商業(yè)包裝，該商業(yè)包裝包含含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應(yīng)用于或應(yīng)該應(yīng)用于促進(jìn)消化道特異性NO和/或 5-羥色胺游離的該食品有關(guān)的記載物。(37) (36)的商業(yè)包裝，其中上述消化道為胃。(38)谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥中的應(yīng)用。(39) (38)的應(yīng)用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(40) (39)的應(yīng)用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(41) (39)的應(yīng)用，其中堿性氨基酸為精氨酸。(42) (38)的應(yīng)用，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。(43) (38) 02)中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。(44) (43)的應(yīng)用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。(45) (38) 04)中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中成人每人每天的上述有效成分的給予量為 0. 01 20g。(46)谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)藥中的應(yīng)用。(47)谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的吞咽困難預(yù)防·改善藥中的應(yīng)用。(48)谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道特異性NO和/5-羥色胺游離促進(jìn)藥中的應(yīng)用。
(49) (48)的應(yīng)用，其中上述消化道為胃。(50)谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的食品中的應(yīng)用。(51)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的吞咽困難預(yù)防·改善用食品中的應(yīng)用。(5 谷氨酸、5 ’ -核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5 ’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進(jìn)消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品中的應(yīng)用。(53) (52)的應(yīng)用，其中上述消化道為胃。(54)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的功能性消化道障礙預(yù)防·改善用食品中的應(yīng)用。(55)(54)的應(yīng)用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(56) (55)的應(yīng)用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(57) (55)的應(yīng)用，其中堿性氨基酸為精氨酸。(58) (54)的應(yīng)用，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。(59) (54) (58)中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。(60) (59)的應(yīng)用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。(61) (54) (60)中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中成人每人每天的上述化合物的給予量為 0. 01 20g。(62) (54) (61)中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中上述化合物的含量為0. 01 10重量％。(63) (62)的應(yīng)用，其中食品為保健功能食品或膳食補(bǔ)充劑。(64) (63)的應(yīng)用，其中上述保健功能食品為特定保健用食品或營(yíng)養(yǎng)功能食品。(65)功能性消化道障礙的預(yù)防 改善方法，該方法包含將選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的有效量給予給予對(duì)象。(66) (65)的預(yù)防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(67) (66)的預(yù)防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(68) (66)的預(yù)防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。(69) (65)的預(yù)防·改善方法，該方法包含給予有效量的谷氨酸的精氨酸鹽。(70) (65) (69)中任一項(xiàng)的預(yù)防 改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。(71) (70)的預(yù)防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食
管反流病。(72) (65) (71)中任一項(xiàng)的預(yù)防·改善方法，其中成人每人的有效量為0. 01 20g。(73)促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對(duì)象。(74)吞咽困難的預(yù)防 改善方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對(duì)象。(75)促進(jìn)消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對(duì)象。(76) (75)的方法，其中上述消化道為胃。(77)促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。(78)吞咽困難的預(yù)防 改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。(79)促進(jìn)消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。(80) (79)的方法，其中上述消化道為胃。(81)功能性消化道障礙的預(yù)防·改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、 5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。(82) (81)的預(yù)防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。(83) (82)的預(yù)防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。(84) (82)的預(yù)防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。(85) (81)的預(yù)防·改善方法，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。(86) (81) (85)中任一項(xiàng)的預(yù)防 改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。(87) (86)的預(yù)防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食
管反流病。(88) (81) (87)中任一項(xiàng)的預(yù)防·改善方法，該方法包含攝取一種食品，該食品中，成人每人每天的上述化合物的攝取量為0. 01 20g。(89) (77) (88)中任一項(xiàng)的方法，該方法包含攝取上述化合物的含量為0. 01
10重量％的食品。(90) (89)的方法，其中食品為保健功能食品或膳食補(bǔ)充劑。(91) (90)的方法，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營(yíng)養(yǎng)功能食品。附圖簡(jiǎn)述

圖1是表示5-HT3拮抗藥對(duì)由MSG (谷氨酸一鈉)或GMP (鳥(niǎo)苷酸鈉)水溶液誘發(fā)的傳入迷走神經(jīng)胃支活動(dòng)的效果的一個(gè)例子圖。圖2是表示在使粘膜5-羥色胺枯竭或抑制NO合成時(shí)，胃內(nèi)給予谷氨酸一鈉導(dǎo)致迷走神經(jīng)激活的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖3是表示胃內(nèi)給予谷氨酸導(dǎo)致粘膜中NO釋放的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖4是表示胃內(nèi)給予谷氨酸導(dǎo)致門(mén)靜脈血液中5-羥色胺滲出的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖5是表示胃內(nèi)給予谷氨酸導(dǎo)致促進(jìn)胃空的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖6是表示谷氨酸一鈉和精氨酸谷氨酸鹽對(duì)胃空促進(jìn)的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖7是表示賴(lài)氨酸谷氨酸鹽、谷氨酸鈣和肌苷酸促進(jìn)胃空的研究結(jié)果的一個(gè)例子圖。圖8是表示以胃的擴(kuò)張為基準(zhǔn)，研究谷氨酸對(duì)于飯后感覺(jué)的影響的研究結(jié)果的例子圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的功能性消化道障礙是指未見(jiàn)消化性潰瘍或癌癥狀等器質(zhì)性疾病，消化道、特別是由于胃內(nèi)容物的停滯而導(dǎo)致腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等持續(xù)有上腹部癥狀不定主訴的病態(tài)，是指即使未見(jiàn)消化道器質(zhì)性疾病，也使患者的 QOL降低的具有再現(xiàn)性的消化器官的癥狀。這里，本發(fā)明中的“消化道”是指由口腔至肛門(mén)的一系列的消化相關(guān)的管腔器官，例如有咽、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸。 另外，“上消化道”是指咽、食道、胃、十二指腸?！肮δ苄晕改c病”是指未見(jiàn)消化性潰瘍或癌癥狀等器質(zhì)性疾病但由于胃內(nèi)容物的停滯而產(chǎn)生的腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等持續(xù)的上腹部癥狀不定主訴的病態(tài)，即使未見(jiàn)消化道的器質(zhì)性疾病也使患者的QOL降低的、具有再現(xiàn)性的消化器官癥狀。該胃腸病是目前被診斷為慢性胃炎或胃炎的疾病，其特征在于呈現(xiàn)腹痛、胃脹、胃灼熱等癥狀。近年來(lái)，來(lái)執(zhí)業(yè)醫(yī)生處就診的患者的4 6成均被稱(chēng)為功能性胃腸病，并且螺桿菌消除療法后有增加的傾向?！拔甘彻芊戳鞑　币舶ǚ戳餍允车姥?，是由于胃酸反流而發(fā)病，具有胃灼熱、胃酸返入口腔中等特有的癥狀?！跋卵省笔侵笖z取了水或食物，但下咽至食道的食物塊等堵塞，引起誤咽或嘔吐等，不僅是口腔和咽，與食道等消化管的運(yùn)動(dòng)也密切相關(guān)。功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥、消化道運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)藥和吞咽困難預(yù)防·改善藥是用于改善使患者的QOL降低的、具有再現(xiàn)性的功能性消化道障礙，特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙而使用的預(yù)防·改善藥。以下，將本發(fā)明的功能性消化道障礙預(yù)防·改善藥、消化道內(nèi)特異性一氧化氮和/ 或5-羥色胺游離促進(jìn)藥、消化道運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)藥和吞咽困難預(yù)防改善藥簡(jiǎn)稱(chēng)為“預(yù)防·改
善藥”。本發(fā)明的預(yù)防·改善藥含有選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。5’ -核苷酸例如有5’ -肌苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸、5’ -腺苷酸、5’ -胞苷酸、5’ -尿苷酸、5’ -黃苷酸，其中優(yōu)選5’ -肌苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸。“鹽”優(yōu)選藥理學(xué)上可接受的谷氨酸或5’ -核苷酸的鹽。所述鹽有與無(wú)機(jī)堿的鹽、與無(wú)機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽和與有機(jī)堿的鹽等。與無(wú)機(jī)堿的鹽有鈉、鉀、鋰等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨鹽等。與無(wú)機(jī)酸的鹽有與氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、 硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。與有機(jī)酸的鹽有與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、組氨酸等的鹽。與有機(jī)堿的鹽有堿性氨基酸(精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等)、核苷酸(嘌呤衍生物、嘧啶衍生物等)、生物堿等。其中，優(yōu)選與精氨酸等堿性氨基酸的鹽、或鈉鹽等堿金屬鹽、鈣鹽，也可使用與肌苷酸或組氨酸等有機(jī)酸的鹽。谷氨酸、5’_核苷酸和它們的鹽可以使用來(lái)自動(dòng)物或植物的天然產(chǎn)物，或者由化學(xué)合成法、發(fā)酵法、基因重組法得到的產(chǎn)物。谷氨酸中，L構(gòu)型、D構(gòu)型、它們的混合物(例如外消旋體)均可，優(yōu)選使用L構(gòu)型。還可以推測(cè)在與谷氨酸同樣的氨基酸例如天冬氨酸、口蘑氨酸、鵝膏蕈氨酸或它們的鹽也具有改善功能性消化道障礙的作用。優(yōu)選的有效成分有谷氨酸、L-谷氨酸鈉、D-谷氨酸鈉、5’ -鳥(niǎo)苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸鈉、5’ -黃苷酸鈉、5’ -腺苷酸鈉、脫氧_5’ -腺苷酸鈉、5’ -肌苷酸鈉、2-甲硫基-5’ -肌苷酸鈉、N’ -甲基-2-甲硫基-5’ -肌苷酸鈉等谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽。其中優(yōu)選谷氨酸、L-谷氨酸鈉、5’ -肌苷酸鈉。有效成分可以將一種或多種混合使用。本發(fā)明中，可改善的功能性消化道障礙中的癥狀不定的主訴的具體癥狀有惡心、 嘔吐、干嘔、胃灼熱、飽脹感、胃脹、打嗝、胸悶感、胸痛、胃部不適感、食欲不振、吞咽困難等代表性的上消化道癥狀不定的主訴，腹痛、便秘、腹瀉等下消化道癥狀不定的主訴以及相關(guān)的陳述，例如氣喘、氣悶、意欲低下、咽喉阻塞·異物感(中醫(yī)稱(chēng)為“梅核氣”)、易疲勞感、肩酸、緊張、口干(口渴· 口干)、呼吸急迫、四肢熱感 冷感、注意力難以集中、焦躁感、睡眠障礙、頭痛、全身倦怠感、悸動(dòng)、盜汗、焦慮感、眩暈感、目眩感、熱感、虛汗、發(fā)汗、腹痛、便秘、 抑郁感等。如上所述，本發(fā)明通過(guò)將有效量的上述有效成分給予給予對(duì)象，使功能性消化道障礙等得到改善，此時(shí)，可以將有效成分直接或者與藥物載體混合，考慮要給予的有效成分的量和給予對(duì)象(例如患者)的狀態(tài)等，以片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸劑、膠囊劑、 針劑、分包劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、口膠劑、滴劑、散劑、注射劑、栓劑、緩釋劑等藥物制劑的形式口服、腸道或腸道外給予。給予方法優(yōu)選口服給予，進(jìn)一步優(yōu)選藥物緩釋形式。緩釋形式有除凝膠包衣制劑、多重包衣制劑等通常的緩釋制劑之外，還有口膠劑、滴劑、定位釋放劑(幽門(mén)部破裂制劑)等。這里，“給予對(duì)象”是罹患了功能性消化道障礙等的個(gè)體(例如，除人之外還有牛、 馬、豬、綿羊、狗、雞等家禽或家畜，以及小鼠、大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。以下也相同)、可能罹患該功能性消化道障礙等的個(gè)體等。“有效量”是指可以達(dá)到所希望的改善效果的足夠的量。有效成分的給予量根據(jù)給予對(duì)象的性別、年齡、體重、食物餌料、給予形式、FD等的癥狀、誘發(fā)FD 等的風(fēng)險(xiǎn)程度、消化道器質(zhì)性疾病的癥狀等而不同，例如成人(體重60kg)每人每天的有效成分給予量?jī)?yōu)選0. 01 20g，更優(yōu)選0. 01 10g，進(jìn)一步優(yōu)選0. 1 10g。所述給予量可以分一次或多次給予。上述“藥物載體”是藥學(xué)上可接受的載體，是指在體內(nèi)盡量少地呈現(xiàn)藥學(xué)作用的物質(zhì)?？诜o予時(shí)的藥物載體可適當(dāng)使用西黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉、明膠等粘結(jié)劑；磷酸二鈣等賦形劑；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等崩解劑；硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑；蔗糖等甜味劑；染料；橙味等香精；水、乙醇、甘油等溶劑；蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、脂質(zhì)、葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)素等。并且藥物載體還有半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，碳酸鈣、氫氧化鋁凝膠、硅酸鋁等酸中和劑。上述藥物制劑的劑型或藥物載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，例如可以制成 Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16 (1980) ,Mack Publishing Company 記載的劑型，還可使用藥物載體。本發(fā)明可以與其它藥物結(jié)合使用，所述藥物例如可含有H2受體拮抗藥、質(zhì)子泵抑制藥等酸分泌抑制劑，5-HT受體激動(dòng)藥、D2拮抗劑等運(yùn)動(dòng)功能改善藥，蕈毒堿受體拮抗藥、 抗胃泌素藥、抗膽堿藥等制酸劑，替普瑞酮、普勞諾托、奧諾前列素、恩前列素、米索前列醇、 瑞巴派特、硫糖鋁、聚普瑞鋅、甘菊環(huán)、乙哌侖鈉、谷氨酰胺、尿囊素鋁、吉法酯、依卡倍特鈉等粘膜保護(hù)劑，柳氮磺吡啶、5-ASA制劑、留體、英夫利昔單抗等炎癥性腸炎治療藥。它們可以含有一種或多種。下面對(duì)本發(fā)明的食品進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的食品含有選自谷氨酸、5’_核苷酸和它們的鹽的至少一種的化合物，是為了促進(jìn)消化道內(nèi)特異性一氧化氮和/或5-羥色胺的游離、改善功能性消化道障礙、促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能、改善吞咽困難等特定的目的而攝取的。本發(fā)明的食品也可以是包括所謂保健食品的通常食品。并且，本發(fā)明的食品可以制成日本厚生勞動(dòng)省保健功能食品制度規(guī)定的保健功能食品、特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)功能食品、以及膳食補(bǔ)充劑(營(yíng)養(yǎng)輔助食品)。這種情況下，可以將一種或多種谷氨酸、5’ -核苷酸或它們的鹽混合使用。本發(fā)明的食品可以直接攝取上述化合物，但為了更容易地?cái)z取，可以向上述化合物中添加通常的食品材料、調(diào)味料、香精等，加工成口服液、香口膠、粉末、片劑、顆粒、果凍等的形式進(jìn)行攝取。此時(shí)，例如可以制成含有上述化合物和崩解劑的片劑、上述化合物與增量劑(蛋白水解物、淀粉、酪蛋白、葡萄糖等)的混合物、可在口腔內(nèi)緩釋的上述化合物與粘合劑(香口膠、舌下片劑、片劑)的混合物、上述化合物與溶解該化合物的溶劑(例如食用油、乙醇或水)的溶液、含有上述化合物的W/0或0/W乳化物、上述化合物與營(yíng)養(yǎng)素(例如蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、脂質(zhì)、葡萄糖等)的混合物。本發(fā)明的用于預(yù)防 改善功能性消化道障礙、促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)、預(yù)防·改善吞咽困難、以及促進(jìn)消化道內(nèi)特異性的一氧化氮和/ 或5-羥色胺游離的選自谷氨酸、5’ -核苷酸和它們的鹽的至少一種可在攝取食物時(shí)添加， 與食物一起攝取。例如可添加在飲料、清涼飲料水、酸奶、果凍、乳飲料等現(xiàn)有食品中攝取。將本發(fā)明的食品用于上述特定目的時(shí)，成人每人每天的谷氨酸、5’_核苷酸和它們的鹽的攝取量?jī)?yōu)選0.01 20g，更優(yōu)選0. 01 10g，進(jìn)一步優(yōu)選0. 1 10g。另一方面，本發(fā)明的食品中，上述化合物的含量通常為0. 001 20重量％，優(yōu)選0. 001 10重量％，更優(yōu)選0.01 10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0. 1 10重量％。通過(guò)使上述化合物在上述通常的食品中的含量在上述范圍內(nèi)，可以顯著地起到消化道功能改善的效果。如上所述，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的任何形式的變更。 在不脫離本發(fā)明宗旨的范圍內(nèi)的變更也包含在本發(fā)明的范圍中。
實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。(實(shí)施例1)為了研究5-HT3拮抗藥對(duì)于由谷氨酸一鈉或鳥(niǎo)苷酸鈉的水溶液引發(fā)的傳入迷走神經(jīng)胃支的活動(dòng)的效果，進(jìn)行了以下(A)-(C)的實(shí)驗(yàn)。將SD (IGS)系大鼠(雄性、8 10周齡日本子Y -X 'J用于實(shí)驗(yàn)。將大鼠斷食15 17小時(shí)，然后在聚氨酯麻醉(lg/kg、注射)下切開(kāi)腹部，使腹部迷走神經(jīng)胃支暴露，按照新島等人的方法(Niijima A 等人.，Physiol Behav. 1991 May ；49 (5) :1025-8)記錄傳入神經(jīng)活動(dòng)。通過(guò)留置于胃內(nèi)的導(dǎo)管，以anl/每只大鼠的比例給予谷氨酸一鈉(MSG; 150mM)或鳥(niǎo)苷酸鈉(GMP ;10、30、60mM)的水溶液。5-HT3拮抗藥(格拉司瓊)由留置于大腿靜脈中的導(dǎo)管以0. 1 10μ g/kg/每只大鼠的量給予。(A)研究格拉司瓊對(duì)150mM MSG響應(yīng)的抑制效果。其結(jié)果如圖IA所示。圖IA中， 縱軸表示5秒內(nèi)神經(jīng)纖維的平均放電數(shù)，橫軸表示時(shí)間(分鐘)。(B)研究格拉司瓊對(duì)150mM MSG響應(yīng)的抑制效果中的用量相關(guān)性。其結(jié)果如圖IB 所示。各數(shù)據(jù)表示四例平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。(C)研究GMP響應(yīng)的用量相關(guān)性以及格拉司瓊的拮抗作用。其結(jié)果如圖IC所示。圖IC中，縱軸表示5秒內(nèi)神經(jīng)纖維的平均放電數(shù)，橫軸表示時(shí)間(分鐘)。由圖IA的結(jié)果表明，由于胃內(nèi)給予MSG水溶液而引發(fā)的傳入迷走神經(jīng)胃支的神經(jīng)活動(dòng)由于靜脈內(nèi)給予5-HT3拮抗藥格拉司瓊(10 μ g/kg)而幾乎完全受到抑制。圖IB的結(jié)果表明，抑制一半MSG響應(yīng)時(shí)，格拉司瓊的給予量(ED50值)為約0.3 μ g/kg/每只大鼠。 并且由圖IC的結(jié)果表明，胃內(nèi)給予GMP(10、30、60mM)水溶液可以用量相關(guān)性地激活迷走神經(jīng)胃支的活動(dòng)，另外，由GMP引發(fā)的傳入迷走神經(jīng)胃支的活動(dòng)也由于靜脈內(nèi)給予格拉司瓊 (10 μ g/kg)而與MSG同樣地受到抑制。由以上結(jié)果表明攝取谷氨酸一鈉或鳥(niǎo)苷酸鈉，可使5-羥色胺在胃粘膜中游離， 并且經(jīng)由迷走神經(jīng)胃支末端的5-HT3受體激活迷走神經(jīng)。(實(shí)施例2)對(duì)于使粘膜5-羥色胺枯竭或抑制NO合成時(shí)胃內(nèi)給予谷氨酸一鈉導(dǎo)致的迷走神經(jīng)激活進(jìn)行研究，為此進(jìn)行下述(A)和(B)的實(shí)驗(yàn)。將SD(IGS)系大鼠(雄性、8 10周齡日本子Y -X U八_)用于實(shí)驗(yàn)。將大鼠斷食15 17小時(shí)，然后在聚氨酯麻醉(lg/kg、注射)下切開(kāi)腹部，使腹部迷走神經(jīng)胃支暴露，按照新島等人的方法(Niijima A 等人.，Physiol Behav. 1991 May ；49(5) :1025-8) 記錄傳入神經(jīng)活動(dòng)。(A)將對(duì)氯苯基丙氨酸(PCPA)溶解于5 % CMC溶液中，以200 mg/kg/每只大鼠給予，每天兩次，給予兩天(腹腔內(nèi)給予)。PCPA的最終給予是在給予MSG水溶液(150mM、胃內(nèi)給予)之前15分鐘時(shí)進(jìn)行。結(jié)果如圖2A所示。(B)將NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)溶解于生理鹽水中，然后在給予MSG 水溶液之前15分鐘時(shí)，由留置于股靜脈的導(dǎo)管以10mg/kg/每只大鼠給予。其結(jié)果如圖2B 所示。圖2A和B中，縱軸表示10秒內(nèi)神經(jīng)纖維的平均發(fā)電數(shù)，橫軸表示時(shí)間(lbin = 10 秒)。另外，各數(shù)據(jù)點(diǎn)表示4例的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖2A的結(jié)果可知，通過(guò)用5-羥色胺合成酶抑制劑PCPA進(jìn)行前處理，胃內(nèi)給予MSG 后的持續(xù)性的神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)消失。圖2B的結(jié)果可知，與(A)同樣的現(xiàn)象在通過(guò)NO合成酶抑制劑L-NAME前處理后也同樣出現(xiàn)。由上述結(jié)果可知，胃內(nèi)給予MSG水溶液時(shí)，迷走神經(jīng)的激活中一定會(huì)產(chǎn)生粘膜5-羥色胺和NO。(實(shí)施例3)為了研究胃內(nèi)給予谷氨酸導(dǎo)致的粘膜中NO的釋放，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。將SD大鼠在聚氨酯麻醉下切開(kāi)腹部，在前胃和小腸處實(shí)行小切開(kāi)術(shù)，插入直徑 2mm的聚乙烯管，使用蠕動(dòng)泵進(jìn)行灌流液的導(dǎo)入和排出。灌流液加溫至38°C，流速為ImL/ 分鐘。將NO電極與溫度傳感器一起固定在粘膜肌板下，用生理鹽水進(jìn)行胃內(nèi)灌流2 3小時(shí)，使游離NO值穩(wěn)定，然后在14:00 18:00的時(shí)間段內(nèi)灌流等滲的MSG溶液(150mM)。在20例中有3例可觀(guān)察到因等滲(2. 5% )MSG而使?jié)摲跒?5分鐘左右的游離 NO的增加。代表性的例子如圖3所示。圖3中，縱軸表示游離NO濃度nM，橫軸表示時(shí)間秒。向胃粘膜灌流給予2. 5% MSG，則留置于胃粘膜表面的NO電極可檢測(cè)出NO。由此可以確認(rèn)通過(guò)攝取MSG，使胃粘膜中的NO濃度上升。(實(shí)施例4)
研究胃內(nèi)給予谷氨酸導(dǎo)致的門(mén)靜脈血液中5-羥色胺的滲出，為此進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。使用8周齡雄性SD大鼠。在7:00 19:00為明周期的明暗周期控制室中飼養(yǎng)。 夜間斷食，然后在聚氨酯(1.25g/kg注射)麻酔下切開(kāi)腹部，向門(mén)靜脈內(nèi)插入采血用導(dǎo)管。 導(dǎo)管中用含有10単位/mL肝素的生理鹽水充滿(mǎn)，防止導(dǎo)管內(nèi)血液凝固。生理鹽水、450mM MSG溶液分別使用2mL經(jīng)ロ飼管(sonde) ロ服給予。由給予前10分鐘時(shí)至給予后60分鐘 期間內(nèi)，每隔10分鐘采血。為防止血小板的不需要的活化，對(duì)采血操作要十分小心。采集 的血液按照常規(guī)方法迅速地在攝氏4°C下以3000rpm離心15分鐘，分離血漿。分離出的血 漿中迅速添加等量的、調(diào)節(jié)為pH2的乙酸 鹽酸混合液，進(jìn)行除蛋白。上清中所含的5-羥 色胺(5-HT)量和5HIAA量通過(guò)電化學(xué)檢測(cè)器(E⑶-100、ュィコム公司制造)進(jìn)行分析。分
折條件如下所示。
分析柱EICOMPAK SC50DS、
移動(dòng)相83% 0.1 M檸檬酸.0.1 M乙酸鈉pH3.9、
17%曱醇、
140 mg/L 1-辛烷磺酸鈉(SOS)、 5 mg/L EDTA.2Na、 流速0.23 mL/分鐘、
分析溫度攝氏25°C、
檢測(cè)器設(shè)定電壓 +700mV、
作用電極石墨電極。通過(guò)使用上述分析方法，由相同的樣品對(duì)5-羥色胺及其穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物5HIAA進(jìn) 行定量。血漿5HT的基礎(chǔ)值為29. 4士 15. 7nM(平均值士S. D)。代謝產(chǎn)物5HIAA的基礎(chǔ)值 為149士22.8nM。以剛剛分別給予后0分鐘時(shí)的值為100%，以此進(jìn)行規(guī)范。將胃內(nèi)給予 2mL后立即進(jìn)行采血的時(shí)間定為0分鐘。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示。圖4中，縱軸表示血漿5HT 或5HIAA的相對(duì)濃度，橫軸表示時(shí)間分鐘。圖4A的結(jié)果中，“ ”所示的給予450mM MSG” 和“〇”表示的給予生理鹽水中并未見(jiàn)差異。另ー方面，由圖4B的結(jié)果可知，關(guān)于代謝產(chǎn)物 5HIAA，在給予450mM MSG時(shí)高于未給予組，可見(jiàn)5HIAA的上升。由此表明，通過(guò)攝取的MSG， 在胃粘膜中產(chǎn)生的5-羥色胺在胃粘膜中解毒，在門(mén)靜脈中以代謝物5HIAA的形式釋放。即， MSG只在胃粘膜部位使5-羥色胺濃度上升。(實(shí)施例5)研究胃內(nèi)給予谷氨酸對(duì)胃空的促迸，為此進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。將7 9周齡的雄性SD大鼠斷食一晩，然后用于實(shí)驗(yàn)。以10mL/kg的容量ロ服給 予受檢飲食，在1小時(shí)后ロ服給予約80個(gè)直徑Imm的玻璃珠。30分鐘后進(jìn)行解剖檢測(cè)，測(cè) 定存在于胃、小腸內(nèi)的珠子的個(gè)數(shù)。將小腸分成四份，由靠近胃的ー側(cè)分別為Bl B4。實(shí) 驗(yàn)結(jié)果如圖5所示。圖5中，橫軸G表示胃，空心柱表示對(duì)照組。對(duì)于被檢食物，對(duì)照組使 用將5%酪蛋白溶解于蒸餾水中所得的樣品，谷氨酸給予組使用在5%酪蛋白中溶解谷 氨酸ー鈉所得的樣品(谷氨酰胺給予量100mg/kg)。數(shù)據(jù)是以存在于胃、小腸中的珠子的總數(shù)為100，將存在于相應(yīng)部位的珠子的比例以百分?jǐn)?shù)表示。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，谷氨酸給予組(N = 5)與對(duì)照組(N = 4)比較，存在于胃中的珠子的個(gè)數(shù)少，存在于小腸中的珠子的個(gè)數(shù)多。由此可知谷氨酸具有促進(jìn)胃空的作用。(實(shí)施例6)研究谷氨酸一鈉及其它鹽對(duì)胃空的促進(jìn)，為此進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。使用雄性ICR小鼠。將0.5mL含有0.05%酚紅和試驗(yàn)藥物的5%酪蛋白流食口服給予，30分鐘后開(kāi)胸，摘除胃。放入到0. IN氫氧化鈉(14mL)中，進(jìn)行勻漿，在室溫下放置 1小時(shí)。向5mL上清中加入0. 5mL 20%三氯乙酸，離心(3000轉(zhuǎn)，20分鐘)。向上清中加入 4mL 0.5N氫氧化鈉，用吸光光度計(jì)(560nm)測(cè)定吸光度。胃空率通過(guò)以下計(jì)算式求出。胃空率(％ ) = (1-試驗(yàn)樣品的吸光度/標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光度)X 100標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光度使用給予0. 5mL 0. 05%酚紅溶液后立即摘除的胃進(jìn)行測(cè)定。檢驗(yàn)是在單向方差分析后，使用Durmett多重比較進(jìn)行。乍< 0. 05，**P < 0. 01， ***P < 0· 001。結(jié)果如圖所示。各組的例數(shù)為8 M例?？v軸表示胃空率(圖7A、7B、7C)，圖6A、 6B表示以對(duì)照組的胃空率為100時(shí)的胃空度。谷氨酸一鈉和精氨酸谷氨酸鹽促進(jìn)胃空(圖 6A、6B)。比較其效果，則精氨酸鹽比鈉鹽以更低用量即可促進(jìn)胃空。對(duì)賴(lài)氨酸谷氨酸鹽和谷氨酸鈣進(jìn)行研究，表明也可促進(jìn)胃空(圖7A、7B)。由此表明，谷氨酸在其它鹽形式中也可促進(jìn)胃空。對(duì)肌苷酸也進(jìn)行了研究，也可促進(jìn)胃空(圖7C)。(實(shí)施例7)研究谷氨酸一鈉對(duì)進(jìn)食后感覺(jué)的影響，為此進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)。由18名45歲以上的健康男性(受試者)進(jìn)行交叉雙盲試驗(yàn)。受試者在2分鐘內(nèi)飲用400mL酪蛋白流食，然后每隔15分鐘記錄胃擴(kuò)張情況，共記錄4小時(shí)。按照下述基準(zhǔn)以0 10分打分。0為胃不擴(kuò)張，10為胃擴(kuò)張很大。數(shù)值越大則表示胃的擴(kuò)張大。試驗(yàn)共實(shí)施兩次，在兩次中的一次讓受試者飲用添加了 0. 5% MSG的試驗(yàn)飲食，另一次飲用對(duì)照飲食。酪蛋白流食的組成如下。試驗(yàn)飲食
MSG (味之素(林))
酪蛋白鈣(商品名EM9-N: DMV Japan) 糊精(商品名TK16:松谷化學(xué)) 阿司帕坦(味之素(林)) 李子風(fēng)味(GIV010790:夕水夂義ν、^y)
蒸餾水對(duì)照飲食上述組成中不含MSG結(jié)果如圖8所示。以飲用流食的時(shí)間為0分鐘。試驗(yàn)飲食組中，與對(duì)照飲食組相比胃的擴(kuò)張小。由此顯示谷氨酸改善了飲食后的感覺(jué)。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性
2.1 g 57.96 g 52.5 g 0.097 g 1.47 g 400 mL
本發(fā)明可提供對(duì)于功能性消化道障礙、特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙的改善有用的藥物和食品。將本發(fā)明的藥物給予給予對(duì)象，則只在消化道內(nèi)使NO和/或5-羥色胺的濃度上升，因此有效促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能。因此，不會(huì)誘發(fā)目前最為擔(dān)心的全身性副作用，可以安全且有效地改善伴隨FD等消化道功能障礙的癥狀不定的主訴。以上對(duì)本發(fā)明的一些具體方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于所示的特定方案均可以在實(shí)質(zhì)上不脫離本發(fā)明的宗旨和優(yōu)點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行各種修正和變更。因此，上述修正和變更也全部包含在由后述權(quán)利要求所要求的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。本申請(qǐng)是以在日本申請(qǐng)的特愿2004-271884(申請(qǐng)日2004年9月17日)為基礎(chǔ)， 其內(nèi)容全部包含在本說(shuō)明書(shū)中。
權(quán)利要求
1.5’-核苷酸或其鹽作為有效成分在制備用于預(yù)防或改善功能性消化道障礙的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述5’-核苷酸是選自5’ -肌苷酸、5’ -鳥(niǎo)苷酸、5’ -腺苷酸、5’ -胞苷酸、5’ -尿苷酸和5’ -黃苷酸。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述5’-核苷酸是選自5’ -肌苷酸和5’ -鳥(niǎo)苷酸。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，堿性氨基酸為精氨酸。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中，所述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，所述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，成人每人每天的上述有效成分的給予量為0.01 20g。
10.5’ -核苷酸或其鹽在制備用于促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的藥物中的應(yīng)用。
11.5’ -核苷酸或其鹽在制備用于預(yù)防或改善吞咽困難的藥物中的應(yīng)用。
12.5’-核苷酸或其鹽在制備用于促進(jìn)消化道特異性一氧化氮游離和/或5-羥色胺游離的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中，所述消化道為胃。
14.5’ -核苷酸或其鹽在制備用于促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的食品中的應(yīng)用。
15.5’ -核苷酸或其鹽在制備用于預(yù)防或改善吞咽困難的食品中的應(yīng)用。
16.5’-核苷酸或其鹽在制備用于促進(jìn)消化道特異性一氧化氮游離和/或5-羥色胺游離的食品中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中，所述消化道為胃。
18.5’ -核苷酸或其鹽在制備用于預(yù)防或改善功能性消化道障礙的食品中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中，所述5’-核苷酸是選自5’-肌苷酸、5’-鳥(niǎo)苷酸、5’-腺苷酸、5’ -胞苷酸、5’ -尿苷酸和5’ -黃苷酸。
20.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中，所述5’-核苷酸是選自5’ -肌苷酸和5’ -鳥(niǎo)苷酸。
21.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中，所述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
22.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中，堿性氨基酸選自精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸。
23.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中，堿性氨基酸為精氨酸。
24.權(quán)利要求18 23中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中，所述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
25.權(quán)利要求對(duì)的應(yīng)用，其中，所述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
26.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中，成人每人每天的5’-核苷酸或其鹽的給予量為0.01 20g。
27.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中，所述5’-核苷酸或其鹽的含量為0.01 10重量％。
28.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中，所述食品為保健功能食品或膳食補(bǔ)充劑。
29.權(quán)利要求觀(guān)的應(yīng)用，其中，所述保健功能食品為特定保健用食品或營(yíng)養(yǎng)功能食品。
全文摘要
本發(fā)明提供含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的用于預(yù)防和/或改善功能性消化道障礙的藥物和食品。
文檔編號(hào)A61K31/708GK102379891SQ20111032081
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者畝山壽之, 田中達(dá)朗, 藤田真一, 鳥(niǎo)居邦夫 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社