專利名稱：一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及凝膠材料領域，特別是一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法。
背景技術：
海藻酸鈉是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的，由β -D-甘露糖醛酸和α -L-古洛糖醛酸組成的聚陰離子多糖的鈉鹽，無毒，具有良好的生物相容性，生物降解性和無免疫原性。海藻酸鈉結構中存在大量的羧基與羥基，可以通過多種接枝反應如化學接枝、化學-酶法接枝和紫外光接枝等對其進行改性。水凝膠是最常見也是最為重要的一種含有大量水但不溶于水的物質，它在水中可以吸收超出自重達幾倍至幾百倍的水仍能保持其形狀。高分子水凝膠是一類常見的水凝膠，其結構是高分子之間組成的三維交聯網絡，交聯網絡點可以是由共價鍵組成化學交聯， 也可以是物理交聯，如靜電作用、氫鍵作用、疏水作用等。根據水凝膠本身對外界刺激響應的不同，可將水凝膠分為傳統(tǒng)水凝膠和智能水凝膠。傳統(tǒng)水凝膠對外界刺激不會有顯著響應，而智能水凝膠能響應周圍環(huán)境的細微變化，如ΡΗ、溫度、離子強度、電場、磁場、物質濃度等，并發(fā)生體積相變來回應環(huán)境的刺激。目前大多數水凝膠類生物醫(yī)藥產品的制備都是采用先化學交聯然后純化去除交聯劑和副產物的工藝。然而化學交聯劑通常有較大的毒副作用，即使是復雜的工藝也難以保證徹底除去殘留交聯劑。更為重要的是，對于部分官能團發(fā)生交聯反應的殘余交聯劑，已經通過共價鍵固定在水凝膠中，無法除去。上述的局限性不僅需要復雜的純化工藝，同時還會導致臨床使用的風險。二硫鍵是一種可逆的化學鍵，自由巰基可以氧化形成二硫鍵，二硫鍵可以還原為自由巰基。氧氣可以將自由巰基氧化成二硫鍵，一分子氧氣可以將四個巰基氧化成兩個二硫鍵，同時產生兩分子水，沒有其它副產物。利用氧氣氧化自由巰基形成二硫鍵制備交聯水凝膠，具有反應條件溫和簡單、不需要交聯劑等許多優(yōu)點，有望解決前述水凝膠制備工藝中存在的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠及其制備方法，以解決現有技術存在的不足和缺陷。本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠具有還原響應性和PH敏感性，可以實現原位載藥，在藥物傳遞領域有著廣泛的應用潛力。本發(fā)明解決其技術問題采用以下的技術方案
本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其有效組成是二硫鍵交聯的海藻酸鈉衍生物，該凝膠由以下方法制成海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液活化其羧基，然后低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，使其氨基與海藻酸鈉的羧基形成酰胺鍵，調節(jié)各物質的配比，鹽酸調節(jié)PH值為6.0，乙醇沉淀，冷凍干燥得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；室溫下巰基化海藻酸鈉水溶液經溶液中氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述原位交聯的海藻酸鈉水凝膠。各物質的配比是海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.廣1:5 ；碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.廣1:5 ；按W/V計，所述的對巰基苯胺的有機溶液的濃度為0. 01% 50%， 所述的巰基化海藻酸鈉水溶液的濃度為0. 19Γ10%。所述的海藻酸鈉水溶液，按W/V計，其濃度為0. 019Γ10%。所述的有機溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等單組份溶劑的溶液，也可以是乙醇與二甲基甲酰胺、乙醇與二甲基亞砜的多組分溶劑的混合溶液。本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，其步驟包括 (1)巰基化海藻酸鈉的制備
0. 019Tl0% (W/V)海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.廣1:5，碳二亞胺鹽酸鹽與 N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.廣1:5)，攪拌均勻后，低溫避光、氮氣保護條件下滴加入0. 019T50% (W/V)對巰基苯胺的有機溶液，攪拌反應一段時間，調節(jié)反應體系pH值為6， 加入乙醇使其析出沉淀，冷凍干燥即得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉。步驟(1)中的反應溫度為彡10°C，反應時間為ll4h。(2)原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備
取0. 19Tl0% (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵即得所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠。上述方法制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠用于藥物傳遞領域。本發(fā)明采用生物相容性好、可生物降解且水溶性良好的海藻酸鈉為基質，通過巰基化，其水溶液在室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵得到原位交聯海藻酸鈉水凝膠，與現有技術相比具有以下的主要優(yōu)點
其一.通過溶液中的氧氣氧化巰基原位形成二硫鍵，反應條件溫和簡單，不需要加入交聯劑等其它物質。其二 .采用原位交聯方式可實現藥物的原位負載，方便劑型成型，作為藥物的緩控釋載體具有潛在的應用價值；而且由于整個交聯過程可在室溫或室溫以下進行，非常適合熱不穩(wěn)定藥物的負載與劑型的成型。其三.凝膠的網絡結構中同時含有羧基和二硫鍵，使其同時具有PH敏感性和還原響應性，能響應胃腸道的PH值變化及結腸部位的還原性環(huán)境發(fā)生溶脹程度變化，因而特別適用于口服結腸靶向藥物的傳遞。其四.制備凝膠的起始原料為天然高分子海藻酸鈉，該材料無毒或低毒、生物相容性好、可生物降解?？傊景l(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠具有PH敏感性和還原響應性，且制備過程中可實現原位載藥，方便劑型成型，在醫(yī)藥領域具有廣泛的潛在用途。本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法容易實施，反應條件溫和簡單，不需要加入交聯劑等其它物質。


圖1為本發(fā)明制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的pH溶脹曲線圖。圖2為本發(fā)明制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠在不同濃度谷胱甘肽溶液中的溶脹動力學曲線圖。圖3為本發(fā)明制備的原位交聯海藻酸鈉載藥水凝膠的釋藥曲線圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其有效組成是二硫鍵交聯的海藻酸鈉衍生物，該凝膠由以下方法制成海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液活化其羧基，然后低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液， 使其氨基與海藻酸鈉的羧基形成酰胺鍵，調節(jié)各物質的配比，鹽酸調節(jié)PH值為6. 0，乙醇沉淀，冷凍干燥得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；室溫下巰基化海藻酸鈉水溶液經溶液中氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述原位交聯的海藻酸鈉水凝膠。各物質的配比是海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.廣1:5 ；碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.廣1:5 ；按W/V計，所述的對巰基苯胺的有機溶液的濃度為0. 01% 50%， 所述的巰基化海藻酸鈉水溶液的濃度為0. 19Γ10%。按W/V計，所述的海藻酸鈉水溶液的濃度為0. 019Γ10%。所述的有機溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種溶液。所述的有機溶液可以是乙醇與二甲基甲酰胺或乙醇與二甲基亞砜的多組分溶劑的混合溶液。本發(fā)明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，具體是采用以下方法制備原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其步驟包括
(1)巰基化海藻酸鈉的制備
按配比，在海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液， 攪拌均勻后，低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，繼續(xù)攪拌H4h，反應完后調節(jié)反應體系PH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，冷凍干燥即得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；所述的低溫的溫度為< 10°C。(2)原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備
按配比，取巰基化海藻酸鈉水溶液灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠。下面結合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步說明，但并不局限于下面所述內容。實施例1
將0. 15g海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為3%海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1 1. 1，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 1 )，攪拌均勻，IO0C 避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 9% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為586. 1 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. 15g巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水中得3% (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。實施例2 將0. IOg海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為洲海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1 1. 1，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 1 )，攪拌均勻，IO0C 避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 5% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為470. 7 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. IOg巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水中得21 (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。實施例3
將0. 15g海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為3%海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1. 1，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1)，攪拌均勻， 10°C避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 14% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為822. 3 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. IOg巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水中得21 (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。實施例4
將0. IOg海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為m海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1 2，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 1 )，攪拌均勻，10°C 避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 20% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為1028. 6 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. IOg巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水中得21 (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。實施例5
將0. 15g海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為3%海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1 2，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 1 )，攪拌均勻，10°C 避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 7% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為537. 8 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. 15g巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水中得3% (W/V)巰基化海藻酸鈉水溶液，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。
實施例6
將0. 15g海藻酸鈉溶于5mL去離子水，得重量濃度為3%海藻酸鈉水溶液，加入ImL碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的二甲基亞砜溶液(海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1 1. 5，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 1 )，攪拌均勻，IO0C 避光、氮氣保護條件下滴加入ImL 9% (W/V)對巰基苯胺的二甲基亞砜溶液，攪拌反應證后用0. IM的鹽酸調節(jié)pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，再用少量乙醇洗滌兩次，冷凍干燥得巰基含量為597. 7 μ mol巰基/g聚合物的巰基化海藻酸鈉。取0. 15g巰基化海藻酸鈉溶于5mL去離子水，再加入2mL 25mg/mL的牛血清蛋白水溶液攪拌均勻，然后灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵制得原位交聯的海藻酸鈉載藥水凝膠。最后真空干燥得載藥率為24. 96%的干凝膠。將含有牛血清蛋白的干凝膠浸入20mL pH2. 2的緩沖溶液(模擬胃部pH值)中， 池后取出，用濾紙擦干凝膠表面溶液后再浸入20mL pH8.0的緩沖溶液(模擬小腸處pH值) 中，池后再取出，用濾紙擦干表面溶液后再浸入20mL pH6.0，含有5 mM還原性谷胱甘肽的緩沖溶液(模擬結腸處PH值及還原性環(huán)境)中10h。上述過程中，每隔Ih取出4mL釋放介質并加入4mL對應的緩沖溶液。測定每個取出樣在280nm波長處的吸光度，根據牛血清蛋白的標準曲線線性回歸方程計算釋藥量。以累積釋藥量對時間t作圖即得載藥凝膠的釋藥曲線圖，如圖3所示，在池內即模擬胃部pH值的緩沖溶液中，牛血清蛋白的累積釋放率只有1. 54% ；在2、h即模擬小腸處pH值環(huán)境的緩沖溶液中，牛血清蛋白的累積釋放率為 9. 06%;在5 1證即模擬結腸處pH值及還原性環(huán)境的緩沖溶液中，牛血清蛋白的累積釋放率為37. 66%，釋藥速率顯著增長。將上述實施例廣5中制備的原位交聯海藻酸鈉凝膠膜剪成IcmXlcm的方片，分別浸入一系列pH值(1. 0，2. 2，，3. 0，4. 0，5. 0，6. 0，7. 0和8. 0)的緩沖溶液中，隔一段時間取出，用濾紙擦干水凝膠表面水分后稱重，進行到連續(xù)三次稱重水凝膠溶脹的重量不再改變?yōu)橹?。按下式計算其平衡溶脹度SD= (W-Wtl)/X。其中，W為溶脹平衡時水凝膠的總重量，Wtl為干凝膠的重量。然后以SD對pH值作圖即得凝膠膜的pH溶脹曲線圖。圖1中，曲線a、分別是實施例廣5中水凝膠的溶脹曲線。結果表明，本發(fā)明制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠具有較好的PH敏感性，如圖1所示，水凝膠的平衡溶脹度隨pH值的變化而變化 當pH < 2時，原位交聯海藻酸鈉水凝膠的平衡溶脹度很低；當pH值介于2飛之間時，原位交聯海藻酸鈉水凝膠的平衡溶脹度有較緩慢的增加；當PH值介于5 7之間時，原位交聯海藻酸鈉水凝膠的平衡溶脹度顯著增加；當PH > 7時，原位交聯海藻酸鈉水凝膠的平衡溶脹度略有降低。將上述實施例1中制備的原位交聯海藻酸鈉凝膠膜剪成IcmX Icm的方片，分別浸入pH7. 4，不含谷胱甘肽的緩沖溶液和pH7. 4，谷胱甘肽濃度為IOmM的緩沖溶液中，在設定時間間隔取出凝膠樣并用濾紙輕輕擦干凝膠表面水分后稱重，然后放回緩沖溶液中，如此重復操作直至凝膠重量不再改變?yōu)橹?。按下式計算t時刻的溶脹程度SD(t)= (Wt-W0)/ W。。其中，Wt為t時刻水凝膠的重量，Wtl為干凝膠的重量。然后以SD對時間t作圖即得凝膠膜在不同濃度谷胱甘肽溶液中的溶脹曲線圖。圖2中，曲線a是原位交聯海藻酸鈉水凝膠在pH7. 4，不含谷胱甘肽的緩沖溶液中的溶脹動力學曲線；曲線b是原位交聯海藻酸鈉水凝膠在PH7. 4，谷胱甘肽濃度為IOmM的緩沖溶液中的溶脹動力學曲線。結果表明，本發(fā)明制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠具有還原響應性，如圖2所示，水凝膠在兩種緩沖溶液中的溶脹動力學曲線存在差異，原位交聯海藻酸鈉水凝膠在不含谷胱甘肽的緩沖溶液中的溶脹程度較?。欢诠入赘孰臐舛葹镮OmM的緩沖溶液中的溶脹程度顯著增加。由以上實驗過程推斷實施例2飛中制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠同樣具有還原響應性。
上述實施例制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其用于藥物傳遞系統(tǒng)領域。
權利要求
1.一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其特征是該凝膠的有效組成是二硫鍵交聯的海藻酸鈉衍生物，該凝膠由以下方法制成海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液活化其羧基，然后低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，使其氨基與海藻酸鈉的羧基形成酰胺鍵，調節(jié)各物質的配比，鹽酸調節(jié)PH值為6.0， 乙醇沉淀，冷凍干燥得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；室溫下巰基化海藻酸鈉水溶液經溶液中氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述原位交聯的海藻酸鈉水凝膠；各物質的配比是海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.廣1:5 ；碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.廣1:5 ；按W/V計，所述的對巰基苯胺的有機溶液的濃度為 0. 019^50%，所述的巰基化海藻酸鈉水溶液的濃度為0. 19Γ10%。
2.根據權利要求1所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其特征在于按W/V計，所述的海藻酸鈉水溶液的濃度為0. 01% 10%。
3.根據權利要求1所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其特征在于所述的有機溶液是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種溶液。
4.根據權利要求1所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其特征在于所述的有機溶液是乙醇與二甲基甲酰胺或乙醇與二甲基亞砜的多組分溶劑的混合溶液。
5.一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，其特征是采用以下方法制備權利要求1 至4之一的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其步驟包括(1)巰基化海藻酸鈉的制備按配比，在海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液， 攪拌均勻后，低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，繼續(xù)攪拌，反應完后調節(jié)反應體系PH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，冷凍干燥即得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；(2)原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備按配比，取巰基化海藻酸鈉水溶液灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠。
6.根據權利要求5所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述的低溫的溫度為彡10°c。
7.根據權利要求5所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，其特征在于步驟(1) 所述的繼續(xù)攪拌的反應時間為H4h。
8.—種原位交聯海藻酸鈉水凝膠的用途，其特征在于將權利要求5至7中任一所述方法制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠用于藥物傳遞系統(tǒng)領域。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其有效組成為二硫鍵交聯的海藻酸鈉衍生物，其制備方法為海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液活化其羧基，然后10℃避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，使其氨基與海藻酸鈉的羧基形成酰胺鍵，調節(jié)各物質的配比，鹽酸調節(jié)pH值為6.0，乙醇沉淀，冷凍干燥得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；室溫下巰基化海藻酸鈉水溶液經溶液中氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵即得原位交聯海藻酸鈉水凝膠。該方法反應條件溫和，不需要交聯劑，而且制備過程可實現原位載藥，方便劑型成型。該方法制得的水凝膠具有pH敏感性和還原響應性，在藥物傳遞領域有潛在應用價值。
文檔編號A61K9/06GK102408496SQ20111026888
公開日2012年4月11日 申請日期2011年9月13日 優(yōu)先權日2011年9月13日
發(fā)明者孫艷娟, 常丹, 殷以華, 鄭化 申請人:武漢理工大學