專利名稱：防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
下尿路綜合征(lower urinary tract symptoms, LUTS)是指尿頻、尿急、尿失禁和排尿困難等與下尿路相關(guān)的一系列疾病的統(tǒng)稱，常見于男性前列腺增生以及女性尿失禁等。LUTS并不是一種獨立的疾病，而是一系列令患者苦惱的排尿不適癥狀組成的綜合征候群，包括儲尿期癥狀、排尿期癥狀及排尿后癥狀。儲尿期癥狀主要表現(xiàn)為刺激性癥狀，如日間尿頻、尿急、夜尿增多、急迫性尿失禁等；排尿期癥狀主要表現(xiàn)為梗阻性癥狀，如尿流變細、分段排尿、排尿鋳躇、排尿費力等；排尿后癥狀則包括尿后滴浙、尿不盡感、殘余尿等。儲 在發(fā)生膀胱出口梗阻(BOO)的同時伴發(fā)0AB，而且隨著梗阻程度的加重，OAB發(fā)生率也隨之增高。雖然排尿期癥狀是最常見的主訴，但是儲尿期OAB癥狀卻占到了最影響生活質(zhì)量的LUTS的4/5。至少80%的有尿急和/或尿失禁的男性患者及64%的有夜尿癥的男性患者被報道有與OAB癥狀相關(guān)的生活上的困擾。一項調(diào)查顯示，在世界主要的醫(yī)藥市場中，約有
5.7億由于前列腺增生引起的LUTS的患者，由于癥狀較重進而影響患者本人和家庭生活質(zhì)量的約有3. 4億。這些臨床表現(xiàn)嚴重降低了患者的生活質(zhì)量，影響到患者的日常社交并最終導(dǎo)致膀胱及腎功能的損害，龐大的患病人群并且由此帶來的高昂的醫(yī)療費用給社會帶來了巨大的壓力。葛靜(葛靜，魯永鮮，張弈，等.北京地區(qū)成年女性尿失禁患病率及就診率調(diào)查.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2010，11 (I) 15-17.)采用女性尿失禁調(diào)查問卷表對20-79歲具有北京市戶口的女性或已在本市居住超過6個月的外地女性3085例進行調(diào)查，總患病率為22. 1%。20 歲組-70 歲組的患病率是依次為 4. 4%,9%,20. 4%,30. 7%,32. 4%,43. 4%。Rosen blum(Townsend MK, Danforth KN, Lifford KL, et al. Incidence and remissionof urinary incontinence in middle-aged women. Am J Obstet Gynecol,2007,197(2)167-172.)報道以LUTS為主訴的女性患者，經(jīng)尿動力學(xué)檢查有29%的患者存在異常。冷靜(冷靜，王益鑫，黃旭元，等.上海市中老年I男性下尿路癥狀的流行病學(xué)調(diào)查.上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2008，28 (7) =791-795.)對上海市市區(qū)中老年男性人群下尿路癥狀的患病率及對生活質(zhì)量的影響進行研究，在上海市市區(qū)一般人群中抽取40歲以上男性居民1583名，在40-49歲、50-59歲、60-69歲和> 70歲年齡組中，中、重度LUTS(IPSS彡8)患病率分別為8. 7%、19. 4%、32. %和40. 2%，且呈現(xiàn)隨年齡增長患病率有上升趨勢；隨著LUTS嚴重程度的增加，對患者的生活質(zhì)量的影響也越發(fā)嚴重。文獻(Townsend MK,Danforth KN,Lifford KL,et al. Incidence and remission of urinary incontinence in middle-agedwomen. Am J Obstet Gynecol, 2007,197 (2) :167-172.廖利民.尿失禁的評估 /吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)下卷.濟南山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004 :1351-1372.)報道美國50歲以上男性BPH患病率為50%，80歲以上則達75%，而且約25%的50歲以上BPH患者出現(xiàn)明顯的 LUTS (Smith PP, McCrery RJ, Appell RA. Current trends in the evaluation andmanagement of female urinary incontinence. CMAJ, 2006,175 (10) 1233-1240.馬衛(wèi)國，賈金銘.中西醫(yī)結(jié)合診療良性前列腺增生癥的思路.中國男科學(xué)雜志，2009，23 (4) :1-2.)。防己黃芪湯始載于《金匱要略》，是目前臨床常用的利水消腫的處方藥。組方由防己12g、黃苗15g、甘草(炎)6g、白術(shù)9g組成,在用法中加入生姜、大率,能夠利水消腫、補氣健脾，主治小便不利、氣虛水腫?！督饏T要略》記載“風(fēng)濕脈浮身重，汗出惡風(fēng)者，防己黃芪湯主之。”《金匱 水氣病脈證并治第十四》記載“風(fēng)水脈浮身重，汗出惡風(fēng)者，防己黃芪湯主之，腹痛者加芍藥?！薄，F(xiàn)用于慢性腎炎水腫、心臟病水腫、營養(yǎng)不良性水腫、妊娠水腫、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等屬氣虛濕重者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中 的用途。本發(fā)明中，下尿路綜合征是指多種因素引起的下尿路癥狀，包括排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細、尿后滴浙或尿儲留等，以排尿困難為主。引起下尿路癥狀的多種因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱頸攣縮、神經(jīng)性膀胱腦血管疾病、膀胱癌腦血管疾病、帕金森氏病、老年癡呆和/或腦軟化等。非特殊指明，本發(fā)明的治療只針對下尿路綜合征本身，而不包括對引起下尿路綜合征2的多種因素本身的治療。本發(fā)明中，良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中，儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細、尿后滴浙或尿儲留等，以排尿困難為主。在本發(fā)明中，防己黃芪湯由防己12g、黃芪15g、炙甘草6g、白術(shù)9g組成。防己黃芪湯中在制備過程中還可以加入生姜、大棗。因此本發(fā)明中組方還可以含有生姜和大棗。防己黃芪湯制備方法同古法。為便于患者服用，還可以在防己黃芪湯中加入可藥用載體或賦形劑，將傳統(tǒng)湯劑制成普通片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、普通膠囊、緩釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型?？伤幱幂d體或賦形劑，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物，是指在本領(lǐng)域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。因此，依據(jù)防己黃芪湯藥效成分為組分的各種藥物制劑也在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明將防己黃芪湯用于制備治療下尿路綜合征的藥物，有效解決下尿路綜合征下尿路功能紊亂和逼尿肌不穩(wěn)定現(xiàn)象。熟知此技術(shù)者在閱讀說明書后，更了解說明書所界定的申請專利發(fā)明的其他好處或其他目的。


圖I防己黃芪湯對BOO大鼠膀胱病理變化的影響(HE染色，X 100)A :假手術(shù)組(逼尿肌細胞排列整齊，分布均勻，間質(zhì)較少)
B :模型組(逼尿肌細胞排列紊亂，形狀多樣，細胞間質(zhì)豐富，增生明顯)C :托特羅定組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質(zhì)較模型組明顯減少)D :高劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，分布均勻，間質(zhì)較少)E :中劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質(zhì)增生較明顯)F :低劑量組(逼尿肌細胞排尿紊亂，間質(zhì)增生明顯)圖2防己黃芪湯對BPH大鼠膀胱病理學(xué)的影響(HE染色，X 100)
A:正常組(逼尿肌細胞排列整齊，分布均勻，間質(zhì)較少)B :模型組(逼尿肌細胞排列紊亂，形狀多樣，細胞間質(zhì)豐富，增生明顯)C :非那雄胺組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質(zhì)較模型組明顯減少)D :特拉唑嗪組(逼尿肌細胞排列較整齊，間3質(zhì)較模型組明顯減少)E :高劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，分布均勻，間質(zhì)較少)F :中劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質(zhì)增生較明顯)G :低劑量組(逼尿肌細胞排尿紊亂，間質(zhì)增生明顯)圖3溶媒對正常大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為溶媒圖4溶媒對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為KC1，C為溶媒圖5托特羅定對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為KC1，C為托特羅定圖6防己黃芪湯對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A 為正常，B 為 KCl, Cl 為 10mg/ml 防苗湯，C2 為 20mg/ml 防苗湯，C3 為 40mg/ml防芪湯
具體實施例方式實施例I防己黃芪湯顆粒的制備防己4份、黃芪5份、白術(shù)3份、甘草2份、大棗I份、生姜I份。取藥材，去除雜質(zhì)，切片，加10倍量的水，浸泡30分鐘后煎煮I. 5小時，過濾，保留第一次煎煮液，藥渣加8倍量的水煎煮I小時，過濾，保留第二次煎煮液，藥渣再加8倍量水煎煮I小時，過濾，保留第三次煎煮液，合并三次煎煮液得藥液Al，將藥液Al三效濃縮，得濃縮液A2 ;將濃縮液A2加入乙醇使乙醇含量在50-80%，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏B ；將清膏B真空干燥或噴霧干燥得干粉C ;將C加以適量糊精及矯味劑，濕法制粒或一步制粒，即得。實施例2防己黃芪湯對膀胱出口梗阻引起大鼠下尿路綜合征的防治作用雌性SD大鼠90只，其中75只隨機均分為5組，即模型組、托特羅定組(0. 5mg/kg)、防己黃苗湯高劑量組(10g/kg)、中劑量組(5g/kg)、低劑量組(2. 5g/kg),剩余15只入假手術(shù)組，水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，經(jīng)尿道插入直徑Imm導(dǎo)管至膀胱，下腹部正中切口，暴露膀胱，仔細游離出膀胱頸部與尿道結(jié)合處，用3-0號絲線縫扎，拔出導(dǎo)管，逐層縫合皮膚。假手術(shù)組大鼠不結(jié)扎尿道。造模按照每天5只的進度進行，造模第3周開始給予相應(yīng)的藥物，每日I次，連續(xù)4周，給藥依照造模的順序依次進行。末次給藥后2小時，按照文獻方法(張武合，宋波，胡利發(fā)，等.神經(jīng)源性、梗阻性和特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定模型的建立和尿動力學(xué)測定.西北國防醫(yī)學(xué)雜志，2007，28 (3) =198-200.何芊，楊金瑞.大鼠逼尿肌不穩(wěn)定模型的建立及評估.中國現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志，2009，13 (50) :321-324.)行膀胱插管測定膀胱內(nèi)壓力，記錄4個周期的排尿點壓、排尿壓峰值、排尿間隔時間；測壓結(jié)束后，測殘余尿量，取膀胱，計算膀胱指數(shù)(BI =膀胱濕重mg/體重g)，并進行病理學(xué)觀察。結(jié)果⑴對BOO大鼠的膀胱指數(shù)的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠的膀胱濕重和膀胱指數(shù)均顯著升高。與模型組相比，防己黃芪湯高劑量組和特托羅定組對大鼠的膀胱濕重和膀胱指數(shù)有較顯著的降低作用。結(jié)果見表I。表I防己黃芪湯對BOO大鼠BI、排尿時間、殘余尿量的影響(又土S) ^^ Mm 膀胱濕重 '^Bi 排尿間隔時間:八n組力U 11 ,,丨、 ,, / /、 / .、 殘余泳里(ml)_(g/kg)_(mg)_(mg/g)_(s)__^
假手 術(shù)組15-268. I ±56. 50.86土0.09874. 4± 128. 4(). 16±0. 07
模型組13-504. 0± 1 . 9**1_57±0. 44s#473. 9±94. 2s*0. 48士0. 14*c
特托羅定140. 5ni g402.3±115.6*1.19±0.27*598.5±120.廣0.33±0. I 廣
高劑量1410408.3±115.0*1.20±0.35*592.8±122. I**0.34土0.13**
中劑暈155448. 3± 117.0I. 39 ±0.41571. 4 ±130. 6*0.37 ±0.12*
低劑量132. 5465. 5± 108. 81.40±0. 32552. I 土 U4. 80. 45±0. 10注:與假手術(shù)組比較/P < 0. 05,P <0.01 ;與模型組比較，*P < 0. 05廣P < 0. 01。(2)對BOO大鼠排尿間隔時間和殘余尿量的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠的排尿間隔時間明顯縮短、殘余尿量顯著增加，表明由BOO所引起的尿道狹窄已經(jīng)嚴重影響了模型大鼠的正常排尿功能，增加了大鼠尿潴留。與模型組比較，防己黃芪湯高、中劑量組、特托羅定組的大鼠排尿間隔時間明顯延長、殘余尿量顯著減少，表明防己黃芪湯能夠有效的改善BOO大鼠排尿尿頻癥狀。結(jié)果見表I。(3)對BOO大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響與假手術(shù)組相比較，模型組大鼠的排尿點壓和排尿壓峰值均顯著升高，表明由BOO所引起的尿道狹窄顯著改變了模型大鼠的膀胱內(nèi)壓力狀態(tài)。與模型組相比較，防己黃芪湯高、中劑量組、特托羅定組的排尿點壓和排尿壓峰值均顯著下降，表明防己黃芪湯能夠有效降低BOO大鼠的膀胱內(nèi)壓。見表2。表2防己黃芪湯對BOO大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響(又土S )
權(quán)利要求
1.防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述的防己黃芪湯由防己4份、黃芪5份、白術(shù)3份、甘草2份制備。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述的防己黃芪湯含有生姜I份、大棗I份。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其特征在于所述藥物是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
5.權(quán)利要求I所述的防己黃芪湯的制備方法，包括下列步驟 (1)將所述重量配比的藥物加水煎煮3次，合并三次煎液，得藥液Al;將藥液Al三效濃縮，得濃縮液A2 ;將濃縮液A2加入乙醇使醇含量在50-80%，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏B ; (2)將清膏B真空干燥或噴霧干燥得干粉C； (3)將C加以適量糊精及矯味劑濕法制粒或一步制粒，得藥物活性組成。
全文摘要
本發(fā)明提供防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。防己黃芪湯由防己4份、黃芪份g、白術(shù)3份、炙甘草2份為組分制備而成，還可以含有生姜1份、大棗1份。
文檔編號A61K36/9068GK102961442SQ201110262888
公開日2013年3月13日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者陳光亮, 程芳, 劉海鵬, 李莉, 王媛媛, 馬澤彬, 甘亞麗 申請人:安徽中醫(yī)學(xué)院