專利名稱：一種伊潘立酮組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種抗精神分裂癥的藥物組合物，特別是涉及ー種含有伊潘立酮的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是以認(rèn)知力和情感深度分裂為特征的ー種疾病，表現(xiàn)為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思維、知覺和自我感知等。該疾病的癥狀所包含的范圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產(chǎn)生幻覺、妄想癥和錯(cuò)覺等。伊潘立酮不僅在有效治療精神分裂癥陽性癥狀(幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑、行為怪異)的同時(shí)，減少錐體外系綜合征(extra pyramidal syndrome, EPS)的發(fā)生,而且能改善精神分裂癥陰性癥狀(反應(yīng)遲鈍、情感和語言平淡、回避社交以及缺乏注意力)。
伊潘立酮(iIoperidone)的結(jié)構(gòu)最早被歐洲專利EP402644于1990年12月19日公開。分子式為C24H27FN2O4,結(jié)構(gòu)式如下
Fxx> 丨中國(guó)專利CN1578664A(2005 年 2 月 9 日公開)及其分案 CN101912367A(2010年12月15日公開)公開了伊潘立酮和聚合物構(gòu)成的貯庫制劑，以實(shí)現(xiàn)伊潘立酮在2-6周內(nèi)的控制釋放，用于長(zhǎng)效抗精神病。CN101553211A(2009年10月7日公開)公開的也是ー種控釋制劑，將藥物在增溶聚合物中形成固體分散體，提供至少18小時(shí)的有效血藥濃度；W02004006886(2004年I月22日公開)公開的也是伊潘立酮的儲(chǔ)庫型制劑。W02010011232(2010年I月28日公開)公開了ー種非典型抗精神病藥，包括伊潘立酮，與琥珀酸、富馬酸構(gòu)成的組合物，以實(shí)現(xiàn)藥物的控釋釋放。上述專利公開的均是伊潘立酮的長(zhǎng)效控釋制劑。2009年5月，伊潘立酮片獲美國(guó)食品藥品監(jiān)瞀管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名Fanapt ，用于成人精神分裂癥的急性治療，規(guī)格為lmg、2mg、4mg 、6mg、8mg、10mg、l2mg 輔料為一水乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維物、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠和純凈水(在制備過程中蒸發(fā))，采用濕法制粒，然后壓片。根據(jù)臨床及Fanapt ^身的研究結(jié)果，要求該產(chǎn)品中伊潘立酮溶出度在15min應(yīng)該超過80%，30min時(shí)應(yīng)該超過90%，需要迅速釋放并達(dá)到血藥濃度；ロ服后2 4h達(dá)Cmax ;與ロ服溶液比較的相對(duì)生物利用度為96%。伊潘立酮是ー種晶狀粉末，在水中幾乎不溶，在0. IN的HCl中溶解度也很小。因此想要滿足藥物快速釋放的要求，必須將伊潘立酮制成具有良好溶出性質(zhì)的藥物制劑。
如上所述，F(xiàn)anapt 說明書公開了其處方所用的各種輔料，并由此可以推斷使用
的是濕法制粒，本發(fā)明的發(fā)明人按照其所公開的輔料，采用濕法制粒，多次調(diào)整各種輔料的
用量，但所得到的伊潘立酮片劑均未能獲得Fanapt 說明書所公開的溶出結(jié)果，30min時(shí)
溶出度后只有60%左右。(溶出度測(cè)定采用的是FDA提供的伊潘立酮片溶出條件槳法50rpm，37°C，以 500ml 0. INHCl 為溶出介質(zhì)。)可見，即使在明確知道了各種輔料種類而不知道其用量時(shí)，想要獲得令人滿意的伊潘立酮片劑是極其困難的。中國(guó)專利CN101822673A和CN101822674A (均為2010年9月8日公開)公開了將伊潘立酮微粉化，并向其中加入表面活性劑(十二烷基硫酸鈉)的組合物。其中， I. CN101822673A的溶出條件為槳法，轉(zhuǎn)速選擇50rpm，溶出介質(zhì)為900mL的水，CN101822674A是使用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法(槳法)，以900ml 0. INHCl為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速選擇75rpm。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，増加溶出介質(zhì)的量，提高轉(zhuǎn)速均能使相同的樣品提高溶出度。隨意提高溶出轉(zhuǎn)速并増加溶出介質(zhì)體積后，溶出度結(jié)果將不具備有效的參考價(jià)值，本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知這樣的條件將不能達(dá)到良好的體內(nèi)外相關(guān)性。而在FDA提供的條件下使用專利CN101822673A和CN101822674A公開的方法所制備的伊潘立酮片在15min不能達(dá)到80%以上的溶出度，30min時(shí)也不能達(dá)到90%以上的溶出度。2. CN101822673A要求控制伊潘立酮的粒徑在30iim以下，CN101822674A要求控制粒徑在125 iim以下，優(yōu)選伊潘立酮的粒徑為90%以下小于75iim。并且CN101822673A證明了其產(chǎn)品在IOmin即溶出85%，15min基本完全溶出；CN101822674A的實(shí)施例8證明了實(shí)施例1-6的產(chǎn)品在30min的溶出度均在90%以上。但是正如上面的I中所述，這兩個(gè)專利采用的溶出條件并非FDA提供的伊潘立酮片溶出條件，因此溶出度結(jié)果將不具備有效的參考價(jià)值。3. CN101822673A和CN101822674A的組合物中，采用十二烷基硫酸鈉為難溶性藥物增溶，提高其溶出度，但是十二烷基硫酸鈉對(duì)粘膜和上呼吸道有刺激作用，對(duì)眼和皮膚有刺激作用，可引起呼吸系統(tǒng)過敏性反應(yīng)，受高熱分解放出有毒的氣體，這在生產(chǎn)中大量使用時(shí)對(duì)操作人員的安全極為不利，并且不利于環(huán)保。4. CN101822673A和CN101822674A將羥丙甲基纖維素歸類為填充劑，而本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知羥丙甲基纖維素通常作為粘合劑和緩釋骨架材料。CN101822673A和CN101822674A認(rèn)為可以不使用粘合劑，而對(duì)于伊潘立酮這個(gè)品種而言不使用粘合劑的直接后果就是顆粒松散，流動(dòng)性變差，片重差異變大，最終導(dǎo)致含量均勻度不合格。不僅如此，羥丙甲基纖維素、聚氧こ烯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮等親水性較好，有利于改善疏水物質(zhì)的親水性，改善其溶出，而伊潘立酮就是ー個(gè)疏水性很強(qiáng)的物質(zhì)?？梢妰H有的兩件關(guān)于伊潘立酮快速釋藥的專利CN101822673A和CN101822674A，
并未提供ー種理想的伊潘立酮藥用組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有伊潘立酮速釋藥用組合物的不足，提供了ー種組成簡(jiǎn)單，溶出迅速，溶出度高的伊潘立酮組合物及其制備方法。相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)而言，本發(fā)明避免了表面活性劑的使用。本發(fā)明提供一種伊潘立酮組合物，含有伊潘立酮、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑齊U，其中伊潘立酮的粒徑小于25iim。其中90%以上重量百分含量的伊潘立酮的粒徑小于10 iim，優(yōu)選90%以上重量百分含量的伊潘立酮的粒徑小于5 ii m。本發(fā)明還提供一種伊潘立酮組合物，由下列重量百分含量的組分組成0. 5% -10%的伊潘立酮、65% -93%的稀釋劑、0. 6% -8%的粘合剤、5% -15%的崩解劑和0.4% -2%的潤(rùn)滑剤。其中稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及糊精；粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚氧こ烯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素及こ基纖維素；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸、滑石粉及聚こニ醇。該組合物可以以片劑、 膠囊、顆粒的形式存在。本發(fā)明還提供一種制備所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 um的伊潘立酮是通過高壓均質(zhì)的方法獲得的。本發(fā)明還提供另ー種制備所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 ii m的伊潘立酮是通過使用伊潘立酮的高濃度的熱醇溶液直接混合到輔料中制粒的方法獲得的。其中所述的醇選自こ醇或異丙醇。本發(fā)明還提供另ー種制備所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 ii m的伊潘立酮是通過使用伊潘立酮的低濃度的醇溶液噴霧到輔料中制粒的方法獲得的。其中所述的醇選自こ醇或異丙醇。本發(fā)明的處方組成為
權(quán)利要求
1.一種伊潘立酮組合物，含有伊潘立酮、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于伊潘立酮的粒徑小于25 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮組合物，其特征在于90%以上重量百分含量的伊潘立酮的粒徑小于10 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮組合物，其特征在于90%以上重量百分含量的伊潘立酮的粒徑小于5 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮組合物，其特征在于由下列重量百分含量的組分組成0. 5%-10%的伊潘立酮、65%-93%的稀釋劑、O. 6%-8%的粘合劑、5%-15%的崩解劑和O. 4% -2%的潤(rùn)滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊潘立酮組合物，其特征在于稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、 甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊潘立酮組合物，其特征在于粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素及乙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊潘立酮組合物，其特征在于崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及低取代羥丙基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊潘立酮組合物，其特征在于潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸、滑石粉及聚乙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的伊潘立酮組合物，其特征在于存在形式為片劑、膠囊、顆粒。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 μ m的伊潘立酮是通過高壓均質(zhì)的方法獲得的。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 μ m的伊潘立酮是通過使用伊潘立酮的高濃度的熱醇溶液直接混合到輔料中制粒的方法獲得的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述的醇選自乙醇或異丙醇。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述粒徑小于25 μ m的伊潘立酮是通過使用伊潘立酮的低濃度的醇溶液噴霧到輔料中制粒的方法獲得的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備伊潘立酮組合物的方法，其特征在于所述的醇選自乙醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含伊潘立酮的組合物及其制備方法。本發(fā)明以伊潘立酮為活性成分，通過預(yù)處理使其粒徑達(dá)到極小，有效的提高了伊潘立酮的溶出度及溶出速率。
文檔編號(hào)A61K31/454GK102805745SQ20111014525
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月1日
發(fā)明者張志宏, 高子彬, 杜艷玲, 李碩, 陳勇軍, 辛偉 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司