專利名稱：伊潘立酮的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗精神分裂癥藥物伊潘立酮的新 晶型及其制備方法，含有這種新晶型的藥物組合物，以及這種新晶型在用于制造抗精神分 裂癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
伊潘立酮(Iloperidone)，化學(xué)名為144-[3<4-(6-氟_1，2_苯并異噁 唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，結(jié)構(gòu)如式I所示，可按USRE39198
中公開的方法制備得到。2009年5月FDA批準(zhǔn)伊潘立酮用于精神分裂癥的急性治療，伊潘立酮與第二代抗 精神分裂癥藥物相比較，可顯著改善精神分裂癥的癥狀，有著卓越的安全性和耐受性。伊潘 立酮在第二代抗精神病藥的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了用藥后的毒副作用和個(gè)體用藥特殊化方 面取得了較好效果，尤其是在EPS和靜坐不能、體重、代謝參數(shù)和催乳素水平方面顯示出良 好的安全性；對(duì)特殊群體有好的靶向性，適合個(gè)體化給藥，有望成為該類藥物中新的首選藥 物。它還有可能成為治療精神分裂癥的第一個(gè)基因靶向性藥物，可以結(jié)合基因診斷用于那 些精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)患者。EP04(^644或CN1048037公開了伊潘立酮的制備方法，但其晶型 沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。伊潘立酮屬高熔點(diǎn)水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對(duì)其晶 型的研究具有十分重要的意義。在對(duì)伊潘立酮晶型的研究過程中，本發(fā)明人提供了一種結(jié) 晶形態(tài)的伊潘立酮化合物，該結(jié)晶形態(tài)的伊潘立酮與非結(jié)晶形態(tài)和其他形態(tài)的伊潘立酮相 比，具有穩(wěn)定性好，純度高，制備方法簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于其制劑過程中的操作， 適用于多種制劑，產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種伊潘立酮的新晶型。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下的實(shí)施方案。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型的X-射線粉末衍射圖譜在 2 θ 值約為 14. 4°、16. 8°、17. 2°、20. 0°、20. 4°、20. 7°、21.6°、22. 1°、23. 9° 的位 置對(duì)應(yīng)有特征衍射峰。
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進(jìn)一步的，上述的實(shí)施方案中，在2Θ值約為7.3°、12.7°、14.9°、17.7°、 18.3°、23·3°、23·6°、24· 7° ,25. 1°、26·4°、27· 4°、29·0°、30·0°、30·6°、30.8°、 31.8°、36.6°等的位置也對(duì)應(yīng)有衍射峰。進(jìn)一步的，上述的伊潘立酮新晶型還可具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所 代表的特征。在上述方案中，本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型的紅外圖譜的特征為在約為 1669、1613、1589、1509、1414、1洸1、1220、1149、1122、1031 AHcnT1 的位置對(duì)應(yīng)有特征吸收峰。進(jìn)一步的，其紅外圖譜在約為3029、2948、2924、2821、2779、2745、1460、1448、 1380、1353、1312、1176、1076、996、983、952、881、852、780、748、642、609、568、528、47301^ 等
的位置也對(duì)應(yīng)有吸收峰。進(jìn)一步的，伊潘立酮新晶型還可進(jìn)一步具有如圖2所示的頂圖譜所代表的特征。本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型的晶型含量(質(zhì)量含量)一般等于或大于80%，優(yōu) 選等于或大于90%。本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度 下，經(jīng)日本島津乂1 -6000型乂-射線衍射儀的011^源(α= 1.5406A)測(cè)定完成的。本發(fā)明 紅外光譜分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，由美國(guó)尼高力Avatar 330型紅外光譜儀經(jīng)KBr 壓片法測(cè)定完成的?！碍h(huán)境溫度” 一般是0 40°C ；“環(huán)境濕度” 一般是30% 80%的相對(duì) 濕度。本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型代表性的X-射線粉末衍射圖譜和紅外圖譜列于附 圖中?！按硇缘腦-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜”是指本晶型的X-射線粉末衍射特征 或紅外特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測(cè)試過程中，由于受到多種因素 (如測(cè)試樣品的粒度、測(cè)試時(shí)樣品的處理方法、儀器、測(cè)試參數(shù)、測(cè)試操作等)的影響，同一 種晶型所測(cè)得的X-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜的出峰位置或峰強(qiáng)度會(huì)有一定的差異。 χ-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2 θ值的實(shí)驗(yàn)誤差一般為士0.2° ；紅外圖譜中吸收峰的實(shí) 驗(yàn)誤差一般為士 2 ikm1。本發(fā)明所述的伊潘立酮新晶型，其伊潘立酮的純度大于或等于97.0%，包括大于 或等于97. 5%,98. 0%,98. 5%,99. 0%,99. 5%,99. 6%,99. 7%,99. 8%,99. 9%。這里所說 的純度是以高效液相色譜(HPLC)百分面積來標(biāo)識(shí)，是用HPLC面積歸一化法測(cè)定的。純度 的數(shù)值是經(jīng)測(cè)量數(shù)據(jù)四舍五入所得。檢測(cè)方法可采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，檢 測(cè)波長(zhǎng)為230nm，選擇適宜流動(dòng)相使測(cè)試滿足常規(guī)要求，記錄色譜圖，用面積歸一化法計(jì)算 純度。本發(fā)明的另一目的在于提供了伊潘立酮新晶型的制備方法，該方法包括將伊潘立 酮在50°C以下從溶劑中析晶出來，分離，干燥。在某一具體實(shí)施方案中，所述的伊潘立酮新晶型的制備方法，包括將伊潘立酮從 適宜的溶劑中析晶出來，析晶溫度在50°C以下，分離。本發(fā)明的伊潘立酮新晶型的制備方法，包括如下過程a)將伊潘立酮(包括干品或濕品)溶于適宜的溶劑中，其中，適宜的溶劑包括二氯 甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、
4乙酸異丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亞 砜、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚、石油醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、丙酮、水等或它們 的混合物；b)控制溶液的溫度在50°C以下析晶，優(yōu)選析晶溫度在30°C以下；c)分離，包括過濾或離心收集析出的固體；d)可選的，將所分離的固體進(jìn)行干燥，干燥溫度一般為20 100°C，優(yōu)選25 800C ；可以常壓干燥，也可以減壓干燥，減壓時(shí)真空度一般是300 760mmHg，優(yōu)選600 76OmmHgο在上述的制備方法中，步驟a)中所述的適宜的溶劑優(yōu)選為丙酮、乙酸乙酯、二氯 甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或它們的混合 物；在上述的制備方法中，可以用較大量的溶劑溶解伊潘立酮，使其在50°C以下才開 始析晶；或先用較少的溶解性能較好的溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環(huán)、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等或 其混合物)溶解伊潘立酮，控制溫度在50°C以下時(shí)，再加入另一種溶解性能較差(如石油 醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、水等或其混合物)的溶劑析晶； 或先用較少的溶解性能較好的溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六 環(huán)、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等或其混合 物)溶解伊潘立酮，再將其滴入另一種溶解性能較差(如石油醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、 乙醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、水等或其混合物)的溶劑中析晶。析晶時(shí)可以是靜止的，也可 是攪拌的。上述中所說的“溶解性能較差”或“溶解性能較好”是相對(duì)于伊潘立酮而言的。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的伊潘立酮新晶型物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，適于長(zhǎng)期貯存。本發(fā)明的又一目的是提供了伊潘立酮新晶型在制備治療精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥 物中的運(yùn)用。所述的精神疾病優(yōu)選精神分裂癥。本發(fā)明的再一目的提供含有伊潘立酮新晶型的藥物組合物。為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種包含有效治療量的伊潘立酮新晶型和藥用輔 料的藥物組合物或制劑。所述的藥物組合物含有治療有效量的伊潘立酮新晶型與一種或多 種藥用輔料。所述的藥用輔料均是本領(lǐng)域常規(guī)的藥用輔料。上述組合物或制劑可用于治療精神分裂癥。上述組合物或制劑的劑型包括片劑、包衣片、膠囊、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿 劑、混懸劑、注射劑及散劑、噴霧劑、緩釋制劑或控釋制劑等。片劑、包衣片、膠囊、丸劑、顆粒劑中的輔料一般包括(a)填充劑和增容劑，如淀 粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、山梨醇，木糖醇、甘露醇、微粉硅膠和二氧化硅 等；(b)粘合劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀 粉漿、聚乙烯醇、微晶纖維素、藻酸鹽、水、各種濃度的乙醇溶液、等；(c)保濕劑，如甘油等； (d)崩解劑，如低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖 維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉等；(e)溶解緩速 劑，如石蠟等；(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨鹽等；(g)浸潤(rùn)劑，如十六烷基醇、單硬脂酸甘油酯等；(h)吸附劑，如高嶺土、膨潤(rùn)土等；(i)潤(rùn)滑劑，如硬脂酸、滑石粉、棕櫚酸、硬脂酰胺、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂、硅酸鋁和固體聚乙二醇等。這些劑型還可以進(jìn)行常規(guī)的包衣，以達(dá)到美 觀、掩味、防潮避光避氧、緩釋、定釋等效果。散劑和噴霧劑中的輔料一般包括乳糖、滑石粉、二氧化硅、氧化鋁，硅酸鈣和聚酰 胺粉末等，噴霧劑中還可能包括常規(guī)噴射劑，如含氯氟烴。溶液和乳濁液中的輔料一般包括溶劑、溶解緩速劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯，丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺等；油，特別是棉籽 油、落花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇、 山梨聚糖的脂肪酸酯等。混懸液中的輔料一般包括液態(tài)稀釋劑，如水、乙醇、丙醇等；助懸劑，如乙氧基化 異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、山梨聚糖酯，微晶纖維素、偏鋁酸、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍膠寸。對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)伊潘立酮新晶型和無菌 載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物 質(zhì)溶解在一種載體中，過濾，消毒，再將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿，然后密封。輔料例如 一種防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將 這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。上述的組合物或制劑中還可包含著色劑(如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、二氧 化鈦等)，防腐劑(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸鉀等)，抗氧劑(如亞硫酸 鈉、焦亞硫酸鈉、二叔丁羥基甲苯等)，增味劑(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。上述組合物或制劑中還可包含其他適宜的活性成份。上述組合物或制劑給藥形式包括口服、靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮 下注射(皮下)、舌下、口腔噴霧等。上述組合物或制劑中優(yōu)選片劑、包衣片、膠囊和注射劑。其中伊潘立酮的質(zhì)量濃度 是0.1 10%，優(yōu)選0.5 6%。給藥形式一般為口服、靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌 注)、皮下注射(皮下)給藥。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的伊潘立酮新晶型在制劑制備和貯存中具有良好的穩(wěn)定 性與活性。上述藥物組合物或制劑可按相應(yīng)劑型的常規(guī)的制劑制造方法來制備。本發(fā)明提供的伊潘立酮新晶型是伊潘立酮新的晶體形態(tài)。它們具有簡(jiǎn)便的制備方 法，較好的穩(wěn)定性和制劑適應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。


圖1是伊潘立酮新晶型的X-射線衍射圖。圖2是伊潘立酮新晶型的紅外吸收光譜圖。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面的 理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
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實(shí)施例1伊潘立酮的HPLC分析方法取本品適量，加乙腈適量超聲處理使溶解，流動(dòng)相稀釋制成每Iml中約含0. 3mg 的溶液，作為供試品溶液，照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。用 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙酸銨溶液(取乙酸銨5. 0g，加水IOOOml使溶解，搖 勻，即得)-乙腈(50 50)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論板數(shù)按伊潘立酮計(jì)算應(yīng)不 低于2000。精密量取供試品溶液20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的6 倍，用面積歸一化法計(jì)算伊潘立酮純度。必要時(shí)，可通過空白對(duì)照扣除系統(tǒng)峰面積或溶劑峰 面積。實(shí)施例2伊潘立酮新晶型的制備在200ml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮10. Og溶于丙酮IOOml中，冷卻至15 25°C靜置 析晶約12小時(shí)；過濾；濾餅在60 70°C下干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 9%。實(shí)施例3伊潘立酮新晶型的制備在IOOml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮5. Og在乙酸乙酯50ml中加熱溶清，冷卻至31°C 開始析晶，繼續(xù)冷卻至25°C ；過濾；濾餅在40 50°C下減壓干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC 純度為99. 5%0實(shí)施例4伊潘立酮新晶型的制備在IOOml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮10. Og溶于四氫呋喃80ml中，冷卻至0 5°C析出 晶體；過濾；濾餅在40 50°C下干燥約12小時(shí)，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 0%o實(shí)施例5伊潘立酮新晶型的制備在IOOml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮10. Og加熱溶于乙腈60ml中；冷卻至?xí)r析出 晶體；繼續(xù)攪拌析晶約3小時(shí)；過濾；濾餅在70 80°C下減壓(真空度600 650mmHg)干 燥約5小時(shí)，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 4%。實(shí)施例6伊潘立酮新晶型的制備在IOOml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮5. Og加熱溶于甲醇60ml中，冷卻至5 15°C析晶 約M小時(shí)；過濾；得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 8%。實(shí)施例7伊潘立酮新晶型的制備在50ml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮5. Og加熱溶于乙醇40ml中，冷卻至5 15°C析晶 約M小時(shí)；過濾；得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 7%。實(shí)施例8伊潘立酮新晶型的制備在50ml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮10. Og溶于二氯甲烷20ml中，冷卻至_5 0°C析晶 約M小時(shí)；過濾；濾餅在30 40°C下減壓(真空度650 760mmHg)干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 2%。實(shí)施例9伊潘立酮新晶型的制備在500ml反應(yīng)瓶中，將伊潘立酮10. Og溶于二氯甲烷50ml中，控制溫度在5 10°c，攪拌下加入正己烷250ml，繼續(xù)攪拌析晶約20小時(shí)；過濾；濾餅在30 40°C下減壓 (真空度650 760mmHg)干燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 1 %。實(shí)施例10 實(shí)施例12伊潘立酮新晶型制備按照實(shí)施例8的方法，使用不同的溶劑組合，可制得伊潘立酮新晶型。
權(quán)利要求
1.伊潘立酮的晶型，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為14.4°、16.8°、 17.2°、20·0°、20.4° ,20. 7°、21· 6° ,22. 1°、23· 9° 的位置對(duì)應(yīng)有特征衍射峰。
2.如權(quán)利要求1的晶型，該晶型的紅外圖譜在約為1669、1613、1589、1509、1414、1261、 1220、1149、1122、1031 JHcnT1的位置對(duì)應(yīng)有特征吸收峰。
3.如權(quán)利要求1或2的晶型，其純度大于或等于97.0%。
4.如權(quán)利要求3的晶型，其純度大于或等于99.0%。
5.一種伊潘立酮的新晶型的制備方法，該方法包括將伊潘立酮在溫度50°C以下從溶 劑中析晶出來。
6.如權(quán)利要求5的制備方法，其中所述的溫度為30°C以下。
7.如權(quán)利要求5的制備方法，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環(huán)、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、 甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚、石 油醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、乙腈、丙酮、水或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求7的制備方法，所說的溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧 六環(huán)、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或它們的混合物。
9.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求廣4所述的伊潘立酮的晶型和藥用輔料。
10.權(quán)利要求廣4所述的伊潘立酮的晶型在制造治療精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗精神分裂癥藥物伊潘立酮的新晶型及其制備方法。伊潘立酮(Iloperidone)是抗精神病藥物，化學(xué)名是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，本發(fā)明的新晶型具有純度高和穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/454GK102108081SQ20091025098
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者葉文潤(rùn), 姜芳, 石瑞娜, 羅杰, 謝峰, 鄧杰, 黃博 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司