專利名稱：包含苯并咪唑衍生物的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高藥物溶出度和/或穩(wěn)定性的固體藥物組合物及其制備方法，以及用于制備抗高血壓藥物中的用途。
背景技術(shù)：
藥物產(chǎn)品需要具有有效性和安全性。為了確保藥物產(chǎn)品的有效性和安全性，不僅藥效成分本身的有效性和安全性，而且來自制備藥劑方面的性質(zhì)，比如藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性、藥物從制劑中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質(zhì)量，如果在制劑中的藥效成分隨時(shí)間分解，那么根據(jù)藥物產(chǎn)品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對(duì)于藥物從制劑中的溶出特性，當(dāng)藥物從制劑中溶出太慢時(shí)，該藥物在血液中可能不能達(dá)到有效濃度且可能不能實(shí)現(xiàn)所期望的效果。
阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan)是一種正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATl受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。對(duì)于提高藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性的方法，加入pH調(diào)節(jié)劑是已知的，專利文獻(xiàn)CN101677961A中僅公開了采用富馬酸與氫氧化鈉，或富馬酸單鈉作為穩(wěn)定劑的方法，同時(shí)適用活性成分為阿齊沙坦酯鉀鹽，與本技術(shù)方案不存在沖突。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種固體藥物組合物，其包含式(I)表示的化合物及其鹽，其特征在于能夠提高藥物的溶出度和/或穩(wěn)定性，
權(quán)利要求
1.一種固體藥物組合物，其包含式(I)表示的化合物及其鹽，其特征在于能夠調(diào)節(jié)藥物的溶出度和/或提高穩(wěn)定性。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物,其中所述溶出度增加量為20%-90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述固體藥物的組合物，其中所述溶出度為低pH溶出介質(zhì)中的溶出度，優(yōu)選pH為4至6。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述溶出度降低量為10%-90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述固體藥物的組合物，其中所述溶出度為高pH溶出介質(zhì)中的溶出度，優(yōu)選pH為6至10。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述固體藥物組合物,其中包含至少一種非活性成分來調(diào)節(jié)溶出度。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述固體藥物組合物，其中所述的非活性成分選自乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯和/或聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述非活性成分可存在于藥物組合物的表面或分散在藥物組合物內(nèi)部。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述穩(wěn)定性以60°C條件下放置14天的總雜增加量表示，為0. 01% -I. 00%，優(yōu)選0. 01% -0. 60%，更優(yōu)選0.01% -0. 50%。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述式(I)化合物為阿齊沙坦及其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求I 10任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物及其鹽的粒徑d(0. 5)小于或等于200iim，優(yōu)選為d(0. 5)小于或等于50 y m，更優(yōu)選為d (0. 5)小于或等于5 u mo
12.根據(jù)權(quán)利要求I 10任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物及其鹽的粒徑d (0.9)小于或等于300 iim，優(yōu)選為d (0.9)小于或等于50 y m，更優(yōu)選為d(0. 9)小于或等于IOum0
13.根據(jù)權(quán)利要求I 10任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物及其鹽被包藏于環(huán)糊精及其衍生物的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成包合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的固體藥物組合物，其中所述環(huán)糊精及其衍生物選自a-環(huán)糊精、￠-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和/或羥丙基-￠-環(huán)糊精，優(yōu)選為￠-環(huán)糊精和/或羥丙基-￠-環(huán)糊精。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的固體藥物組合物，其中所述式(I)表示的化合物及其鹽與環(huán)糊精重量比為I : 20-1 2 ;優(yōu)選為I : 10-1 4 ;更優(yōu)選為1:8-1: 4。
16.根據(jù)權(quán)利要求I 10任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其包含助溶劑和/或穩(wěn)定劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的固體藥物組合物，其中所述助溶劑和/或穩(wěn)定劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、泊洛沙姆、吐溫20、吐溫80、司盤、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蓖麻油聚烴氧酯、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、馬來酸與氫氧化鈉、富馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、酒石酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富馬酸單鈉、酒石酸鈉、枸櫞酸單鈉、沒食子酸丙酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、丁基羥基茴香醚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和/或抗壞血酸，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、馬來酸與氫氧化鈉、富馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富馬酸單鈉和/或枸櫞酸單鈉。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的固體藥物組合物，其中所述助溶劑和/或穩(wěn)定劑加入量為固體藥物組合物總重量的0.01% -20%，優(yōu)選0.01% -10%。
19.一種制備如權(quán)利要求I 18任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于將式(I)表示的化合物及其鹽分散和/包埋于組合物中各組份內(nèi)，形成固體組合物的方法。
20.根據(jù)權(quán)利要求I 18任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)藥物溶出度和/或提高穩(wěn)定性的包含苯并咪唑衍生物的固體藥物組合物及其制備方法，以及用于制備抗高血壓藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK102793681SQ20111013923
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月23日
發(fā)明者宋陽, 劉曉楓, 張春紅 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司