專利名稱：作為人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制劑的喹唑啉酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)酶，更具體地說，涉及PII活性的選擇性抑制劑，以及使用這類抑制劑的方法。
背景技術：
經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇的細胞信號參與多種細胞過程，例如惡性轉化、生長因子信號、炎癥和免疫(參見Rameh等，J.Biol Chem，274 :8347-8350 (1999)的綜述)。擔負生成這些磷酸化信號產物的酶-磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)最初被確定為與病毒癌基因蛋白質和生長因子受體酪氨酸激酶有關的活性，后者使磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇環(huán)3'-羥基上的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2 358-60(1992))。磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP； ) -PI 3_激酶激活的主要產物的水平隨著用各種激動劑對細胞處理而得到提高。因此，確信PI 3-激酶激活參與廣泛的細胞響應，包括細胞生長、分化和細胞程序死亡(Parker等，Current Biology, 5 =577-99 (1995) ；Yao等， Science, 267 :2003-05(1995)).盡管PI 3-激酶激活后生成的磷酸化類脂的下游靶標尚未很好地鑒定，但是已呈現(xiàn)的證據(jù)表明當與各種磷脂酰肌醇類脂結合時，含有血小板-白細胞C激酶底物-同源性區(qū)和FYVE-指紋域的蛋白質被激活(Mernmark等，J. Cell Sci, 112 :4175-83(1999) ；Lemmon 等，Trends Cell Biol，7 :237-42 (1997))。在體外，蛋白激酶 C(PKC)的一些同工型被PIP3直接激活，并且顯示出與PKC有關的蛋白激酶PKB被PI 3-激酶激活(Burgering 等，Nature, 376 :599-602 (1995))。目前，基于底物的特異性將PI 3-激酶酶家族分為三類。I型PII能夠使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP》磷酸化，分別產生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸酯和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸酯。II型PII使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PII僅使PI磷酸化。PI 3-激酶的首次純化和分子克隆揭示它是由p85和pllO亞單位組成的異源二聚體(Otsu 等，Cell，65 :91-104(1991) ；Hiles 等，Cell，70 :419-29 (1992))。自那時起，已鑒定出四種不同的I型PI3K，稱為PIIa、β、δ和γ，每種由IlOkDa催化亞單位和調節(jié)亞單位組成。更具體地說，三種催化亞單位即ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllO δ，各與相同的調節(jié)亞單位Ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調節(jié)亞單位PlOl相互作用。如下所述，人細胞和組織中這些PUK中每一種的表達模式也是不同的。盡管近年來已收集到豐富的PI 3-激酶總體的細胞功能的信息，但是對各同工型所起的作用知之甚少。
14
牛PllOa的克隆已有描述。該蛋白已被鑒定為與釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有關，它是一種參與液泡蛋白質加工的蛋白。重組ρΙΙΟα產物也顯示出與ρ85α有關，在轉染的C0S-1細胞中產生PII活性。參見Hiles等，Cell, 70 419-29(1992))ο在Hu 等，Mol Cell Biol，13 :7677-88 (1993)中描述了第二種稱為 pllO β 的人 PllO同工型的克隆。該同工型的克隆據(jù)稱與細胞中的ρ85有關，并且在許多細胞中表達，如在許多人和小鼠組織中以及在人臍靜脈內皮細胞、Jurkat人白血病T細胞、293人胚胎腎細胞、小鼠3Τ3成纖維細胞、HeLa細胞和ΝΒΤ2大鼠膀胱癌細胞中發(fā)現(xiàn)了 pi 10 β mRNA。這樣廣泛的表達表明該同工型在信號途徑中一般說來是重要的。在Chantry 等，J. Biol Chem，272 19236-41 (1997)中描述了 PI3-激酶的 pi 10 δ 同工型的鑒定。觀察到人PllO δ同工型以受組織限制的方式表達。它在淋巴細胞和淋巴組織中高水平地表達表明該蛋白在免疫系統(tǒng)中的PI 3-激酶-介導的信號中起作用。關于PllO δ同工型的細節(jié)可參見美國專利5，858，753、5，822，910和5，985，589。還可參見 Vanhaesebroeck等，Proc Natl Acad Sci USA,94 :4330-5 (1997)和國際公開WO 97/46688。在每一種ΡΙΙα、β和δ亞型中，ρ85亞單位通過它的SH2區(qū)與靶蛋白中的磷酸化酪氨酸殘基(存在于合適的序列成分中)相互作用來起作用，以使PI 3-激酶定位于質膜(Rameh等，Cell，83 :821-30 (1995))。已鑒定出p85的兩種同工型:p85 a (在多種細胞中表達)和ρ85β (主要在腦和淋巴組織中發(fā)現(xiàn))(Volinia等，Oncogene，7 :789-93 (1992))。 p85亞單位對PI 3-激酶pllO α、β或δ催化亞單位的關聯(lián)似乎是這些酶的催化活性和穩(wěn)定性所需要的。另外，Ras蛋白的結合還負調節(jié)PI 3-激酶活性。pllO γ的克隆還進一步揭示了 PII酶家族的復雜性Gtoyanov等，Science，269 690-93(1995))。pi 10 γ同工型與pi 10 α和pi 10 β (在催化區(qū)具有45-48%的相同)密切相關，但如所提及的那樣，并不利用P85作為靶亞單位。相反，ρΙΙΟγ包含另一個鄰近其氨基末梢的稱作“血小板-白細胞C激酶底物同源區(qū)”的區(qū)。該區(qū)使ρΙΙΟγ與異源三聚體G 蛋白的β Y亞單位相互作用，并且這種相互作用似乎調節(jié)它的活性。ΡΙ3ΚΥ的PlOl調節(jié)亞單位先在豬中克隆，隨后進行人定向進化同源鑒定 (Krugmann 等，J. Biol. Chem, 274 17152-8 (1999))。plOl 的 N-末端區(qū)與 plOl γ 的 N-末端區(qū)之間的相互作用顯示出對經(jīng)由以上提及的Gi3 γ的PII γ激活是至關重要。在國際公開WO 96ΛΜ88中描述了組成型活性PII多肽。該專利公開了嵌合融合蛋白的制備，其中稱作inter-SH2 (iSH2)區(qū)的p85的102-殘基片段通過連接區(qū)與鼠pi 10 的N-末端融合。p85iSH2區(qū)顯然能以與完整p85相差不大的方式激活PII活性(Klippel 等，Mol CellBiol, 14 :2675-85 (1994)) 因此，通過PI 3-激酶的氨基酸同一性或者通過PI 3-激酶的活性可對其作出定義。這個不斷增長的基因家族的另外的成員包括更互不相關的類脂和蛋白激酶，包括釀酒酵母的Vps34 TORl和T0R2 (及它們的哺乳動物同源物如FRAP和mTOR)、共濟失調毛細血管擴張基因產物(ATR)和DNA-依賴的蛋白激酶(DNA-PK)的催化亞單位。主要參見Hunter， Cell,83 :1-4(1995)。PI 3-激酶也顯示出參與白細胞激活的多種方面。與PI 3-激酶活性有關的 P85已顯示與⑶觀的細胞質粒區(qū)生理相關，⑶觀是一種用于激活T-細胞以對抗原作出響應的重要的共同刺激分子(Pages 等，Nature，369 :327-29(1994) ； Rudd, Immunity, 4 527-34(1996))。T細胞通過⑶觀的激活降低經(jīng)抗原激活的閾值，并且提高增殖性響應的大小和持續(xù)時間。這些作用增加了包括白介素-2 (IL-2)-—種T細胞生長因子在內的多種基因的轉錄(Fraser等，Science，251 :313-16 (1991))。使得它不能再與PI 3-激酶相互作用的⑶觀突變導致無法啟動IL2產生，這表明PI 3-激酶在T細胞激活中起了至關重要的作用。抗酶家族的各個成員的特異性抑制劑可為每種酶的譯碼功能提供非常有價值的工具。兩種化合物，LY^4002和渥曼青霉素已經(jīng)廣泛用作PI 3-激酶抑制劑。然而這些化合物是非特異性的PI3K抑制劑，因此它們無法識別I型PI 3-激酶的四個成員。例如，渥曼青霉素對各種I型PI 3-激酶中的每一種的IC5tl值介于I-IOnM之間。類似地， LY294002 對這些 PI 3-激酶中的每一種的 IC5tl 值為約 1 μ M(Fruman 等，Ann RevBiochem, 67:481-507(1998))。因此，這些化合物在研究各種I型PI 3-激酶的作用中的用途受到限制。
權利要求
1.具有以下結構的化合物或其可藥用鹽或前藥或溶劑化物
2.權利要求1的化合物，其具有以下結構
3.權利要求2的化合物，其是S-對映異構體。
4.權利要求1的化合物，其中Z是N-R7，并且含有X和Y的雙環(huán)體系是
5.權利要求4的化合物，其是S-對映異構體。
6.權利要求1的化合物，其中R1是氫，氟，氯，甲基或
7.權利要求6的化合物，其是S-對映異構體。
8.權利要求1的化合物，其選自5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氟-9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-O，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氟-9h-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5-甲基-3-苯基-3h-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-2-芐氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3- (3-氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[ (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-氟-3-苯基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5_氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-5-(9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]-氨基甲酸芐酯；[5- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-戊基]-氨基甲酸芐酯；[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-4- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；[4- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-氨基_1_(9Η_嘌呤-6-基氨基)_戊基]-5_甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮)；2-[5_氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-O，6-二甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 3- O，6- 二甲基-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-嗎啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-嗎啉-4基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-苯基-3!1-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 3- (3-氯-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羥基-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(3-氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3- ，6- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3-氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3- (3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3- ，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2,6- 二氟-苯基)_5_甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-O，6-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-苯基-3!1-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_ 丁基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[l-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5_氟-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-5_甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[l-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7- 二氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3- (3-氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4- 二乙基氨基(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3， 5-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[3，3， 3-三氟-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-羥基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3!1-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3- (3-丙-2-炔氧基-苯基)-2- {1- [9H-嘌呤_6_基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3_羥基苯基)-5_甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基]乙基} _3_ (3-甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基]乙基}-5_甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3-(3-乙?；?苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3!1-喹唑啉-4-酮；2-(3-(5-甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺；5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3- [3-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_3_[3_(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- [3- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- {2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}_芐腈；3-{2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺； 3- {2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ [3- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)_3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5_氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3H_喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤_6_基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯_3_(2，6_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
9.權利要求8的化合物，其中所述化合物是S-對映異構體。
10.破壞白細胞功能的方法，所述方法包括使白細胞與足以抑制所述白細胞中磷脂酰肌醇3-激酶δ活性的量的權利要求1-9的任一項的化合物接觸。
11.權利要求10的化合物，其中所述化合物選自5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氟-9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；3- ，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1-(9Η_嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]U2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3_(2，6_ 二氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氟-9h-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基_3h_喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[2-芐氧基-1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-芐氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-芐氧基-1-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-芐氧基-1- (2-氟-9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (4-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基_2-[1-(7Η_吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-羥基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)_甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-K2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-5- (9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]-氨基甲酸芐酯；[5-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5-(5-甲基_4_氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)_戊基]_氨基甲酸芐酯；[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-4- (9H-嘌呤-6-基氨基)_ 丁基]-氨基甲酸芐酯；[4- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [5-氨基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮)；2-[5-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ O，6- 二甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-2_[1_ (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-嗎啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_嗎啉-4基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4-氨基-1- (2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-叔丁氧基-1_(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (3-氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羥基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-342，6- 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[142-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5_氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3-氟-苯基)-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3- (3-氟-苯基)-3Η-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2- [1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3Η-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]_3_ (2，6- 二8氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (2， 6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2_[1_ (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]U2，6- 二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2_[1-(9Η_嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5-氯-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2- [1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤_6_基氨基)_ 丁基]_5_甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)_2_[1_(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-氟-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)_5_甲基-3H-喹唑啉4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_(3，5_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氟-3- (3-氟-苯基)-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4-二乙基氨基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2- [ 1- (9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-2-[1-(2-氟-9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[3，3，3-三氟-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-羥基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮； 3-[3-(2_ 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基} -3- (3-羥基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基] 乙基}-3-(3_甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3_環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基} -5-甲基-3- (3-丙-2-炔氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3!1-喹唑啉-4-酮；3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3_{5_甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3- (3-乙?；?苯基)-5-甲基-2- {1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；2- (3- (5-甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺；5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3- [3-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-2- [1- (9H-嘌呤_6_基氨基)乙基]_3_ [3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- [3- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- {2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3-{2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺； 3- {2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ [3- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3， 5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)_3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5_氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3H_喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯_3_(2，6_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
12.權利要求11的方法，其中所述白細胞與化合物的S-對映異構體接觸。
13.抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，所述方法包括使所述多肽與權利要求1-9的任一項的化合物或其可藥用鹽或前藥或溶劑化物接觸。
14.破壞白細胞功能的方法，所述方法包括使白細胞與有效量的權利要求1-9的任一項的化合物接觸。
15.權利要求14的方法，其中所述白細胞包括選自中性粒細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞和嗜堿性粒細胞的細胞。
16.權利要求15的方法，其中所述白細胞包括中性粒細胞，并且其中選自刺激超氧化物釋放、受激胞吐作用和趨化性遷移的一種或多種中性粒細胞功能受到破壞。
17.權利要求16的方法，其中對細菌的吞噬作用和對中性粒細胞的細菌殺傷基本保持不受影響。
18.權利要求15的方法，其中所述白細胞包括B淋巴細胞，并且其中B淋巴細胞的增殖、B淋巴細胞的抗體產生或這兩者受到了破壞。
19.權利要求15的方法，其中所述白細胞包括T淋巴細胞，并且其中T淋巴細胞的增殖受到破壞。
20.權利要求15的方法，其中所述白細胞包括嗜堿性粒細胞，并且其中嗜堿性粒細胞的組胺釋放受到破壞。
21.破壞破骨細胞的功能的方法，所述方法包括使破骨細胞與足以抑制所述破骨細胞中PUK δ活性的量的權利要求1-9的任一項的化合物接觸。
22.緩解哺乳動物的骨重吸收病癥的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-9的任一項的化合物。
23.抑制造血源的癌細胞生長或增殖的方法，所述方法包括使癌細胞與有效量的權利要求1-9的任一項的化合物接觸。
24.權利要求1-9的任一項的化合物在制備用于抑制PUKδ的藥物中的用途。
25.權利要求1-9的任一項的化合物在制備用于破壞有需要的個體中的破骨細胞功能的藥物中的用途。
26.權利要求1-9的任一項的化合物在制備用于緩解有需要的個體中的骨重吸收病癥的藥物中的用途。
27.權利要求1-9的任一項的化合物在制備用于治療造血源的癌癥的藥物中的用途。
28.權利要求27的用途，其中所述造血源的癌癥是淋巴瘤或白血病。
29.用于人類藥用的制品，包含(a)包含權利要求1-9的任一項的化合物的藥物組合物；和(b)容器，其任選進一步包含包裝插頁，其說明該組合物用于治療由PIIδ活性介導的疾病或病癥。
30.用于人類藥用的制品，包含(a)包含權利要求1-9的任一項的化合物的藥物組合物；和(b)容器，其任選進一步包含包裝插頁，其說明該組合物用于治療骨重吸收病癥或造血源的癌癥。
31.權利要求1-9的任一項的化合物在制備用于治療類風濕性關節(jié)炎、單關節(jié)的關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎或脊柱炎的藥物中的用途。
32.制備式(II)的化合物的方法，包括a)將式(3)的硝基化合物還原形成式⑷的化合物；從式的化合物除去氮保護基，產生式(5)的游離胺；和 (c)使式(5)的化合物在醇溶劑中與6-溴嘌呤接觸，形成式(6)的化合物 燒基；(5)其中兩個R1是相同的，并且代表氫、鹵素或C1 R2和R3獨立地是氫，鹵素或C"烷基；R4 是氫，鹵素，ORa, CN, C2-C6 炔基，C( = 0)R% C( = 0)NRaRb, C3-C6 雜環(huán)烷基，C1-C3-亞烷基-C3-C6-雜環(huán)烷基，0-C「C3-亞烷基-ORa，O-C1-C3-亞烷基-NRaRb，) -C1-C3-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基，O-C1-C3-雜環(huán)烷基，O-C1-C3-亞烷基-C+CH或O-C1-C3-亞烷基_C( = 0) NRaRb ；R是C1-C3烷基，鹵素，CF3或CH2-C3_6-雜環(huán)烷基；R，，是 C1-C3 烷基，CH2CF3,苯基，CH2C+CH，C1-C3-亞烷基 _0Rb，C1-亞烷基-NRaRb 或 Ch 亞烷基-NH-C ( = 0) ORa ；R””是氫，鹵素或NRaRb;Ra是H，Ch烷基或CH2-苯基；并且12Rb是氫或CV3烷基。
全文摘要
本申請公開了作為人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制劑的喹唑啉酮。本申請還公開了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括選擇性抑制PI3Kδ活性的化合物。也公開了用所述化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法和治療疾病的方法，所述疾病如免疫病和炎癥，其中PI3Kδ在白細胞功能中起作用。
文檔編號A61K31/517GK102229609SQ201110101018
公開日2011年11月2日 申請日期2005年5月12日 優(yōu)先權日2004年5月13日
發(fā)明者A·R·奧利弗, D·黃, E·A·克西基, F·阮, H·C·區(qū), J·特賴伯格, K·D·普里, K·W·福勒 申請人:艾科斯有限公司