專利名稱：含司來吉蘭的粘附制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種粘附制劑，其包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(在下文中稱為“司來吉蘭(selegiline)的游離形式”)和/或(_)_(R)_N，α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的藥學可接受的鹽(在下文中稱為“司來吉蘭的鹽”，且該鹽和上述 “司來吉蘭的游離形式”兩者統(tǒng)稱為“司來吉蘭”)。
背景技術：
已知抗帕金森病藥物司來吉蘭為單胺氧化酶(MAO)的抑制劑，且還已知存在不同亞型的ΜΑ0，即，A型(MAO-A)和B型(MAO-B)，司來吉蘭是MAO-B的選擇性抑制劑。另一方面，已知的是，當大量口服時司來吉蘭還抑制ΜΑ0-Α，且其顯示抗抑郁作用。然而，因為在消化器官中存在許多ΜΑ0-Α，所以當通過口服司來吉蘭抑制MAO-A時，存在引起突發(fā)性高血壓的可能性。因此，非常需要將藥物轉移到消化器官的可能性較小的司來吉蘭給藥形式。據(jù)認為，經(jīng)過皮膚表面將藥物給藥到活體中的粘附制劑適合作為在以大劑量給藥司來吉蘭的情況下的給藥形式，因為其能夠避免藥物被消化道吸收及其在肝臟的首過效應。然而，因為藥物混合在粘附制劑的壓敏膠粘劑中，所以存在如下問題產(chǎn)生通過各種痕量成分與藥物的相互作用等而形成的降解產(chǎn)物。因此，為了防止這種降解產(chǎn)物的形成，嘗試揭示降解產(chǎn)物的結構并添加降解抑制劑(抗氧化劑或穩(wěn)定劑)。例如，JP-A-11-79979公開了，當在含有丙烯酸類共聚物的壓敏膠粘劑層中包含 2-巰基苯并咪唑和/或沒食子酸丙酯和經(jīng)皮吸收藥物時，2-巰基苯并咪唑和/或沒食子酸丙酯對存在于丙烯酸類壓敏膠粘劑中并例如通過它們與經(jīng)皮吸收藥物的相互作用引起著色現(xiàn)象的痕量成分起作用，從而顯示出抑制經(jīng)皮吸收藥物與壓敏膠粘劑中痕量成分的反應的作用，所以能夠控制當將經(jīng)皮吸收藥物共混在壓敏膠粘劑中時出現(xiàn)的著色現(xiàn)象或在儲存期間的著色增強現(xiàn)象，并且還能夠穩(wěn)定制劑中的藥物含量。然而，在JP-A-11-79979中未對司來吉蘭進行檢查，所以不清楚當應用于司來吉蘭時的穩(wěn)定效果。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的問題是提供含有司來吉蘭的粘附制劑，其中在儲存期間司來吉蘭含量的降低明顯低。以解決上述問題為目標，本發(fā)明人進行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)當將司來吉蘭用作藥物且將基于司來吉蘭的特定量的金屬氫氧化物與抗氧化劑一起引入時，在制劑儲存期間雜質(zhì)的形成變得明顯更少，從而導致本發(fā)明的完成。S卩，本發(fā)明提供如下項。1. 一種粘附制劑，其包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層，所述壓敏膠粘劑層包含B-(R)-N, α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學可接受的鹽，
壓敏膠粘劑，抗氧化劑，和金屬氫氧化物。2.根據(jù)項1的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑層通過與(_)-(R)-N，α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的藥學可接受的鹽一道，以基于1摩爾所述鹽大于1. 00摩爾當量的量弓I入所述金屬氫氧化物而制備。3.根據(jù)項1或2的粘附制劑，其中所述金屬氫氧化物是選自氫氧化鈉、氫氧化鈣和氫氧化鎂中的至少一種化合物。4.根據(jù)項1 3中任一項的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑層進一步包含液體增塑劑。5.根據(jù)項1 4中任一項的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑是含有丙烯酸類聚合物的丙烯酸類壓敏膠粘劑。根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種粘附制劑，所述粘附制劑的司來吉蘭穩(wěn)定性高且所形成的雜質(zhì)量降低。


圖1顯示了基于1摩爾司來吉蘭鹽的金屬氫氧化物的摩爾當量與雜質(zhì)百分含量的關系。
具體實施例方式下面詳細描述本發(fā)明。本發(fā)明的粘附制劑用于實現(xiàn)司來吉蘭的經(jīng)皮吸收，在壓敏膠粘劑層中含有司來吉蘭且可以被用作抗帕金森病藥物和抗抑郁藥。另外，作為它的其它應用，可以提及抗阿爾茨海默病試劑、鎮(zhèn)癇劑、暈船預防藥、精神分裂癥的治療、神經(jīng)細胞功能的維持和保護、乙酰膽堿系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的改進、青光眼的治療、衰老的預防、HIV有關的認知功能障礙的治療、 ADHD(注意力缺乏多動癥)的治療等。作為本發(fā)明的粘附制劑的活性成分，司來吉蘭可以以溶解狀態(tài)、分散狀態(tài)和/或結晶狀態(tài)包含在壓敏膠粘劑層中。按照本發(fā)明，當將司來吉蘭的鹽包含在壓敏膠粘劑層中時，從強烈地表現(xiàn)出穩(wěn)定效果的觀點來看，這種粘附制劑是有利的。作為司來吉蘭的鹽，例如可以提及無機酸的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等，及有機酸的鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等。在這些鹽中，從如下觀點來看，鹽酸鹽(在下文中還稱為”鹽酸司來吉蘭”)是優(yōu)選的 當與金屬氫氧化物中和時，能夠形成抑制壓敏膠粘劑層的內(nèi)聚強度降低和內(nèi)聚破壞從而有助于制劑穩(wěn)定的金屬氯化物如氯化鈉等。基于所述壓敏膠粘劑層的總重量，壓敏膠粘劑層中司來吉蘭的含量在0.5重量％ 30重量％、優(yōu)選1重量％ 20重量％的范圍內(nèi)。當其含量小于0. 5重量％時，存在不能獲得期望的治療和預防效果的可能性，而當其大于30重量％時，存在表現(xiàn)出由于高濃度司來吉蘭而產(chǎn)生的副作用的可能性。
作為要用于本發(fā)明中的背襯，盡管沒有特別限制，但理想的是如下這樣的材料， 其中液體增塑劑和司來吉蘭不會由于通過背襯由背面損失而導致含量降低，即所述背襯材料對這些成分沒有滲透性。例示性地，可以提及由聚酯如聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離子鍵樹脂等制成的膜，金屬箔或其疊層膜等。其中，為了改進與壓敏膠粘劑層的膠粘性(錨著性(anchoring property))，優(yōu)選的是，由上述材料所制成的非多孔膜與多孔膜的疊層膜構成背襯并在所述多孔膜側上形成壓敏膠粘劑層。上述多孔膜沒有特別限制，只要壓敏膠粘劑層的錨著性適當即可，例如可以提及紙、紡織布、無紡布、機械沖壓處理過的片材等，其中紙、紡織布或無紡布是特別優(yōu)選的。當考慮到粘附制劑的錨著性和撓性的改進時，這種多孔膜的厚度通常是約IOym 約 500 μ m，在薄粘附制劑如膏藥型或壓敏膠粘帶型的情況下，其通常是約10 μ m 約200 μ m。 另外，在紡織布和無紡布的情況下，從改進錨著強度的觀點來看，理想的是將其填充量設定至5g/m2 30g/m2的水平。本發(fā)明的壓敏膠粘劑層形成在背襯的至少一面上。作為要包含在本發(fā)明的壓敏膠粘劑層中的壓敏膠粘劑，可以提及丙烯酸類壓敏膠粘劑、橡膠基壓敏膠粘劑、有機硅基壓敏膠粘劑、乙烯基酯基壓敏膠粘劑等。特別地，從作為粘附制劑的皮膚膠粘性的觀點來看，含有丙烯酸類聚合物的丙烯酸類壓敏膠粘劑是理想的。一般而言，本發(fā)明的丙烯酸類壓敏膠粘劑是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯 (還稱為(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸烷酯)作為單體成分的聚合物，優(yōu)選是 (甲基)丙烯酸的烷基酯與可與(甲基)丙烯酸的烷基酯共聚的其它單體(在下文中簡稱為“其它單體”)的共聚物，其中主要成分是(甲基)丙烯酸的烷基酯。作為(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基，從對人皮膚的粘性的觀點來看，碳原子數(shù)優(yōu)選是4以上，特別地碳原子數(shù)是4 13，且其可以是直鏈或支鏈。例示性地，可以提及丁基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、異辛基、仲辛基、叔辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等，其中2-乙基己基是優(yōu)選的。(甲基)丙烯酸烷基酯能夠單獨使用或以兩種以上的組合使用。作為所述其它單體，其實例包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、 馬來酸酐等；含磺酰氧基(sulfoxyl)的單體如苯乙烯磺酸酯、磺酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、磺酸丙烯酰氨基甲酯等；含羥基的單體如(甲基) 丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯；具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、羥乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、 N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸的氨基烷基酯如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、 (甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氫糠酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基亞烷基二醇酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等；(甲基)丙烯腈；具有乙烯基的化合物如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基PI唑、乙烯基嗎啉等，且這些可以單獨使用或以兩種以上的組合使用。特別地，從壓敏膠粘特性的觀點來看，含羧基的單體(優(yōu)選丙烯酸)、含羥基的單體(優(yōu)選丙烯酸-2-羥乙酯)、具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物(優(yōu)選羥乙基(甲基)丙烯酰胺)、N_乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等是理想的。(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它單體的共聚比沒有特別限制，且根據(jù)要獲得的共聚物的分子量特性如重均分子量等適宜地設定所述共聚比。特別優(yōu)選的是通過如下方式獲得的共聚物以(甲基)丙烯酸的烷基酯/其它單體的重量比=通常50 97/50 3、優(yōu)選65 95/35 5共混(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它單體，接著進行共聚。作為理想的共聚物，例如可以提及丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羥乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物等。從共聚物的壓敏膠粘特性的觀點來看，更優(yōu)選的是丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物，特別優(yōu)選的是通過如下方式獲得的共聚物以丙烯酸-2-乙基己酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮/丙烯酸的重量比= 50 90/10 30/0 5共混丙烯酸_2_乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸，接著進行共聚?；谒鰤好裟z粘劑層的總重量，壓敏膠粘劑層中壓敏膠粘劑的含量在20重量％ 90重量％、優(yōu)選30重量％ 90重量％的范圍內(nèi)。當其含量小于20重量％時，存在難以保持粘附制劑的皮膚膠粘強度的可能性。在本發(fā)明的粘附制劑的壓敏膠粘劑層中可以包含液體增塑劑。當在壓敏膠粘劑層中包含液體增塑劑時，所述壓敏膠粘劑層被軟化，因而能夠降低在貼附期間和/或在剝離時的皮膚刺激。作為這種液體增塑劑，沒有特別限制，只要該物質(zhì)本身在25°C下是液體、顯示增塑作用且與構成上述壓敏膠粘劑的膠粘劑聚合物相容即可，且能夠改進司來吉蘭的經(jīng)皮吸收性能和儲存穩(wěn)定性的物質(zhì)是理想的。另外，還可以為了進一步提高司來吉蘭在壓敏膠粘劑中的溶解度等而共混液體增塑劑。作為這種液體增塑劑，可以提及含有具有12 16個碳原子的高級脂肪酸和具有1 4個碳原子的低級一價醇的脂肪酸酯(在下文中還稱為“C12 16/C1 4脂肪酸酯”)；具有8或9個碳原子的脂肪酸如辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)等；中鏈脂肪酸的甘油酯；二醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、1，3_丙二醇、聚丙二醇等；油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等；有機溶劑如乙酸乙酯、乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、油醇、月桂酸、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮等；液體表面活性劑；烴如液體石蠟；通常已知的增塑劑如鄰苯二甲酸酯等；以及乙氧基化的十八烷醇、肉豆蔻酸異十三酯、油酸乙酯、己二酸二酯、癸二酸二酯、棕櫚酸辛酯、甘油等。這些液體增塑劑可以以一種單獨使用或以兩種以上的組合使用。在上述C12 16/C1 4脂肪酸酯中，具有12 16個碳原子的高級脂肪酸包括飽和和不飽和脂肪酸，但是飽和脂肪酸是理想的，具有1 4個碳原子的低級一價醇可以是直鏈或支鏈的。作為具有12 16個碳原子的高級脂肪酸的合適實例，可以提及月桂酸 (C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16)，作為具有1 4個碳原子的低級一價醇的合適實例，可以提及異丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為脂肪酸酯的合適的例示性實例，可以提及肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯和棕櫚酸異丙酯。作為中鏈脂肪酸的甘油酯(甘油的中鏈脂肪酸酯)，具有8 12個碳原子的脂肪酸的甘油酯是理想的，且其可以是甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯中的任一種。具有8 12 個碳原子的脂肪酸包括飽和和不飽和脂肪酸，但是飽和脂肪酸是理想的，且例如可以提及辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等。作為特別理想的中鏈脂肪酸的甘油酯，可以提及中鏈脂肪酸甘油二酯、中鏈脂肪酸甘油三酯等，其中中鏈脂肪酸甘油三酯是最理想的。作為中鏈脂肪酸甘油三酯，優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個脂肪酸中的至少一個是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的甘油三酯，更優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個脂肪酸中的至少兩個是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的甘油三酯，最優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個脂肪酸全部是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的
甘油三酯。并且，在中鏈脂肪酸甘油三酯中，可以使用其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸種類(其中碳數(shù)是8 1 僅是一種的甘油三酯(例如，其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸僅是辛酸的辛酸甘油三酯、其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸僅是癸酸的癸酸甘油三酯等)，或者可以使用其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸種類(其中碳數(shù)是 8 1 是兩種以上的甘油三酯(例如，其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸是辛酸和癸酸的(辛酸/癸酸)甘油三酯、其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯等)。作為本發(fā)明中的中鏈脂肪酸甘油三酯，可以僅使用一種中鏈脂肪酸甘油三酯或者可以使用兩種以上中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。另外，中鏈脂肪酸甘油三酯可以是源自天然材料的提取物或合成產(chǎn)物。另外，還能夠使用商品，例如可以提及由花王株式會社(Kao Corp.)制造的“C0C0NARD”、由禾大株式會社(Croda Inc.)制造的“Crodamol GTCC”、由日本油脂株式會社(NOF CORPORATION)制造的 “PANACET 810S，，等。作為中鏈脂肪酸甘油二酯(其中碳數(shù)是8 12)，例如可以提及其中中鏈脂肪酸僅是辛酸的辛酸甘油二酯。中鏈脂肪酸甘油二酯可以是源自天然材料的提取物或合成產(chǎn)物。 另外，還能夠使用商品。作為己二酸二酯優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至己二酸的醇殘基的碳數(shù)是1 4的二酯，例如可以提及己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯等，其中己二酸二異丙酯是特別理想的。作為癸二酸二酯優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至癸二酸的醇殘基的碳數(shù)是1 5的
二酯，例如可以提及癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等，其中癸二酸二異丙酯是特別理想的。根據(jù)本發(fā)明，從與壓敏膠粘劑(特別是丙烯酸類壓敏膠粘劑)的相容性、司來吉蘭的儲存穩(wěn)定性等的觀點來看，液體增塑劑優(yōu)選是C12 16/C1 4脂肪酸酯、具有8或9個碳原子的脂肪酸、中鏈脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，更優(yōu)選是C12 16/C1 4脂肪酸酯、 中鏈脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，特別優(yōu)選是肉豆蔻酸異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯(例如，(辛酸/癸酸)甘油三酯)或己二酸二異丙酯?；谒鰤好裟z粘劑層的總重量，當壓敏膠粘劑層含有液體增塑劑時液體增塑劑的含量在例如2重量％ 60重量％、優(yōu)選20重量％ 50重量％、更優(yōu)選30重量％ 50重量％的范圍內(nèi)。當其含量低于2重量％時，可能存在其中由于壓敏膠粘劑層的增塑作用不足而不能減少皮膚刺激的情況。反之，當其超過60重量％時，可能存在其中即使通過壓敏膠粘劑所擁有的內(nèi)聚力也不能將液體增塑劑保持在壓敏膠粘劑中的情況，且可能存在其中由于壓敏膠粘劑層表面上的液體增塑劑起霜(blooming)而使得膠粘性變差的情況。另外， 通過將含有20重量％以上液體增塑劑的壓敏膠粘劑層交聯(lián)，可以提供一種粘附制劑，所述粘附制劑具有柔軟度且在剝離時顯示低的皮膚刺激。按照本發(fā)明的粘附制劑，壓敏膠粘劑層可以是非交聯(lián)的，但是在防止過量增塑的情況下，可以對壓敏膠粘劑層施加交聯(lián)處理。在那種情況下，作為用于對壓敏膠粘劑層施加交聯(lián)處理的交聯(lián)劑，沒有特別限制，只要司來吉蘭不抑制交聯(lián)形成即可，例如可以提及有機金屬化合物(例如，鋯、鋅、乙酸鋅等)，金屬醇化物(例如，鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、仲丁醇鋁等)和金屬螯合化合物(例如，二丙氧基雙(乙酰丙酮基)鈦、四辛二醇鈦、 異丙醇鋁、乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯、三(乙酰乙酸乙基)鋁、三(乙酰丙酮基)鋁等)，其中金屬螯合化合物是優(yōu)選的。特別地，乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯是更優(yōu)選的。在交聯(lián)處理中，上述交聯(lián)劑可以單獨使用或以兩種以上的組合使用。當將交聯(lián)處理應用于壓敏膠粘劑層時，交聯(lián)劑的含量隨著交聯(lián)劑和壓敏膠粘劑的種類而變化，但是基于所述壓敏膠粘劑層的總重量，通常是0. 05重量％ 0. 6重量％。本發(fā)明的粘附制劑在壓敏膠粘劑層中含有抗氧化劑。據(jù)認為通過包含抗氧化劑能夠控制雜質(zhì)的形成，這是因為抑制了在壓敏膠粘劑層中司來吉蘭(特別是司來吉蘭的鹽) 與痕量成分的反應。作為這種抗氧化劑，例如可以提及2-巰基苯并咪唑、亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯等，其中2-巰基苯并咪唑是優(yōu)選的?？寡趸瘎┑暮侩S抗氧化劑和壓敏膠粘劑的種類而變化，但是因為存在當以太大量共混時出現(xiàn)由抗氧化劑造成的皮膚刺激的可能性，所以基于所述壓敏膠粘劑層的總重量，其通常是5. 0重量％以下，優(yōu)選是2. 0重量％以下。 本發(fā)明的粘附制劑在壓敏膠粘劑層中含有金屬氫氧化物。由于包含金屬氫氧化物，所以改進了制劑中的藥物穩(wěn)定性。作為金屬氫氧化物，例如可以提及氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，其中氫氧化鈉是優(yōu)選的。在利用司來吉蘭的鹽的情況下，基于1摩爾司來吉蘭的鹽，要引入的金屬氫氧化物的量大于1. 00摩爾當量，優(yōu)選是1. 01摩爾當量以上，更優(yōu)選是1. 02摩爾當量以上，進一步優(yōu)選是1. 03摩爾當量以上，最優(yōu)選是1. 05摩爾當量以上。當金屬氫氧化物的引入量大于1.00摩爾當量時，能夠充分控制特定種類的雜質(zhì)的形成。并且，金屬氫氧化物引入量的上限值沒有特別限制，但是當以太大量引入時，存在由于粘附制劑的PH增加太多而產(chǎn)生皮膚刺激的可能性，且還存在在其制造期間由于壓敏膠粘劑層形成用組合物的粘度增加而降低制造效率的可能性。因此，基于1摩爾司來吉蘭的鹽，所述量通常是1. 20當量以下，優(yōu)選是1. 10當量以下。就此而論，當金屬氫氧化物引入量的上限超過1. 20當量時，存在當對壓敏膠粘劑層進行交聯(lián)處理時對交聯(lián)反應產(chǎn)生影響的可能性。本發(fā)明的“特定種類的雜質(zhì)” 是指如下雜質(zhì)，其在包含司來吉蘭時特異地形成且通過在如下條件下進行的高效液相色譜 (HPLC)分析在約38 39分鐘的保留時間處顯示峰。表 權利要求
1.一種粘附制劑，其包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層，所述壓敏膠粘劑層包含B-(R)-N, α - 二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學可接受的鹽， 壓敏膠粘劑， 抗氧化劑，和金屬氫氧化物。
2.根據(jù)權利要求1的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑層通過與(_)-(R)-N，α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的藥學可接受的鹽一道，以基于1摩爾所述鹽大于1. 00摩爾當量的量弓I入所述金屬氫氧化物而制備。
3.根據(jù)權利要求1的粘附制劑，其中所述金屬氫氧化物是選自氫氧化鈉、氫氧化鈣和氫氧化鎂中的至少一種化合物。
4.根據(jù)權利要求1的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑層進一步包含液體增塑劑。
5.根據(jù)權利要求1的粘附制劑，其中所述壓敏膠粘劑是含有丙烯酸類聚合物的丙烯酸類壓敏膠粘劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含司來吉蘭的粘附制劑，所述粘附制劑包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層，所述壓敏膠粘劑層含有(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學可接受的鹽、壓敏膠粘劑、抗氧化劑和金屬氫氧化物。
文檔編號A61K47/32GK102188412SQ20111006292
公開日2011年9月21日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權日2010年3月12日
發(fā)明者中村光史, 井之阪敬悟, 堀光彥, 西浦英里, 雨山智 申請人:日東電工株式會社, 藤本株式會社