專利名稱：一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法
一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法。背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease,AD)即所謂的老年癡呆癥，是一種進(jìn)行性 發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行 性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。流行病學(xué)研究顯示，美國在2000年的阿爾茨 海默病例數(shù)為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就 是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。而在我國，目前60歲以上 老年人已達(dá)1. 26億，阿爾茨海默病患者約600余萬，其防治顯得越來越重要。2010年歐洲 《關(guān)于AD治療指南》認(rèn)為，目前AD的病因尚未完全明了，可能是多種因素共同作用的結(jié)果， 其藥物治療首選膽堿酯酶抑制劑，其機(jī)理是通過抑制已釋放的己酰膽堿的降解來增加有效 的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。但是由于AD需要長期服藥，使用膽堿酯酶抑制劑超過4周后往往需要 加量才能達(dá)到預(yù)期的效果。而且該類藥物只在輕度癡呆中改善記憶而不能改變神經(jīng)變性的 進(jìn)展，且藥物的有效程度還取決于突觸前神經(jīng)原的完整性，故其有效性隨著AD的加重而降 低。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種療效肯定且副作用小的 治療阿爾茨海默病的藥物組合物。本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案是一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其 特征在于由下列重量配比的原料藥組成熟地黃10 30份、山茱萸6 12份、半夏3 10 份、竹茹6 12份、枳實(shí)3 10份、山藥6 12份、陳皮6 12份、茯苓9 15份、炙甘 草3 10份、地龍6 15份、石菖蒲3 9份、白果6 12份、枸杞子10 30份、胡桃肉 6 12份、桑椹子6 12份。本發(fā)明中藥是由下述最佳重量份配比的原料制備而成的熟地黃20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳實(shí)6份、山藥10份、陳皮10 份、茯苓12份、炙甘草6份、地龍12份、石菖蒲6份、白果10份、枸杞子20份、胡桃肉10份、
桑椹子10份。本發(fā)明中藥可按下列方法制備而成(1)將陳皮、枳實(shí)、白果、胡桃肉粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，并收集后混合 (2)將熟地黃、山茱萸、半夏、竹茹、山藥、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龍、桑椹 子混勻加10倍水量，加水煎煮、濾過，合并濾液，靜置澄清除去懸浮性雜質(zhì)；然后將煎液蒸 發(fā)至比重為1. 1 1. 3時(shí)，冷卻后加入3 4倍藥液的95 %的乙醇，充分混勻，靜置15分鐘， 然后以3000rpm/min離心10分鐘，取沉淀，低溫蒸發(fā)至稠膏狀，稠膏的比重為1. 30-1. 35 ；
(3)將步驟2中所得稠膏噴霧干燥，得出初料；(4)將步驟1中所得揮發(fā)油噴入步驟3所得初料中，過篩，混勻，裝膠囊而成。其中所述的熟地黃為玄參科植物地黃的塊根經(jīng)加工炮制而成，功可滋陰補(bǔ)血，益精填髓。山茱萸為山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉，功可補(bǔ)益肝腎，澀精固脫。半夏為天南星科植物半夏的塊莖，功可燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)。竹茹為禾本科植物青稈竹、大頭典竹或淡竹的莖稈的干燥中間層，功可清熱化痰， 除煩止嘔。枳實(shí)為蕓香科植物酸橙及其栽培變種或甜橙的干燥幼果，功可破氣導(dǎo)滯。山藥為薯蕷科薯蕷屬植物山藥的根莖，功可健脾、除濕、補(bǔ)氣、益肺、固腎、益精。陳皮為蕓香科植物橘及其栽培變種的成熟果皮，功可理氣降逆、調(diào)中開胃、燥濕化 痰。茯苓為多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，功可滲濕利水，健脾和胃，寧心安神。炙甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根及根莖，經(jīng)切片蜜炙而成， 功可補(bǔ)脾和胃，益氣復(fù)脈，和藥。地龍為環(huán)節(jié)動(dòng)物門鉅蚓科動(dòng)物參環(huán)毛蚓、通俗環(huán)毛蚓、威廉環(huán)毛蚓或櫛肓毛蚓的 干燥體，功可清熱，平肝，止喘，通絡(luò)。石菖蒲為石菖蒲的干燥根莖，功可化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智。白果為銀杏科植物銀杏除去肉質(zhì)外種皮的種子，入肺、腎經(jīng)，功可補(bǔ)氣養(yǎng)肺，益腎 滋陰，化痰定喘。枸杞子為茄科枸杞屬枸杞的果實(shí)，功可生精補(bǔ)髓、滋陰補(bǔ)腎、益氣安神。胡桃肉為胡桃科植物胡桃的種仁，功可補(bǔ)腎固精，溫肺定喘。桑椹子為?？坡淙~喬木桑樹的成熟果實(shí)，功可滋肝腎，充血液，息虛風(fēng)，清虛火。組方原理阿爾茨海默病屬于中醫(yī)“癡呆”或智能減退的范疇。“癡呆”作為一種 疾病，早在兩千年之前的祖國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就已有論述?！鹅`樞 天年》中則有“六十歲，心氣 始衰，苦憂悲，升氣懈惰，固好臥。七十歲，脾氣虛，皮膚枯。八十歲……固言善誤”、“迷惑善 忘”，“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩暈，目無所視，懈怠安臥”等描述?！侗孀C錄》云”人有 年老而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也?！薄毒霸廊珪?雜 證論》中指出“癡呆癥，凡平素?zé)o痰而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐而 漸致癡呆?！蓖跚迦卧凇夺t(yī)林改錯(cuò)》中進(jìn)一步指出“腦氣虛，腦髓小，腦氣與耳竅之氣不接，故 耳虛聾；耳竅通腦之道路中，若有阻滯，故耳實(shí)聾?！?“高年無記性者，腦髓漸空?！彼倪@一 理論，與現(xiàn)代科學(xué)對阿爾茨海默病的認(rèn)識一致，阿爾茨海默病患者腦萎縮嚴(yán)重者，其腦質(zhì)量 可低于800克(正常成年人的腦重量平均為1400克)。綜上所述，阿爾茨海默病證屬腎元虧損、脾虛痰阻。治當(dāng)補(bǔ)腎益精、健脾助運(yùn)、逐痰 祛濁、醒神開竅、益腦抗衰。“腎藏精，精舍志”又“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，腎精充足則記憶強(qiáng)健，且能作細(xì) 微、精巧活動(dòng)，如《重慶堂隨筆》”水足髓充則元神精湛而強(qiáng)記不忘”。故方取熟地黃、山茱 萸、山藥、茯苓內(nèi)扶腎水培補(bǔ)腎元。且山藥內(nèi)含沒食子酸、蘋果酸及維生素A、糖分等成分，具 有益腎健腦的作用，可以增強(qiáng)記憶力。取枸杞子滋腎明目、益腦益壽，現(xiàn)代研究表明枸杞子內(nèi)含胡蘿卜素、維生素Bi、維生素B2、維生素C、煙酸，鈣、磷、鐵，亞油酸等營養(yǎng)物質(zhì)。脾為后天之本，氣血生化之源。脾胃運(yùn)化失職，則不能化生精、氣、血、津液以充養(yǎng) 諸臟，反生痰濁蒙蔽清竅，則神機(jī)失用。且“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為 也”。《景岳全書》認(rèn)為脾胃強(qiáng)弱對癡呆證的預(yù)后起關(guān)鍵作用，“然此證有可愈者，有不可愈 者，亦在乎胃氣元?dú)庵畯?qiáng)弱。且氣機(jī)失調(diào)，津液代謝失常，形成痰濁的產(chǎn)生，蒙蔽清竅，神明 被阻而失用，形成癡呆健忘。故逐痰祛濁為治療阿爾茨海默病的重要治法。即《石室秘錄》，， 故治呆無奇法，治痰即治呆也。”故方取茯苓、炙甘草、半夏、陳皮健脾以運(yùn)、治痰以通，加竹 茹瀉火開郁、清熱化痰，從中焦治之，疏理中土而通其壅滯，俾土疏泄，蒼氣達(dá)，肝木得伸則 脾氣自和。癡呆健忘以清竅不通神機(jī)失用為其特點(diǎn)?；蛞蛱摀p失養(yǎng)如《本草匯言》”中氣不 足，精神內(nèi)餒，氣竅無陽氣為之運(yùn)動(dòng)而不通”；或因邪濁蒙蔽。故方取枳實(shí)破氣瀉痰，石菖蒲 化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智，地龍通絡(luò)。髓海不足，腦氣空虛為阿爾茨海默病的核心病機(jī)，故方取白果擴(kuò)血管，增加腦部血 流，改善記憶力；桑椹子補(bǔ)腎健腦；胡桃肉內(nèi)含脂肪油、蛋白質(zhì)、磷、鈣、鐵、維生素D1、維生 素B2、維生素C、維生素E等營養(yǎng)成分，有補(bǔ)腎健腦的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胡桃肉的健腦作 用是由于所含的豐富的磷，對腦神經(jīng)細(xì)胞所起的良好作用。
具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)際情況，對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。實(shí)施例1，原料藥重量配比熟地黃10份、山茱萸6份、半夏3份、竹茹6份、枳實(shí) 3份、山藥6份、陳皮6份、茯苓9份、炙甘草3份、地龍6份、石菖蒲3份、白果6份、枸杞子 10份、胡桃肉6份、桑椹子6份。實(shí)施例2，原料藥重量配比熟地黃30份、山茱萸12份、半夏10份、竹茹12份、枳 實(shí)10份、山藥12份、陳皮12份、茯苓15份、炙甘草10份、地龍15份、石菖蒲9份、白果12 份、枸杞子30份、胡桃肉12份、桑椹子12份。實(shí)施例3，原料藥重量配比熟地黃20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳實(shí) 6份、山藥10份、陳皮10份、茯苓12份、炙甘草6份、地龍12份、石菖蒲6份、白果10份、枸 杞子20份、胡桃肉102份、桑椹子10份。本發(fā)明中藥可按下列方法制備而成(1)將陳皮、枳實(shí)、白果、胡桃肉粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，并收集后混合(2)將熟地黃、山茱萸、半夏、竹茹、山藥、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龍、桑椹 子混勻加10倍水量，加水煎煮、濾過，合并濾液，靜置澄清除去懸浮性雜質(zhì)；然后將煎液蒸 發(fā)至比重為1. 1 1. 3時(shí)，冷卻后加入3 4倍藥液的95 %的乙醇，充分混勻，靜置15分鐘， 然后以3000rpm/min離心10分鐘，取沉淀，低溫蒸發(fā)至稠膏狀，稠膏的比重為1. 30-1. 35 ；(3)將步驟2中所得稠膏噴霧干燥，得出初料；(4)將步驟1中所得揮發(fā)油噴入步驟3所得初料中，過篩，混勻，裝膠囊而成。可以設(shè)定每粒膠囊為0.5g。上述藥物的有效組合，互相協(xié)調(diào)，補(bǔ)腎益精、健脾助運(yùn)、逐痰祛濁、醒神開竅、益腦抗衰，有效達(dá)到治療阿爾茨海默病之目的，且副作用較少。上述結(jié)果為臨床資料充分證明， 有關(guān)資料如下，其中研究藥物使用為實(shí)施例3中的原料藥重量配比。1對象與方法1. 1 對象1. 1. 1納入標(biāo)準(zhǔn)為2003年1月 2010年9月在我院住院及門診AD年齡50 80 歲男性或已絕經(jīng)的女性患者79例，均符合美國國立神經(jīng)病卒中研究(NINCDS)和AD及相關(guān) 疾病協(xié)會(ADRDA)的“可能AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)，匪SE彡26分。Hachinski評分彡4分，患者視、 聽力及精神狀態(tài)允許合作完成神經(jīng)心理學(xué)測試，各病例均營養(yǎng)狀況好，血糖、血脂及肝腎功 能均在正常范圍。1. 1. 2排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Hamihon抑郁量表排陳假性癡呆；其他原因所致癡呆；對本發(fā) 明組方成分過敏、不能耐受者；有難以控制的急性疾病及嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者；近1個(gè) 月內(nèi)服用過膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉制劑等可干擾藥物評價(jià)者。1. 1. 3病例情況入選79例，73例完成了觀察，其中男性41例，女性32例，年齡跨 度53 84歲，平均年齡70歲士6. 9歲。平均癡呆病程3. 5年士 1. 1年。1. 2 方法1.2. 1研究方法本發(fā)明中藥治療，8粒/d，分兩次服用。共治療6個(gè)月，治療過程中 禁用膽堿酯酶抑制劑及其他促智藥。1. 2. 2評價(jià)指標(biāo)每個(gè)病人在入組時(shí)及第8周、第16周、第M周進(jìn)行ADAS-Cog (阿 爾茨海默病評定量表)、匪SE(簡易精神狀態(tài)量表)和Blessed-Roth癡呆量表測定。 ADAS-Cog 評定重要癥狀的嚴(yán)重程度，包括記憶力、語言和其它認(rèn)知能力障礙，以及一些非 認(rèn)知癥狀，如激越、抑郁心境或精神??；匪SE 評價(jià)近期記憶、注意力、命名、重復(fù)、理解、視 覺功能和造句能力；Blessed-Roth癡呆量表評價(jià)病人的日常生活能力、習(xí)慣以及人格改 變的情況。1. 2. 3安全性評價(jià)用藥前后均進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能、心電圖等監(jiān)測。1.2. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分別將病人用藥后各時(shí)段的結(jié)果進(jìn)行比較，評價(jià)指標(biāo)包括 ADAS-Cog, MMSE和Blessed-Roth癡呆量表。對各癡呆量表的分析采用協(xié)方，用SPSS 11. O 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的配對Mudent ’ s t檢驗(yàn).P < 0. 05表示有顯著性意義。2 結(jié)果2. IADAS-Cog的變化與用藥前得分92士 12. 77)相比，實(shí)驗(yàn)組于第8周達(dá)到 24. 51 士 11. 34，實(shí)驗(yàn)組在第16周下降到23. 22士 12. 99，第M周下降到22. 98士 12. 37，第16 和M周與用藥前比較均有顯著性意義(P < 0. 05)。見表1。2. 2匪SE變化與用藥前得分(17. 72 士 5. 22)相比，實(shí)驗(yàn)組于第8周達(dá)到 19. 91 士4. 17，第16周達(dá)到20. 28士5. 12，第對周達(dá)到20. 14士4. 36，與用藥前比較，三個(gè)時(shí) 間點(diǎn)得分提高有顯著性意義(P < 0. 05)。見表1。2. 3BleSSed-Roth變化與用藥前得分(7. 89士4. 12)相比，實(shí)驗(yàn)組于第8周達(dá)到 6. 91 士 2. 94，第16周達(dá)到6. 52 士 3. 17，第24周達(dá)到6. 48 士 3. 69，與用藥前相比有顯著性差 異(P < 0. 05)。見表 1。表1治療前后各項(xiàng)評分比較
權(quán)利要求
1.一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥組成 熟地黃10 30份、山茱萸6 12份、半夏3 10份、竹茹6 12份、枳實(shí)3 10份、山藥 6 12份、陳皮6 12份、茯苓9 15份、炙甘草3 10份、地龍6 15份、石菖蒲3 9份、白果6 12份、枸杞子10 30份、胡桃肉6 12份、桑椹子6 12份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其特征在于由下列重 量配比的原料藥組成熟地黃20份、山茱萸10份、半夏6份、竹茹10份、枳實(shí)6份、山藥10 份、陳皮10份、茯苓12份、炙甘草6份、地龍12份、石菖蒲6份、白果10份、枸杞子20份、 胡桃肉10份、桑椹子10份。
3.權(quán)利要求1或2所述的一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物的制備方法由以下步驟 組成(1)將陳皮、枳實(shí)、白果、胡桃肉粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，并收集后混合備用；(2)將熟地黃、山茱萸、半夏、竹茹、山藥、茯苓、炙甘草、石菖蒲、枸杞子、地龍、桑椹子混 勻加10倍水量，加水煎煮、濾過，合并濾液，靜置澄清除去懸浮性雜質(zhì)；然后將煎液蒸發(fā)至 比重為1. 1 1. 3時(shí)，冷卻后加入3 4倍藥液的95%的乙醇，充分混勻，靜置15分鐘，然 后以3000rpm/min離心10分鐘，取沉淀，低溫蒸發(fā)至稠膏狀，稠膏的比重為1. 30-1. 35 ；(3)將步驟2中所得稠膏噴霧干燥，得出初料；(4)將步驟1中所得揮發(fā)油噴入步驟3所得初料中，過篩，混勻，裝膠囊而成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法，以解決阿爾茨海默病的治療問題。其特征在于由下列重量配比的原料藥組成熟地黃、山茱萸、半夏、竹茹、枳實(shí)、山藥、陳皮份、茯苓、炙甘草、地龍、石菖蒲、白果、枸杞子、胡桃肉、桑椹子。上述藥物組合物制備方法為將陳皮、枳實(shí)、白果、胡桃肉提取揮發(fā)油加入到其余原料經(jīng)煎煮、煎液醇提、離心、沉淀、低溫收膏、噴霧干燥的初料中，過篩，混勻，裝膠囊而成。臨床實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明治療阿爾茨海默病具有療效好和安全性較高的特點(diǎn)，值得臨床應(yīng)用、推廣。
文檔編號A61K35/64GK102133351SQ201110056998
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者張守榮, 費(fèi)萍, 邢燕 申請人:費(fèi)萍