專利名稱：抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
大黃素(1，3，8-三羥基-6-甲基-9，10-蒽醌)是蓼科植物中含量較高的蒽醌化合物，廣泛存在于大黃、虎杖、決明子和何首烏等中藥中，具有多種生物活性.如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移等，尤其具有較強(qiáng)的抗菌和抗腫瘤作用。但大黃素本身具有毒性高，生物活性不夠好及生物活性機(jī)理不是很明確等缺點(diǎn)，大黃素目前還沒有用于臨床方面的報(bào)道。隨著對其藥理作用的深入研究，大黃索良好的臨床應(yīng)用前景。因?yàn)榇簏S素具有良好的抗腫瘤作用，經(jīng)修飾的某些大黃素衍生物表現(xiàn)出更好的抗癌活性。因此以大黃素為母體，對其進(jìn)行修飾改造是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的大黃素衍生物為大黃素二正辛基季銨鹽，結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中 #代表陰離子，
權(quán)利要求
1. 一種抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物，其特征在于所述大黃素衍生物為大黃素二正辛基季銨鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中 #代表陰離子，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物，其特征在于.@表示 Br-。
3.—種如權(quán)利要求2所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)大黃素與硫酸二甲酯在1(20)3存在下反應(yīng)，生成1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌；(2)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；(3)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌與氫溴酸反應(yīng)，生成1，8- 二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；(4)1，8- 二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌與N-甲基二正辛胺反應(yīng)，合成大黃素二正辛基季銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成取1.6g大黃素溶解于100 200ml丙酮中，加入8 12g無水碳酸鉀，加熱至回流，在回流的狀態(tài)下慢慢滴加4 8ml (CH3O)2SO2,回流16 Mh，冷卻至室溫，濃縮，加入40 IOOml水?dāng)嚢?0min，抽濾，用丙酮洗滌，得到黃色粉末粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌；(2)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成取0.8g 1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌，1.2 1.6g N-溴代丁二酰亞胺(NBQ，0. 20 0. 3g過氧化苯甲酰和60 160ml的CCl4加入三口燒瓶中，加熱回流15 25h，冷卻至室溫，過濾，濾渣分別用CC14，H2O 和丙酮洗滌，再用硅膠柱層析分離得到1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；(3)1，8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成100mL三口燒瓶中加入 280 800mg 1，3，8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30 50mL冰乙酸，加熱至回流；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加5 9mL 47% (重量比)氫溴酸水溶液，繼續(xù)回流反應(yīng)4 6 h ；反應(yīng)物倒入 200 300mL冰水中，攪拌后抽濾，濾渣烘干，用硅膠柱層析分離得到1，8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；(4)甲基二正辛基_[2_(4，5-二羥基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化銨的合成100mL三口瓶中加入125 500mgl，8-二羥基-3-甲氧基_6_溴甲基-9，10-蒽醌、50 150mL氯仿和127. 9 468 mg N-甲基二正辛胺；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，15 M h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，濃縮物在硅膠層析柱上先用氯仿再用體積比為1 :1的氯仿-乙醇逐漸梯度洗脫，從最后的洗脫液中分離得到甲基二正辛基-[2-(4，5- 二羥基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(1)、(2)所述硅膠柱層析的洗脫液為二氯甲烷；步驟(3)所述硅膠柱層析的洗脫液為氯仿。
6.一種如權(quán)利要求1或2所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述癌癥包括肝癌、胃癌、子宮頸癌和惡性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗肝癌、胃癌和子宮頸癌的大黃素衍生物及其制備方法，其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。通過體外癌細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的大黃素二正辛基季銨鹽可以有效殺死肝癌HepG2、胃癌BGC、胃癌AGS、子宮頸癌Hela等癌細(xì)胞；體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)表明，其對小鼠惡性腫瘤H22的生長具有顯著的抑制作用。
文檔編號A61P1/16GK102173997SQ201110045000
公開日2011年9月7日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月24日
發(fā)明者王文峰, 邵敬偉 申請人:福州大學(xué)