專利名稱：局部泡沫組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其制備方法以及其用于治療、預(yù)防結(jié)腸、肛門或直腸功能障礙或者維持所述功能障礙的緩解的用途。背景及現(xiàn)有技 術(shù)包括肛裂、肛門潰瘍以及急性痔病和肛管的良性病癥在內(nèi)的肛門病癥在所有年齡、種族和性別的個(gè)體中是常見(jiàn)的。但是，如果不忍受疼痛，這些病癥可能難以治療且不方便。患有肛裂或潰瘍的個(gè)體經(jīng)常出現(xiàn)肛門疼痛和出血，排便期間和之后疼痛更明顯。痔瘡是在肛門粘膜下方的特異化血管區(qū)域。已設(shè)計(jì)多種療法來(lái)治療這些肛門病癥。通常，非手術(shù)療法包括體積性輕瀉藥和坐浴。坐浴是有益的，因?yàn)樗鼈冋T導(dǎo)肛門括約肌機(jī)制的放松。(Shafik, "Role of warm-waterbath in anorectal conditions:The thermosphincteric reflex, "Journal ofClinical Gastroenterology.，16:304-308，1993) 0局部肛門治療還用作促進(jìn)愈合、緩解疼痛以及減少腫脹和炎癥的方法之一。已嘗試許多制劑，包括那些包含局部麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、收斂劑、抗生素和其他藥劑的制劑。雖然通過(guò)口服途徑給藥是新藥和劑型研究和開(kāi)發(fā)的最常見(jiàn)的靶向目標(biāo)，但口服給藥并不總是可行或期望的。對(duì)于在上胃腸(GI)道中吸收不良并對(duì)蛋白水解酶不穩(wěn)定的活性藥劑，口服劑型的開(kāi)發(fā)潛力嚴(yán)重受限。一些藥劑引起局部胃或上GI刺激，或者需要超過(guò)500mg的劑量。某些患者群體(尤其是兒童、老年人和吞咽困難的那些患者)通常難以用口服片劑或膠囊劑治療。此外，一些疾病的治療通過(guò)在患病區(qū)域附近直接給藥最好實(shí)現(xiàn)，特別是涉及肛門直腸組織的疾病。雖然口服給藥可以用于靶向這些病變組織中的一些的藥物，但是將整個(gè)身體區(qū)室暴露于所給的藥物是低效率的，并且可能導(dǎo)致不期望的副作用。然而，直腸藥物給藥適合局部和全身藥物遞送二者。其已有效用于治療肛門直腸區(qū)域的局部疾病，以及作為口服給藥的替代來(lái)全身遞送藥物。這種靶向遞送的一些優(yōu)勢(shì)(包括大表面積、繞過(guò)首過(guò)代謝的能力、延長(zhǎng)的停留時(shí)間)使得這種途徑對(duì)于遞送局部起效的藥物更有前途。栓劑、溶液劑、混懸劑或保留灌腸劑代表一些直腸劑型。在這些劑型中，液體制劑具有非常有限的應(yīng)用，主要是由于使用不方便和患者順應(yīng)性差。用于直腸給藥的半固體制劑如凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑可以提供優(yōu)于液體制劑的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫@些劑型在直腸腔中的滯留減少患者順應(yīng)性問(wèn)題。但是，沒(méi)有任何可獲得的制劑令人信服地被證實(shí)減少愈合時(shí)間或者可靠地減輕相
關(guān)疼痛。例如用；Neosporin 軟膏齊IJ (其包含三種抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和桿菌肽鋅)治療是非常致敏的。因此，本領(lǐng)域仍然需要提供用于減少愈合時(shí)間的組合物，其緩解疼痛并促進(jìn)患病的直腸和肛門組織愈合。利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其屬于抗生素的利福霉素類，并且具有學(xué)名[(2S, 16Z, 18E, 20S，21S，22R，23R, 24R, 25S, 26S，27S, 28E)-5, 6，21，23，25-五羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(環(huán)氧十五-[1，11，13]三烯亞胺基)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[l，2_a]_苯并咪唑-1，15(2H)_ 二酮，25-乙酸酯]。利福昔明具有以下化學(xué)式。
權(quán)利要求
1.泡沫形式的用于局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含納米顆粒形式的利福昔明。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其還包含水性或非水性媒介物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述非水性媒介物為一種或多種藥學(xué)可接受的鏈烷醇；一種或多種藥學(xué)可接受的植物油；或者一種或多種藥學(xué)可接受的有機(jī)酯。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述水溶性鏈烷醇為乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它們的混合物。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的組合物，其中所述媒介物包含水溶性鏈烷醇和水，并且其中所述水溶性鏈烷醇與水的w/w比率為O. 05:10-10:0. 05。
6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述媒介物占所述組合物總重量的I0%w/w-90%w/w。
7.如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述媒介物包含所述組合物總重量的20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述組合物總重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性鏈燒醇。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種表面活性劑。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述表面活性劑以所述組合物總重量的O. 1-1. Ow/w的量存在。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種拋射劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述拋射劑以所述組合物總重量的2-20%w/w的量存在。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種增溶劑。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種乳化劑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述乳化劑以所述組合物總重量的1%-15%w/w的量存在。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種抗氧化劑。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含至少一種防腐劑。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述防腐劑以所述組合物總重量的O. l%-0. 2%w/w 的量存在。
18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含硅酮。
19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含所述組合物總重量的O. 01%-10%w/w的利福昔明。
20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其不含任何礦物油。
21.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含5-乙酰水楊酸(5-ASA)、柳氮磺卩比唳、asalazine、潑尼松龍或布地奈德。
22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述利福昔明顆粒的有效粒度為lO-lOOOnm。
23.泡沫形式的用于局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含以w/w計(jì)的以下組分
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物，其用于向患者的直腸、結(jié)腸和/或回腸末端給藥來(lái)治療、預(yù)防直腸、結(jié)腸、回腸末端或肛門病癥或者維持所述病癥的緩解。
25.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于向患者的直腸、結(jié)腸和/或回腸末端給藥來(lái)治療、預(yù)防或維持直腸、結(jié)腸、回腸末端或肛門病癥。
26.治療、預(yù)防或緩解直腸、結(jié)腸、回腸末端或肛門病癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
27.制備包含利福昔明的藥物組合物的方法，其包括 (1)加熱乳化劑和表面活性劑的混合物以形成油相； (2)單獨(dú)加熱防腐劑和水的混合物； (3)將水溶性鏈烷醇加入所述防腐劑-水混合物中，然后與步驟(I)的油相混合；以及 (4)在攪拌下將納米顆粒形式的利福昔明加入上述混合物中，并且利用pH調(diào)節(jié)劑將所需的PH調(diào)節(jié)至期望值。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其還包括在步驟(I)中將乳化蠟與所述乳化劑和表面活性劑一起加熱。
29.如權(quán)利要求30所述的方法，其還包括任選地將凈化水加入步驟(4)的產(chǎn)物中，然后將所述產(chǎn)物裝入分配器中，并且用拋射劑充入所述分配器中。
30.如權(quán)利要求27、28或29所述的方法，其中通過(guò)以下步驟將利福昔明減小至納米范圍來(lái)制備所述納米顆粒(a)將利福昔明與表面活性劑在藥學(xué)可接受的載體中的分散體勻化；(b)將步驟(a)中獲得的勻化的分散體納米研磨。
31.如權(quán)利要求27、28、29或30所述的方法，其中所述利福昔明的粒度小于約lOOOnm。
32.硅酮在包含利福昔明的直腸形式組合物中作為潤(rùn)滑劑和穩(wěn)定劑的用途。
33.用于如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物的分配器，其包含在壓力下容納所述藥物組合物的罐；用于從所述罐中測(cè)量定量劑量的所述組合物來(lái)向有此需要的患者給藥的計(jì)量閥；以及用于執(zhí)行所述定量劑量的制劑以泡沫形式向患者釋放的執(zhí)行器。
34.如權(quán)利要求33所述的分配器，其中所述定量劑量包含O.5g-10g的所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述一種用于直腸給藥的局部泡沫藥物組合物，其包含納米顆粒形式的利福昔明。本發(fā)明還描述制備所述組合物的方法以及所述組合物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K9/12GK102724961SQ201080058142
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者A·盧拉, G·馬爾霍特拉, S·M·普蘭德?tīng)?申請(qǐng)人:希普拉有限公司