專利名稱：Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病的治療的制作方法
WNT/卷曲蛋白相關(guān)疾病的治療 相關(guān)應(yīng)用的交叉參照本申請(qǐng)要求2009年9月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/244，399的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引入全文納入本文。關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明本申請(qǐng)是由政府支持在國(guó)家衛(wèi)生研究院批準(zhǔn)號(hào)5R01 CA113656-03下完成。政府對(duì)本發(fā)明擁有某些權(quán)利。序列表序列表僅以電子形式與申請(qǐng)一起提交，并通過(guò)引用納入本文。序列表文本文件 "B2437638. txt〃于2010年9月21日創(chuàng)建，大小為33，888個(gè)比特。簡(jiǎn)介Wnt信號(hào)傳遞途徑在生物體的整個(gè)生命周期中起著基礎(chǔ)作用-在胚胎發(fā)育中指導(dǎo)組織模式形成，在成熟生物體內(nèi)維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，還與癌癥有關(guān)。fct配體是以多種形式存在的分泌糖蛋白。人類表達(dá)19種不同的Wnt亞型，它們是至少10種不同的7次跨膜卷曲蛋白受體的激動(dòng)劑。卷曲蛋白受體是一種具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞表面受體。Wnt與卷曲蛋白受體的結(jié)合活化胞質(zhì)蓬亂蛋白，其導(dǎo)致卷曲蛋白受體內(nèi)化。因此fct結(jié)合導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)事件，包括通過(guò)防止GSK3 β磷酸化來(lái)穩(wěn)定胞質(zhì)β_聯(lián)蛋白，穩(wěn)定化的β_聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)位到核，然后活化轉(zhuǎn)錄因子LEF/TCF。因此，Wnt蛋白與卷曲蛋白受體結(jié)合，介導(dǎo)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的發(fā)育、形態(tài)發(fā)生和組織再生效果。失調(diào)的fct信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與許多癌癥相關(guān)。因此，各種蛋白與Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)相關(guān)，包括可及的質(zhì)膜受體例如卷曲蛋白，提供治療干預(yù)的靶點(diǎn)。然而，目前沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的調(diào)節(jié)Wnt-介導(dǎo)的受體運(yùn)輸和隨后Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物或臨床候選物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)一種預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)氯硝柳胺化合物治療的響應(yīng)的方法，包括確定癌細(xì)胞中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中所述蛋白水平之間的差異表明癌細(xì)胞響應(yīng)氯硝柳胺化合物的治療?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定蛋白質(zhì)的基因表達(dá)水平來(lái)檢測(cè)蛋白質(zhì)水平。蛋白質(zhì)可選自胞質(zhì)β -聯(lián)蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了鑒定患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的對(duì)象的方法，包括確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中所述蛋白水平的差異表明對(duì)象患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定蛋白質(zhì)的基因表達(dá)水平來(lái)檢測(cè)蛋白質(zhì)水平。蛋白質(zhì)可選自胞質(zhì)β-聯(lián)蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和逢亂蛋白。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了治療患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的對(duì)象的方法，包括確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少一種蛋白的水平；和將所述蛋白的水平與標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中所述蛋白水平的差異表明對(duì)象患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾??；和給予對(duì)象有效量的氯硝柳胺化合物以治療疾病，其中fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病不是腫瘤。在一些方面，fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病是心血管疾病?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定蛋白質(zhì)的基因表達(dá)水平來(lái)檢測(cè)蛋白質(zhì)水平。蛋白質(zhì)可選自胞質(zhì)β-聯(lián)蛋白、fct蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了檢測(cè)對(duì)象中腫瘤的方法，包括確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的蛋白的水平；和將所述至少一種蛋白的水平與標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中蛋白水平之間的差異表明個(gè)體患有腫瘤。可通過(guò)測(cè)定蛋白質(zhì)的基因表達(dá)水平來(lái)檢測(cè)蛋白質(zhì)水平。蛋白質(zhì)可選自胞質(zhì)聯(lián)蛋白、fct蛋白、卷曲蛋白和蓬亂蛋白。腫瘤可以是癌，選自結(jié)腸癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、腦腫瘤和乳腺癌。在本公開(kāi)的一個(gè)方面，提供了一種在需要治療的個(gè)體內(nèi)治療Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.ー種在需要治療的對(duì)象內(nèi)治療fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的方法，所述包括給予對(duì)象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病是心血管疾病。
3.一種治療對(duì)象內(nèi)fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的方法，所述方法包括a)鑒定患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的對(duì)象，其中鑒定該對(duì)象是通過(guò)i)確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和 )將樣品中至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中樣品中至少ー種蛋白水平的差異將對(duì)象鑒定為患有fct/卷曲蛋白相關(guān)疾?。缓蚥)給予對(duì)象有效量的氯硝柳胺化合物或其鹽以治療疾病，其中Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病不是腫瘤。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病是心血管疾病。
5.一種鑒定患有對(duì)氯硝柳胺化合物治療易感的疾病對(duì)象的方法，所述方法包括a)確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將樣品中至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中樣品中至少ー種蛋白水平的差異將對(duì)象鑒定為患有對(duì)氯硝柳胺化合物治療易感的疾病。
6.一種優(yōu)化fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病治療的療效的方法，所述方法包括a)確定患有Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病的對(duì)象樣品中涉及Wnt/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)給予對(duì)象氯硝柳胺化合物；和c)給予氯硝柳胺化合物后，測(cè)定對(duì)象內(nèi)涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；其中當(dāng)至少ー種蛋白的水平在給予氯硝柳胺化合物后降低約30%或以下時(shí)，該水平表明需要提高隨后給予對(duì)象的氯硝柳胺化合物量。
7.ー種預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)氯硝柳胺化合物治療的響應(yīng)的方法，所述方法包括a)確定癌細(xì)胞中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將至少ー種蛋白的水平與至少ー種蛋白的標(biāo)準(zhǔn)水平作比較；其中癌細(xì)胞中至少ー種蛋白水平之間的差異表明癌細(xì)胞響應(yīng)氯硝柳胺化合物的治療。
8.—種檢測(cè)對(duì)象中腫瘤的方法，所述方法包括a)確定對(duì)象樣品中涉及fct/卷曲蛋白信號(hào)傳遞途徑的至少ー種蛋白的水平；和b)將至少ー種蛋白水平與標(biāo)準(zhǔn)水平作比較，其中至少ー種蛋白水平之間的差異表明對(duì)象具有腫瘤。
9.權(quán)利要求3-8中任一所述的方法，其特征在于，所述至少ー種蛋白的水平是通過(guò)測(cè)定編碼該蛋白的mRNA的表達(dá)水平來(lái)檢測(cè)。
10.如權(quán)利要求3-8中任一所述的方法，其特征在于，所述至少ー種蛋白選自胞質(zhì)β _聯(lián)蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和逢亂蛋白。
11.如權(quán)利要求10所述的方法,其特征在于,所述Wnt蛋白是Wnt3A。
12.如權(quán)利要求5-7中任一所述的方法，其特征在于，所述Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病選自腫瘤和心血管疾病。
13.如權(quán)利要求5-7中任一所述的方法，其特征在干，Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病是腫瘤。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是癌。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在干，所述癌癥是癌、腺瘤、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、髓細(xì)胞性白血病、淋巴白血病、母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、間皮瘤或生殖細(xì)胞瘤。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌來(lái)自結(jié)腸、直腸、宮頸、皮膚、表皮、肌肉、腎臟、肝臟、淋巴、骨骼、血液、卵巣、前列腺、肺、腦、或乳腺。
17.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述癌細(xì)胞來(lái)自癌、腺瘤、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、髓細(xì)胞性白血病、淋巴白血病、母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、間皮瘤或生殖細(xì)胞瘤。
18.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述癌細(xì)胞來(lái)自結(jié)腸、直腸、宮頸、皮膚、表皮、肌肉、腎臟、肝臟、淋巴、骨骼、血液、卵巣、前列腺、肺、腦、或乳腺。
19.ー種在需要治療的對(duì)象內(nèi)治療fct/卷曲蛋白相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
提供了治療Wnt/卷曲蛋白相關(guān)疾病的方法，包括給予氯硝柳胺化合物。還提供了預(yù)測(cè)疾病是否響應(yīng)氯硝柳胺化合物治療的方法。
文檔編號(hào)A61K47/00GK102834116SQ201080052661
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月21日
發(fā)明者W·陳, M·陳, H·K·萊爾利, L·S·巴克, R·穆克, T·長(zhǎng)田, M·A·莫斯 申請(qǐng)人:杜克大學(xué)