專利名稱：抑制肌肉收縮的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠抑制肌肉收縮的肽和可用于治療和/或護(hù)理皮膚的含有這些肽的化妝用組合物或藥物組合物，優(yōu)選地用于治療和/或護(hù)理由肌肉收縮，尤其是乙酰膽堿受體聚簇(clustering)導(dǎo)致的病況、失調(diào)和/或疾病。
背景技術(shù)：
肌肉收縮為生理過(guò)程，其中由于先前的激發(fā)刺激使肌肉產(chǎn)生張力且被縮短或伸長(zhǎng) (或也可維持相同的長(zhǎng)度)。這些收縮使幾乎所有的高等動(dòng)物產(chǎn)生動(dòng)力，導(dǎo)致例如其所覆蓋的腔體的內(nèi)容物排出(平滑肌)或使生物體向其周圍移動(dòng)或其他物體移動(dòng)(橫紋肌)。肌肉由可收縮的多核的肌肉纖維(由數(shù)個(gè)肌肉細(xì)胞融合生成的多核細(xì)胞)所形成，該肌肉纖維排列形成受神經(jīng)元軸突中的突觸終扣(synaptic button)支配的部分。在神經(jīng)元與肌肉纖維之間的接合被稱為神經(jīng)肌肉接頭或NMJ。神經(jīng)元以動(dòng)作電位形式傳遞刺激，且這引起神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)釋出至突觸間隙。負(fù)責(zé)接收信號(hào)和引起肌肉收縮的乙酰膽堿受體(AChR)累積在NMJ的突觸后部位中。AChR根據(jù)其與特定的激動(dòng)劑結(jié)合而分類成兩大組煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR) 和毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)。煙堿型乙酰膽堿受體由于其與生物堿煙堿結(jié)合的高親和性而命名；然而毒蕈堿型乙酰膽堿受體以高親和性與生物堿毒蕈堿結(jié)合。煙堿型乙酰膽堿受體可轉(zhuǎn)而根據(jù)其與α-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合或不結(jié)合的能力而分類。nAChR為離子型受體 (ionotropic rec印tor)，即其與路徑藉由配體結(jié)合而開(kāi)啟的離子通道偶合。mAChR為代謝型受體(metabotropic receptor)或與G蛋白偶合的受體；在該情況中，離子循環(huán)取決于以配體結(jié)合觸發(fā)的一或多種代謝路徑。神經(jīng)肌肉接頭已經(jīng)典地用作一般的神經(jīng)傳遞模型，因此其功能已被詳細(xì)說(shuō)明。動(dòng)作電位到達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的末端部位且引起電壓依賴性鈣通道在突觸前膜中開(kāi)啟，造成局部細(xì)胞內(nèi)的鈣增加。Ca2+離子與連接充滿神經(jīng)遞質(zhì)ACh的突觸囊泡至質(zhì)膜的蛋白質(zhì)結(jié)合。在此情況中，小突觸泡蛋白(synaptobrevin)蛋白與突觸融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25強(qiáng)力結(jié)合，形成SNARE復(fù)合體(突觸小體(synaptosomal)相關(guān)蛋白受體)，其能夠在囊泡與質(zhì)膜之間融合且引起ACh胞外分泌至突觸間隙。此神經(jīng)遞質(zhì)散布于整個(gè)突觸空間且與AChR 結(jié)合在突觸后膜中。ACh(或另一激動(dòng)劑)的結(jié)合引起通道開(kāi)啟且這能夠使鈉離子向細(xì)胞內(nèi)部循環(huán)和使鉀離開(kāi)。鈉的進(jìn)入引起去極化，去極化經(jīng)由細(xì)胞膜傳遞，直到其到達(dá)觸發(fā)鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細(xì)胞溶質(zhì)釋出的特化區(qū)域，該釋出誘發(fā)肌肉收縮。在分子水平，nAChR為由5種以放射對(duì)稱排列且形成2. 5納米直徑的孔的單體所形成的五聚體蛋白。這些亞基通常以化學(xué)計(jì)量法(α )2-β_ Y-S呈現(xiàn)，且已揭示有17種亞基類型10種α類型的稱為α 1至α 10_，4種亞基β類型的稱為β 1至β4_，以及 γ、δ 禾口 ε [Lindstrom J. (1997) "Nicotinic acetylcholine receptors in health and disease (健康和疾病中的煙堿型乙酰膽堿受體)"Mol. Neurobiol. 15 :193-222]。亞基水平的分子組成細(xì)致地決定受體的功能性在神經(jīng)肌肉接頭中，例如nAChR在胚胎期為異五聚體(α1)2-β1_γ-δ，而其在成人期為異五聚體(α1)2-β1-δ-ε。亞基Υ變成ε已被與神經(jīng)肌肉接頭的成熟作用關(guān)聯(lián)，且與成人肌肉中的結(jié)構(gòu)維持關(guān)聯(lián)[Yumoto N. ,Wakatsuki S.禾口 Sehara-Fujisawa Α. (2005) "The acetylcholine receptor gamma-to-epsiIon switch occurs in individual endplates (乙酰膽堿受體亞基γ向ε的轉(zhuǎn)變發(fā)生在個(gè)體終板中)” Biochem. Biophys. Res. Commun. 331 :1522-1527]。神經(jīng)肌肉接頭為特化結(jié)構(gòu)，其功能是確保有效且快速的動(dòng)作電位傳遞，以引起突觸后肌肉中的去極化，這是此肌肉收縮必要的信號(hào)。為了實(shí)現(xiàn)在神經(jīng)元與肌肉纖維之間快速的信息轉(zhuǎn)移，突觸前區(qū)與突觸后膜需要有適當(dāng)?shù)目臻g配置。突觸前部位以ACh囊泡的存在為特征，而幾乎所有的肌肉纖維AChR集中在突觸后部位中且密集地堆積。AChR聚簇為復(fù)雜的過(guò)程，此過(guò)程為NMJ的形成及其維持的關(guān)鍵[Hoch W. (1999) "Formation of the neuromuscular junction. Agrin and its unusual receptors (神經(jīng)肌肉接頭的形成· Agrin 和其不常見(jiàn)受體)” Eur. J. Biochem. 265 :1-10]。AChR聚簇需要各種蛋白質(zhì)的相互作用，其中三種蛋白質(zhì)最突出agrin、 MuSK(肌肉特異性激酶)和rapsyn。認(rèn)為蛋白質(zhì)agrin負(fù)責(zé)觸發(fā)導(dǎo)致受體聚簇的途徑 [Mittaud P. ， Camilleri Α. A. ，Willmann R. ， Erb- Vogtli S. ， Burden S. J.禾口 Fuhrer C. (2004) "A single pulse of agrin triggers a pathway that acts to cluster acetylcholine receptors (agrin的單次脈沖觸發(fā)聚簇乙酰膽堿受體的途徑)”Mol. Cell Biol. 18 :7841-7854]，且造成AChR的磷酸化作用、聚簇和穩(wěn)定。蛋白質(zhì)rapsyn能夠于培養(yǎng)時(shí)誘發(fā)AChR聚簇且已經(jīng)論證在rspsyn缺陷的突變體中，AChR聚簇的形成被抑制[Apel E. D. , Roberds S. L.，Campbell K. P.和 Merlie J. P. (1995) "Rapsyn may function as a link between the acetylcholine receptor and the agrin-binding dystrophin-associated glycoprotein complex (rapsyn 可能作為乙酉先月旦 1 受體與 agrin 結(jié)合肌萎縮蛋白相關(guān)糖蛋白復(fù)合體之間的連接)”NeUr0n 1 :115-126] 0連接agrin和 rapsyn 的因子為 MuSK[Valenzuela D. M.，Stitt T. N.，DiStefano P. S.，Rojas E.， Mattson K. , Compton D. L. , Nunez L. , Park J. S. , Stark J. L. , Gies D. R. , Thomas S., Le Beau Μ. Μ. , Femald A. A. , Copeland N. G. , Jenkins N. A. , Burden S. J. Glass D. J.禾口 Yancopoulos G. D. (1995) "Receptor tyrosine kinase specific for the skeletal muscle lineage -Expression in embryonic muscle, at the neuromuscular junction, and after injury(骨骼肌譜系特異性的受體酪氨酸激酶在胚胎肌肉中、在神經(jīng)肌肉接頭處和在損傷后的表達(dá))”Neur0n 3 :573-584]。MuSK為具有激酶活性的受體，其在需要被稱為MASC(肌肉相關(guān)特異性組分)的另外組分的相互作用中使蛋白質(zhì)agrin磷酸化。經(jīng)由這一配體結(jié)合的MuSK的活化作用本身不足以引起AChR聚簇，且已提出在MuSK與rapsyn 之間的相互作用被稱為RATUrapsyn相關(guān)的跨膜連接分子)的因子介導(dǎo)，經(jīng)由此相互作用AChR-rapsyn復(fù)合體可與agrin-MASC_MuSK復(fù)合體相互作用，且形成成熟的NMJ的突觸后裝置(postsynaptic apparatus) [Zhou H. , Glass D. J. , Yancopoulos G. D.禾口 Sanes J. R. (1999) "Distinct domains of MuSK mediate its abilities to induce and to associate with postsynaptic specializations (MuSK的不同結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)其誘導(dǎo)突角蟲(chóng)后特化作用并與其關(guān)聯(lián)的能力)” J. Cell Biol. 146:1133-1146]。已發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重的肌肉疾病中編碼MuSK的基因受到擾亂，所述疾病諸如先天性肌無(wú)力綜合征，為一種由神經(jīng)傳遞降低所引起的疾病，其中患者遭受肌肉無(wú)力[Chevessier F.，F(xiàn)arautB.，Ravel-Chapuis A.， Richard P. ,Gaudon K. ,BaucheS. ,Prioleau C. ,Herbst R. ,Goillot Ε.,Ioos C. ,Azulay J. P. ,Attarian S. , Leroy J. P. , Fournier Ε. , Legay C. , Schaeffer L. , Koenig J. Fardeau Μ. , Eymard B. , Pouget J.禾口 Ηαη α D. (2004) "MUSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome (MuSK，一種造成先天性肌無(wú)力綜合征的突變的新靶)” Hum. Mol. Genet. 13 =3229-3204]，且MuSK在此疾病中的相關(guān)作用已經(jīng)由小鼠模型的建立予以確認(rèn)，該模型中MuSK基因缺少其激酶結(jié)構(gòu)域且還顯示肌肉無(wú)力的表型 [Chevessier F.，Girard E. , MolgoJ.，Bartling S.，Koenig J. ？ Hantai D.，禾口 Witzemann V. (2008)"A mouse model for congenital myasthenic syndrome due to MuSK mutations reveals defects in structure and function of neuromuscular junctions (先天t生肌無(wú)力綜合征的小鼠模型，由于MuSK突變揭示神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu)和功能的缺陷)”Hum. Mol. Genet. 17 :3577-3595]。肌肉收縮由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制；腦控制自主性收縮，而脊髓控制非自主性反映。兩種過(guò)程受到經(jīng)調(diào)節(jié)釋出的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的介導(dǎo)。然而，不同的失調(diào)或神經(jīng)性疾病以非自主性肌肉痙攣或張力障礙為特征，其中肌肉持續(xù)地過(guò)度收縮[Fahn S. (1988) "Concept and classification of dystonia (張力障礙的概念和分類)” Adv. Neurol. 50 :1-8]。運(yùn)動(dòng)的出現(xiàn)取決于所涉及的肌肉和收縮強(qiáng)度。在其最輕微的形式中，張力障礙可表現(xiàn)被認(rèn)為是正常的單純夸張運(yùn)動(dòng)，而在其最嚴(yán)重的形式中，張力障礙甚至可引起傷殘的異常肢體姿勢(shì)。取決于受影響的身體部位，將張力障礙分類成(1)局灶性張力障礙，其局限在特定的身體部位，尤其包含眼周圍肌肉的張力障礙或瞼痙攣、頸張力障礙或痙攣性斜頸癥、喉張力障礙或痙攣性發(fā)音困難、口下頌張力障礙、局灶性手部張力障礙諸如書(shū)寫(xiě)痙攣或音樂(lè)家痙攣或腳部張力障礙、夜間磨牙、半側(cè)顏面痙攣、抽搐癥和斜視；( 全身性張力障礙，其影響較大的部位或全身；C3)多灶性張力障礙，其涉及二或多個(gè)不相關(guān)的身體部位；(4)節(jié)段性肌張力障礙，其影響二或多個(gè)相鄰的身體部位，包含梅杰氏綜合征(Meige’ s Syndrome)； 和( 偏側(cè)肌張力障礙，其涉及同側(cè)的手臂和腿，包含由中風(fēng)造成的張力障礙[Jinnah H. A.禾口 Hess E. J. (2008) "Experimental therapeutics for dystonia(張力障礙的實(shí)驗(yàn) ff ^ ) ", Neurotherapeutics 5 :198-209 ；Brooke Μ. H. (1986) "A clinician' s view of neuromuscular disease (神經(jīng)肌肉疾病的醫(yī)師觀點(diǎn))，，，Baltimore，Williams & Wilkins ； Layzer R. B. (1986) "Muscle pain, cramps and fatigue (肌肉痛、疫牽禾口疲勞)，，于 Myology (肌肉學(xué))，AG Engel, BQ Banke 編著，New York, McGraw-Hill]。另一方面，在臉上傳遞表情的面部肌肉的重復(fù)收縮導(dǎo)致在特定區(qū)域的皺痕。隨著從約30歲起的年齡，皺紋或表情紋的出現(xiàn)開(kāi)始在這些區(qū)域中變得明顯由這些區(qū)域中皮膚真皮層中的細(xì)胞消失所引起的與肌肉纖維方向垂直排列的或多或少線狀的溝紋。其深度取決于個(gè)體年齡和引起皺痕的肌肉收縮的頻率與強(qiáng)度。表情紋出現(xiàn)中牽涉的主要肌肉為那些眼睛與睫毛周圍的肌肉和那些在前額的肌肉、唇部、嘴巴、臉頰和頸部肌肉。這些肌肉發(fā)現(xiàn)于面部的皮下連接前部，肌肉從此部位向皮膚升起且肌肉本身插入真皮層的最深部位。肌肉收縮可導(dǎo)致皮膚聳起、下壓、收縮或緩慢運(yùn)動(dòng)。初期的皺紋出現(xiàn)為最典型的年齡和皮膚老化跡象。皮膚老化為具有兩個(gè)主要因素的過(guò)程由于時(shí)間推移的年齡因素和由于暴露于紫外線照射(UV)水平的光誘發(fā)或光老化因素。數(shù)種環(huán)境因素的總和也促進(jìn)皮膚老化，諸如暴露于煙草煙、暴露于污染和氣候條件，諸如冷和/或風(fēng)。術(shù)語(yǔ)皮膚的"老化"和"光老化" 指皮膚外觀的明顯變化，諸如皺紋、細(xì)紋、粗糙、表情紋、妊娠紋、裂紋、溝紋、松弛、皮膚下垂諸如下垂的臉頰、喪失彈性、喪失緊致、彈性組織變性、角質(zhì)化和喪失光滑。自1990年代以來(lái)，使用肉毒桿菌(Clostridium botulinum)毒素(由AlIergan以 Botox 銷售)注入肌肉中，以減少肌肉收縮且治療相關(guān)疾病，諸如張力障礙和/或疼痛。還已使用神經(jīng)毒素注射來(lái)治療和/或護(hù)理皮膚，以減少、延緩或阻止老化和/或光老化的跡象為目標(biāo)，尤其是松弛面部表情和減少皺紋的形成或皺紋的出現(xiàn)減至最小。其作用機(jī)制是基于阻斷ACh在神經(jīng)肌肉接頭的軸突的突觸前端中釋出，因此避免神經(jīng)傳遞和肌肉收縮。毒素與突觸前膜中的受體結(jié)合，內(nèi)在化和成為細(xì)胞質(zhì)。其活性負(fù)責(zé)破壞三分子的小突觸泡蛋白SNARE復(fù)合體、SANP-25和突觸融合蛋白，這避免突觸囊泡與質(zhì)膜結(jié)合和釋出ACh至突觸間隙。雖然已證明肉毒桿菌神經(jīng)毒素的效果非常持久，因?yàn)槠湓诓豢赡娴仄茐腟NARE復(fù)合體后花費(fèi)數(shù)周再建立完整的肌肉功能性神經(jīng)分布，但是其施用不無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。主要的風(fēng)險(xiǎn)在于其毒性甚至低于50微克為成人的致命劑量。肉毒桿菌神經(jīng)毒素引起肌肉麻痹且甚至可由于心跳停止而引起死亡。由于肉毒桿菌毒素固有的危險(xiǎn)和施用方法直接注入肌肉內(nèi)，因此該物質(zhì)的施用應(yīng)由專科醫(yī)師進(jìn)行。經(jīng)由肉毒桿菌毒素阻斷在AChR水平的神經(jīng)傳遞不具有足以正好抑制肌肉收縮的特異性，但是其具有患者可能不希望的其它活性且可引起副作用諸如惡心、疼痛或紅斑。醫(yī)藥領(lǐng)域還已使用其他的化合物抑制肌肉收縮，包括Y-氨基丁酸受體(GABA)調(diào)節(jié)劑諸如氯苯氨丁酸(Baclofen)或苯并二氮卓、α 2_腎上腺素受體激動(dòng)劑諸如替扎尼定 (tizanidine)或可樂(lè)寧(clonidine)、AChR調(diào)節(jié)劑諸如從箭毒衍生的生物堿、針對(duì)AChR的特定抗體諸如那些在專利US 6，780，413 B2中所述的抗體、或利阿諾定(ryanodine)受體激動(dòng)劑諸如丹曲洛林(dantrolene)。這些治療沒(méi)有一個(gè)沒(méi)有副作用，因?yàn)樵S多這些化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平作用，且可能引起暈眩、鎮(zhèn)靜，且甚至在持續(xù)治療時(shí)引起成癮?；瘖y品工業(yè)還已進(jìn)行了不同的努力以開(kāi)發(fā)用于治療表情紋的新化合物，且因此以減少、延緩或阻止老化和/或光老化的跡象為目標(biāo)治療和/或護(hù)理皮膚，經(jīng)由局部施用以避免在注射肉毒桿菌毒素之后發(fā)生可能的副作用和因此比較安全?，F(xiàn)有技術(shù)已描述以在突觸水平抑制神經(jīng)肌肉接頭為目標(biāo)來(lái)避免表情紋出現(xiàn)或使表情紋柔和的不同產(chǎn)品。專利EP 1180524 Bl和W09734620描述從蛋白質(zhì)SNAP-25所衍生的肽的用途，其在SNARE復(fù)合體的形成中與SANP-25競(jìng)爭(zhēng)而突觸前地作用，引起ACh的釋出減少且抑制在NMJ中的神經(jīng)元傳遞。專利EP 1809685 A2描述AChR的拮抗劑肽，其以類似于waglerin-Ι的作用機(jī)制突觸后地作用，以阻斷神經(jīng)傳遞和阻止皺紋出現(xiàn)。有活性的化妝用五肽-3也通過(guò)抑制AChR而突觸后地作用，以類似于筒箭毒堿(tubocurarine)的作用機(jī)制阻斷神經(jīng)傳遞和阻止皺紋出現(xiàn)。然而，化妝品或醫(yī)藥領(lǐng)域所開(kāi)發(fā)的化合物都不能夠以類似于肉毒桿菌毒素的有效性，但無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的方式抑制肌肉收縮。因此，對(duì)鑒定能夠抑制肌肉收縮，與現(xiàn)有的劑共施用以實(shí)現(xiàn)更好的張力障礙治療結(jié)果，以及使皺紋和尤其是使表情紋減少和/或柔和，且因此以減少、延緩或阻止老化和/或光老化的跡象為目標(biāo)治療和/或護(hù)理皮膚的新劑仍有需求。發(fā)明詳述
本發(fā)明提供上述問(wèn)題的解決辦法。本發(fā)明申請(qǐng)人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些合成肽在抑制 AChR聚簇方面呈現(xiàn)重要的有效性且因此可用于治療和/或護(hù)理由肌肉收縮，尤其是乙酰膽堿受體聚簇導(dǎo)致的病況、失調(diào)和/或疾病，以及治療和/或護(hù)理皮膚。為了幫助理解本發(fā)明，本文包括一些術(shù)語(yǔ)和措詞在本發(fā)明的上下文中使用時(shí)的意義。在本發(fā)明的上下文內(nèi)，應(yīng)了解"皮膚"為包含從最外層或角質(zhì)層至最底層或皮下組織(包括所述二者)的多層。這些層包含不同類型的細(xì)胞，尤其諸如角質(zhì)化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和/或脂肪細(xì)胞。在本發(fā)明的上下文內(nèi)，〃護(hù)理皮膚〃包含阻止老化和/或光老化的跡象。在本說(shuō)明書(shū)內(nèi)，用于氨基酸的縮寫(xiě)依照在Eur. J. Biochem. (1984) 138 :9_37和 J. Chem(1989) 264 =633-673中所規(guī)定的IUPAC-IUB聯(lián)合委員會(huì)的生化命名規(guī)則。因此，例如 Asp 代表 NH2-CH (CH2COOH) -C00H, Asp-代表 NH2-CH (CH2COOH) -CO-, -Asp 代表-NH-CH(CH2COOH) -C00H,和-Asp-代表-NH-CH(CH2COOH) -CO-。因此，當(dāng)代表肽鍵的連字符位于符號(hào)右邊時(shí)，則消除氨基酸的1-羧基的OH(在此以非離子化的慣用形式表示)，而位于符號(hào)左邊時(shí)，則消除氨基酸的2-氨基的H ；此兩種修飾可應(yīng)用于相同的符號(hào)(參見(jiàn)表 1)。
權(quán)利要求
1.一種通式⑴的肽 R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zs-R2 (I)其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于 AA1選自由-Asp-、-Glu-和-Pro-所組成的組； AA2 為-Asp-；AA3選自由-Tyr-和-Arg-所組成的組； AA4選自由-Phe-和-Tyr-所組成的組； AA5選自由-Arg-和-Lys-所組成的組； AA6選自由-Leu-和-Met-所組成的組；W、X、Y和Z彼此獨(dú)立地選自由編碼的氨基酸和非編碼的氨基酸所組成的組； n、m、ρ和s彼此獨(dú)立地選擇且具有介于0與1之間的值；R1選自由下列所組成的組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基和&-C0-，其中&選自由下列所組成的組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基；及R2選自由下列所組成的組-NR3R4、-0R3和-SR3,其中R3和R4獨(dú)立選自由下列所組成的組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H和&-C0-，其中 &選自由下列所組成的組經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C24烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2-C24烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2-C24炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3-C24環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C5-C24環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C8-C24環(huán)炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6-C3tl芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C7-C24芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有3-10個(gè)環(huán)元的雜環(huán)基、和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有2至M個(gè)碳原子與1至3個(gè)非碳原子和具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的雜芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙?；?、叔丁酰基、己?；?-甲基己?；?、環(huán)己烷羧基、辛?；⒐秕；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；?、棕櫚?；?、 硬脂?；?、油?；蛠営王；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于R2為-NR3R4或-OR3,其中民和R4獨(dú)立地選自由下列所組成的組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C24烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2-C24烯基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2-C24炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3-C24環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 C5-C24環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C8-C24環(huán)炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6-C3tl芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C7-C24芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有3-10個(gè)環(huán)元的雜環(huán)基、和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有2至M個(gè)碳原子與1至3個(gè)非碳原子和具有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈的雜方基焼基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽，特征在于=R3和R4獨(dú)立地選自由下列所組成的組H、甲基、乙基、己基、十二焼基禾口十六焼基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；妥貦磅；珹A1 為-L-G1u-，AA2 為-L-Asp-，AA3 為-L_Tyr-，AA4 為-L_Tyr-， AA5為-L-Arg-，AA6為-L-Leu-，且&為-NR3R4或-OR3,其中民和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二燒基禾口十六燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；妥貦磅；?，AA1 為-L-Pro-，AA2 為-L_Asp-，AA3 為-L_Tyr-，AA4 為-L_Tyr-， AA5為-L-Lys-，AA6為-L-Leu-，且&為-NR3R4或-0 ，其中民和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二燒基禾口十六燒基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻?；妥貦磅；?，AA1 為-L-G1u-，AA2 為-L-Asp-，AA3 為-L_Arg-，AA4 為-L_Phe-， AA5為-L-Arg-，AA6為-L_Met-，且&為-NR3R4或-OR3,其中民和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二燒基禾口十六燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙?；?、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕櫚?；珹A1 為-L-G1u-，AA2 為-L-Asp-，AA3 為-L_Tyr-，AA4 為-L_Tyr-， AA5為-L-Arg-，AA6為-L_Met-，且&為-NR3R4或-OR3,其中民和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二燒基禾口十六燒基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙酰基、月桂?；?、肉豆蔻酰基和棕櫚?；?，AA1 為-L-Pro-，AA2 為-L_Asp-，AA3 為-L_Tyr-，AA4 為-L_Tyr-， AA5為-L-Arg-，AA6為-L_Met-，且&為-NR3R4或-OR3,其中民和R4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、己基、十二燒基禾口十六燒基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于氓選自由下列所組成的組H、乙酰基和棕櫚?；?，且&選自由下列所組成的組-OH和-NH2-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，特征在于n、m、p和s為0。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的肽，所述肽用于治療和/或護(hù)理由肌肉收縮導(dǎo)致的病況、失調(diào)和/或疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肽，其中該病況、失調(diào)和/或疾病為由乙酰膽堿受體聚簇導(dǎo)致的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的肽，所述肽用于治療和/或護(hù)理皮膚。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的肽，其中該治療和/或護(hù)理皮膚為治療和/或阻止老化和 /或光老化的跡象。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16任一項(xiàng)所述的肽，所述肽用于治療和/或護(hù)理受皺紋和/或表情紋影響的皮膚。
18.根據(jù)權(quán)利要求13至14任一項(xiàng)所述的肽，其中該失調(diào)和/或疾病為張力障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求13至18任一項(xiàng)所述的肽，其中該治療和/或護(hù)理經(jīng)由該肽的局部、 透皮、口服或腸胃外施用而進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的肽，其中該局部或透皮施用經(jīng)由離子電滲、超聲波導(dǎo)入、電穿孔、機(jī)械性壓力、滲透壓梯度、閉塞治療、微注射、借助壓力的無(wú)針注射、借助微電貼片或其任何組合而進(jìn)行。
21.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的方法，特征在于該方法以固相或溶液進(jìn)行。
22.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽的方法，特征在于自由氨基的保護(hù)基選自由下列所組成的組Boc、Fmoc、Trt> Troc> Teoc、Alloc、Mtt> Ζ、C1Z、Dnp> Dde> ivDde 禾P Adpoc, 自由羧基的保護(hù)基選自由下列所組成的組tBu、Bzl、cHX、All、Dmab、2-苯基異丙基、Fm和 Trt酯，精氨酸側(cè)鏈經(jīng)選自由下列所組成的組的保護(hù)基保護(hù)Tos、Pbf和Riic，賴氨酸側(cè)鏈經(jīng)選自由下列所組成的組的保護(hù)基保護(hù)C1Z、Fmoc、Boc、Mtt和Alloc，天冬氨酸與谷氨酸側(cè)鏈經(jīng)選自由下列所組成的組的保護(hù)基保護(hù)Bzl、CHX、tBU和All，酪氨酸側(cè)鏈經(jīng)選自由下列所組成的組的保護(hù)基保護(hù)2-BrZ、Bzl和tBu，且使用未經(jīng)保護(hù)的甲硫氨酸側(cè)鏈。
23.一種化妝用組合物或藥物組合物，包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽以該組合物總重量計(jì)介于0. 000001重量％與 20重量％之間的濃度存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽以該組合物總重量計(jì)介于0. 0001重量％與5 重量％之間的濃度存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽摻入選自由下列所組成的組的化妝品或藥物遞送系統(tǒng)和/或持續(xù)釋放系統(tǒng)中脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、類脂囊泡、醇質(zhì)體、毫米微膠囊、微膠囊、納米微膠囊、海綿、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米微球、微球、納米微球、脂質(zhì)微球、微乳劑、納米乳劑、迷你微粒、毫米微粒、微粒、納米微粒、固態(tài)脂質(zhì)納米微粒和納米構(gòu)造的脂質(zhì)載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求23至沈任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被吸附在選自由下列所組成的組的化妝品上或藥學(xué)上可接受的固態(tài)有機(jī)聚合物或固態(tài)無(wú)機(jī)支撐物上滑石、膨潤(rùn)土、硅石、 淀粉和麥芽糊精。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，特征在于該微乳劑為具有反膠束的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的油包水型微乳劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至觀任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該組合物以選自由下列所組成的組的制劑呈現(xiàn)乳霜、復(fù)合乳劑、無(wú)水組合物、水性分散液、油、奶狀物、香脂、泡沫、洗齊 、凝膠、乳凝膠、水醇溶液、水二醇溶液、水凝膠、搽劑、漿液、皂、洗發(fā)劑、潤(rùn)發(fā)乳、漿液、軟膏、摩絲、潤(rùn)發(fā)油、粉齊 、棒齊 、筆齊 、噴霧劑、氣霧齊 、膠囊、明膠膠囊、軟膠囊、硬膠囊、片劑、 糖衣片劑、顆粒劑、咀嚼膠、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、多糖膜、凍膠和明膠。
30.根據(jù)權(quán)利要求23至四任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該組合物被摻入選自由下列所組成的組的產(chǎn)品中眼部遮瑕膏、粉底、卸妝液、卸妝乳、眼影、唇膏、唇彩、護(hù)唇膏和唇粉。
31.根據(jù)權(quán)利要求23至27任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽被摻入織物、非織造織物或醫(yī)療裝置中。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，特征在于該織物、非織造織物或醫(yī)療裝置選自由下列所組成的組繃帶、紗布、T恤、褲襪、襪子、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷料、床罩、 擦拭物、粘性貼片、非粘性貼片、閉合型貼片、微電貼片和/或面罩。
33.根據(jù)權(quán)利要求23至32任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該組合物還包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種選自由下列所組成的組的佐劑其他抑制乙酰膽堿受體聚簇的齊U、其他抑制肌肉收縮的劑、抗膽堿能劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激劑和抑制劑、增白劑或脫色劑、色素原形成劑、仿曬劑、抗老化劑、NO-合酶抑制劑、5 α -還原酶抑制劑、賴氨?；?和/或脯氨酰基-羥化酶抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗空氣污染劑、反應(yīng)性羰基物類清除劑、抗糖化劑、抗組織胺劑、止吐劑、抗病毒齊IJ、抗寄生蟲(chóng)劑、乳化劑、潤(rùn)膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚調(diào)理劑、保濕劑、保濕物質(zhì)、α 羥酸、β羥酸、濕潤(rùn)劑、表皮水解酶、維生素、顏料或著色劑、染料、膠化聚合物、增厚劑、表面活性劑、軟化劑、防皺劑、能夠減輕或治療眼袋的劑、去角質(zhì)劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、殺細(xì)菌劑、抑細(xì)菌劑、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能夠抑制或阻止其降解的齊U、膠原合成刺激劑、彈性蛋白合成刺激劑、核心蛋白聚糖合成刺激劑、層粘連蛋白合成刺激劑、防御素合成刺激劑、伴侶蛋白合成刺激劑、水通道蛋白合成刺激劑、透明質(zhì)酸合成刺激劑、纖連蛋白合成刺激劑、乙?；负铣纱碳?、刺激脂質(zhì)與角質(zhì)層的成分合成的劑、神經(jīng)酰胺合成刺激劑、膠原降解抑制劑、彈性蛋白降解抑制劑、絲氨酸蛋白酶諸如組織蛋白酶 G抑制劑、成纖維細(xì)胞增殖刺激劑、角質(zhì)細(xì)胞增殖刺激劑、脂肪細(xì)胞增殖刺激劑、黑色素細(xì)胞增殖刺激劑、角質(zhì)細(xì)胞分化刺激劑、脂肪細(xì)胞分化刺激劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、皮膚松弛劑、葡萄糖胺聚糖合成刺激劑、抗角化過(guò)度劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復(fù)劑、DNA 防護(hù)劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、敏感性皮膚治療和/或護(hù)理劑、皮膚緊實(shí)劑、除妊娠紋劑、收斂劑、 皮脂產(chǎn)生調(diào)節(jié)劑、解脂劑或脂肪分解刺激劑、抗脂肪小丘劑、止汗劑、愈合刺激劑、愈合輔助齊U、表皮再生刺激劑、表皮再生輔助劑、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)定劑、消炎劑和/或止痛劑、 麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的劑、血管生成刺激劑、血管通透性抑制劑、靜脈張力劑、作用于細(xì)胞代謝的劑、改善真皮-表皮接合的劑、毛發(fā)生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制劑或延緩劑、防腐劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、從生物發(fā)酵過(guò)程獲得的劑、無(wú)機(jī)鹽、細(xì)胞提取物與防曬劑、抗紫外線A和/或B的活性有機(jī)或無(wú)機(jī)光防護(hù)劑，或其組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，特征在于該佐劑是合成來(lái)源的或?yàn)橹参锾崛∥铮?或從生物技術(shù)過(guò)程獲得，或從合成過(guò)程與生物技術(shù)過(guò)程的組合獲得。
35.根據(jù)權(quán)利要求33和34任一項(xiàng)所述的組合物，特征在于該佐劑選自由下列所組成的組防皺劑和/或抗老化劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，特征在于該防皺劑和/或抗老化劑選自由下列所組成的組五肽-18、乙?；腳8、乙?；唠?4、乙?；穗?3、乙?；碾?5、三肽-10瓜氨酸、乙?；?30瓜氨酸、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色滿基棕櫚酸酯、二氨基丙酰基三肽-33、假交替單胞菌(I^eudoalteromonas)發(fā)酵提取物、乙?；?精氨?；?苯基甘氨?；?色氨酰基-苯基甘氨酸、乙酰基-精氨?；?苯基甘氨酰基-纈氨?；?甘氨酸、乙?；?精氨酰基-苯基甘氨?；?纈氨?；?苯基甘氨酸；水解小麥蛋白質(zhì)、水解大豆蛋白質(zhì)與三肽-1的混合物；鹽酸賴氨酸、卵磷脂與三肽-10瓜氨酸的混合物； 和假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白質(zhì)、水解大豆蛋白質(zhì)、三肽- ο瓜氨酸與三肽-1 的混合物。
全文摘要
通式(I)的肽R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zs-R2、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有它們的化妝用組合物或藥物組合物、及它們用于治療和/或護(hù)理由肌肉收縮導(dǎo)致的病況、失調(diào)和/或疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K38/17GK102470160SQ201080032189
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者A·菲爾勒蒙蒂埃爾, C·卡雷諾塞萊馬, J·塞伯里安普切, N·加西亞桑斯, N·阿爾米尼亞納多梅內(nèi)克, W·凡丹內(nèi)斯特, 格雷戈里奧·費(fèi)爾南德斯巴列斯特爾 申請(qǐng)人:利普泰股份公司