專(zhuān)利名稱(chēng)：可攝入事件標(biāo)記器的高產(chǎn)量生產(chǎn)的制作方法
可攝入事件標(biāo)記器的高產(chǎn)量生產(chǎn)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求提交于2009年1月6日的名稱(chēng)為“High-Throughput Production of Ingestible Event Markers"的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 61/142，849的優(yōu)先權(quán)，為了所有目的上述內(nèi)容經(jīng)引用并入本申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
可攝入事件標(biāo)記器包括當(dāng)與目標(biāo)體內(nèi)生理部位接觸時(shí)發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的一次性裝置。盡管可攝入事件標(biāo)記器的構(gòu)造可改變，但在某些示例中，可攝入事件標(biāo)記器包括與諸如片劑或膠囊等載體穩(wěn)定結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器。可攝入事件標(biāo)記器可改變，在某些示例中包括集成電路元件和諸如兩個(gè)電極等兩種不同的材料。其它元件包括例如電流路徑延伸裝置(extender)和/或各種其它元件，這些其它元件在某些示例中可以與框架結(jié)合。當(dāng)可攝入事件標(biāo)記器(有時(shí)在本文某些方面中稱(chēng)為“可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器”或 “識(shí)別器”)在體內(nèi)目標(biāo)部位接觸諸如胃液等流體時(shí)，形成電源，該電源對(duì)集成電路元件供電以提供通信。可攝入事件標(biāo)記器在多種不同應(yīng)用中的使用具有很大的前景。一種受到關(guān)注的應(yīng)用是監(jiān)控患者如何遵守規(guī)定的藥物治療方案。在這些應(yīng)用中，可攝入事件標(biāo)記器為治療方案的藥物附加成分(pharmaceutical dosage)，其中標(biāo)記器的載體元件可根據(jù)期望而包括受關(guān)注的活性藥物成分或安慰劑。通過(guò)監(jiān)控通信，例如與可攝入事件標(biāo)記器關(guān)聯(lián)的電流路徑，可以獲得有關(guān)患者遵守規(guī)定的藥物治療方案的準(zhǔn)確信息。對(duì)于已接受被認(rèn)可的藥物處方的患者和參與臨床試驗(yàn)的患者來(lái)說(shuō)，用可攝入事件標(biāo)記器獲知的患者遵守情況的數(shù)據(jù)帶來(lái)很大希望?？蓴z入事件標(biāo)記器在不涉及施用藥用活性劑的方案中也具有前景。例如，可攝入事件標(biāo)記器可用于監(jiān)測(cè)所關(guān)注的發(fā)生事件，如用餐時(shí)間、癥狀等。就此來(lái)說(shuō)，可使用可攝入事件標(biāo)記器的應(yīng)用包括飲食、監(jiān)測(cè)患者所關(guān)注的生理癥狀等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供高產(chǎn)量的可攝入事件標(biāo)記器制造系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的組裝單元。還提供了用于生產(chǎn)產(chǎn)品的制造方法。


圖IA至IB提供根據(jù)本發(fā)明一方面具有信號(hào)放大元件的可攝入事件標(biāo)記器的多種視圖。圖IC至IG提供包括保護(hù)涂覆層的可攝入事件標(biāo)記器的多個(gè)視圖。圖2提供根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的片劑組裝單元的示意圖。圖3提供根據(jù)本發(fā)明另一方面的片劑組裝單元的示意圖。圖4提供根據(jù)本發(fā)明一方面的構(gòu)造成使用片劑前體粉末的片劑組裝單元的示意圖。
圖5A至5C提供根據(jù)本發(fā)明由預(yù)制片劑前體生產(chǎn)的片劑構(gòu)造的視圖。圖6提供根據(jù)本發(fā)明一方面包括沖壓器的片劑組裝單元的示意圖。圖7提供可攝入事件標(biāo)記器的截面視圖，包括存在于多納圈形片劑中的可攝入事件標(biāo)記器。圖8提供根據(jù)本發(fā)明一方面的膠囊組裝單元的示意圖。圖9A提供夾在兩個(gè)共形(conformal)膠囊半部之間的可攝入事件標(biāo)記器的視圖。圖9B提供通過(guò)彈性帶與膠囊外表面穩(wěn)定結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記器的視圖。圖10提供各種可攝入事件標(biāo)記器構(gòu)造的視圖。圖11提供片劑生產(chǎn)過(guò)程各方面的簡(jiǎn)圖。圖12提供用于生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的工藝流程圖，其中包括位于預(yù)制片劑表面上的可攝入事件標(biāo)記器。圖13提供用于生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的工藝流程圖，其中包括位于片劑內(nèi)部的可攝入事件標(biāo)記器。圖14提供用于生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的工藝流程圖，其中包括位于膠囊內(nèi)部的可攝入事件標(biāo)記器。圖15提供根據(jù)本發(fā)明一方面的可攝入事件標(biāo)記器生產(chǎn)系統(tǒng)的示意圖。圖16提供用于生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的系統(tǒng)的工藝流程圖，其中具有可攝入事件標(biāo)記器檢查功能。圖17提供用于生產(chǎn)具有可攝入事件標(biāo)記器編程功能的可攝入事件標(biāo)記器的系統(tǒng)的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供高產(chǎn)量的可攝入事件標(biāo)記器制造系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器(也稱(chēng)為離子發(fā)射模塊或識(shí)別器，簡(jiǎn)稱(chēng)“IEM”)與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)能夠產(chǎn)生唯一電流識(shí)別標(biāo)志的產(chǎn)品的組裝單元。還提供了使用本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的方法。如上概述，提供了用于高產(chǎn)量生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的自動(dòng)化系統(tǒng)。所謂“高產(chǎn)量”意指該系統(tǒng)被構(gòu)造成每小時(shí)生產(chǎn)100或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器，如每小時(shí)生產(chǎn)500或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器，包括每小時(shí)生產(chǎn)1000或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器，在某些方面每小時(shí)生產(chǎn)50，000或更多個(gè)、100，000或更多個(gè)、250，000或更多個(gè)、400，000或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器。與人工控制下的操作相對(duì)比，由于所述系統(tǒng)是自動(dòng)化的，則系統(tǒng)的至少一些單元即子部分是自動(dòng)操作的。因此，與人工操作或控制相對(duì)比，所述系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)單元是自動(dòng)化操作或控制的。所述系統(tǒng)可以采取任何便利類(lèi)型的自動(dòng)化控制，如電子(例如，如通過(guò)計(jì)算機(jī)實(shí)施的)控制。本發(fā)明系統(tǒng)的各方面包括生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器，其中可攝入事件標(biāo)記器的結(jié)合不影響藥品的效力，使得藥理性能處于所需參數(shù)范圍以?xún)?nèi)。此外，患者對(duì)由本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器產(chǎn)品的接受度情況良好，因?yàn)樗鼈兪褂梅奖?，患者?duì)其頗具青睞。本發(fā)明的高產(chǎn)量系統(tǒng)包括可提供低成本生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的工業(yè)規(guī)模系統(tǒng)。由本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器顯示出高檢測(cè)率和高產(chǎn)量形式的理想性能。 如果需要的話，本發(fā)明的系統(tǒng)具有集成的可攝入事件標(biāo)記器檢查及編程功能。生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器具有合適的保存期限。本發(fā)明系統(tǒng)的各方面包括被構(gòu)造成將一個(gè)或多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器與諸如片劑或膠囊等載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元?？蓴z入事件標(biāo)記器可具有多種不同的構(gòu)造。所關(guān)注的構(gòu)造包括但不限于圖10中所示的那些構(gòu)造，圖10中包括了多種構(gòu)造。例如，在“片劑中的IEM識(shí)別器構(gòu)造” 1002中，譬如通過(guò)在片劑施壓期間結(jié)合或放入由兩個(gè)片劑半部提供的腔內(nèi)的方式，具有單元1008(例如，兩種不同的材料和控制裝置) 和電流路徑延伸裝置(“裙座”)1012的IEM 1006存放于片劑1004內(nèi)部。在“片劑上的IEM識(shí)別器構(gòu)造” 1014中，具有單元1008 (例如，兩種不同的材料和控制裝置)和電流路徑延伸裝置(“裙座”)1012的IEM 1006以可連通的方式與片劑1004 結(jié)合。以部分形式顯示的涂覆層1016部分或全部地覆蓋IEM 1006，并且可以覆蓋諸如片劑 1004等載體的至少一部分。在“作為載體的IEM識(shí)別器構(gòu)造” 1018中，具有單元1008 (例如，兩種不同的材料和控制裝置)和電流路徑延伸裝置(“裙座”)1012的IEM 1006以可連通的方式結(jié)合—— 例如插入——到膠囊1020內(nèi)。在“雙片劑構(gòu)造” 1022中，具有單元1008(例如，兩種不同的材料和控制裝置)和電流路徑延伸裝置(“裙座”)1012的IEM 1006以可連通的方式結(jié)合，例如分別設(shè)置在兩個(gè)片劑半部100 和1004b內(nèi)。在“膠囊上構(gòu)造” 1026中，具有單元1008的IEM 1006以可連通的方式結(jié)合，例如附接于膠囊1020的外部部分。在“作為載體的IEM識(shí)別器構(gòu)造” 10 中，IEM 1006結(jié)構(gòu)是片劑，或者充當(dāng)藥物存儲(chǔ)基體。為了加以說(shuō)明，可攝入事件標(biāo)記器包括集成的載體結(jié)構(gòu)，其中電流路徑延伸裝置 (“裙座”)充當(dāng)藥物基體。所謂“穩(wěn)定結(jié)合”是指在攝入前一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記器與可攝入事件標(biāo)記器的載體元件物理結(jié)合?？梢圆捎枚喾N不同的方法使給定的可攝入事件標(biāo)記器與諸如片劑或膠囊等載體結(jié)合。例如，可以使用生理上可接受的粘合劑，如熱固性、溶劑蒸發(fā)型或其它類(lèi)型的粘合劑。替代地，可以使用能夠以高能量刺激因素(如激光、超聲源等)熔化的諸如焊片或其它結(jié)構(gòu)等焊接部件以將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定地結(jié)合。替代地，可以在載體或其載體前體上，以使可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合的方式，制造可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件(如通過(guò)使用脈沖射流方案，下文將更詳細(xì)地描述)。還受關(guān)注的是使用包括這樣結(jié)構(gòu)(如彈性帶、壓配結(jié)構(gòu)等)的可攝入事件標(biāo)記器，該結(jié)構(gòu)被構(gòu)造成與載體相互機(jī)械作用，從而提供期望的可攝入事件標(biāo)記器與載體的穩(wěn)定結(jié)合。這種結(jié)構(gòu)是為可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制載體以機(jī)械方式提供穩(wěn)定結(jié)合的部件。所關(guān)注的可攝入事件標(biāo)記器是產(chǎn)生指示事件發(fā)生的唯一電流識(shí)別標(biāo)志的結(jié)構(gòu)。在一個(gè)例子中，當(dāng)可攝入事件標(biāo)記器經(jīng)與目標(biāo)生理部位接觸時(shí)，可攝入事件標(biāo)記器發(fā)出可檢測(cè)的電流識(shí)別標(biāo)志。在另一示例中，可攝入事件標(biāo)記器包括設(shè)置在框架上的不同的材料，使得當(dāng)諸如胃酸等傳導(dǎo)性流體與所述不同的材料接觸時(shí)，產(chǎn)生電勢(shì)差。上述電勢(shì)差以及因此電壓，用于對(duì)位于框架內(nèi)的邏輯控制單元提供電力。邏輯控制單元產(chǎn)生唯一電流識(shí)別標(biāo)志。 可以包括的元件的其它例子有邏輯和/或記憶元件；效應(yīng)器(effector)；延長(zhǎng)電流路徑的非導(dǎo)電元件(本文中有時(shí)稱(chēng)為“裙座”)；信號(hào)傳輸元件；和無(wú)源元件，例如電阻器或感應(yīng)器。
可攝入事件標(biāo)記器可根據(jù)上述結(jié)構(gòu)體(composition)的特定方面和預(yù)期應(yīng)用而改變，只要它們當(dāng)與諸如胃或小腸等目標(biāo)生理位置接觸時(shí)被激活(開(kāi)啟)即可。這樣，可攝入事件標(biāo)記器可以是當(dāng)在目標(biāo)部位被激活時(shí)，例如當(dāng)可攝入事件標(biāo)記器接觸目標(biāo)身體部位時(shí)，就發(fā)出信號(hào)的結(jié)構(gòu)?？蓴z入事件標(biāo)記器可以是激活后能夠提供可檢測(cè)信號(hào)的任何元件或裝置。根據(jù)本發(fā)明各方面的可攝入事件標(biāo)記器包括信號(hào)產(chǎn)生元件?？蓴z入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成一旦所述結(jié)構(gòu)與生理目標(biāo)部位發(fā)生接觸就發(fā)出信號(hào)。根據(jù)該方面，目標(biāo)生理部位或位置可改變，其中所關(guān)注的代表性目標(biāo)生理部位包括但不限于胃腸道中的位置，如口、食道、胃、小腸、大腸等?？蓴z入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成當(dāng)與目標(biāo)部位處的諸如胃液等流體接觸時(shí)被激活，而無(wú)論目標(biāo)部位的具體結(jié)構(gòu)體如何。如果需要的話，可攝入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成在所述結(jié)構(gòu)與目標(biāo)生理部位接觸后通過(guò)詢(xún)問(wèn)才被激活?？蓴z入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成在目標(biāo)部位處被激活，其中在指定的時(shí)間段后才到達(dá)目標(biāo)部位。根據(jù)具體應(yīng)用的需要，從可攝入事件標(biāo)記器獲得的信號(hào)可以是一般性的信號(hào)，使得該信號(hào)是只確認(rèn)上述結(jié)構(gòu)已接觸目標(biāo)部位的信號(hào)。替代地，該信號(hào)可以是唯一電流識(shí)別標(biāo)志，例如這樣的信號(hào)，其以某種方式從一組或多個(gè)不同的可攝入事件標(biāo)記器(例如一批可攝入事件標(biāo)記器)中唯一確認(rèn)出已經(jīng)接觸目標(biāo)生理部位的特定可攝入事件標(biāo)記器。如此，可攝入事件標(biāo)記器可以是這樣的一種，其發(fā)出的信號(hào)與獲得該可攝入事件標(biāo)記器的該批次中的其它任何可攝入事件標(biāo)記器成員中的可攝入事件標(biāo)記器發(fā)出的信號(hào)無(wú)法區(qū)分。替代地，一批可攝入事件標(biāo)記器中的每個(gè)可攝入事件標(biāo)記器成員可具有至少相對(duì)于該批可攝入事件標(biāo)記器成員的所有其它可攝入事件標(biāo)記器而言、發(fā)出唯一電流識(shí)別標(biāo)志的可攝入事件標(biāo)記器?？蓴z入事件標(biāo)記器可發(fā)出唯一電流識(shí)別標(biāo)志，所述唯一電流識(shí)別標(biāo)志為全世界的唯一電流識(shí)別標(biāo)志(其中這種信號(hào)可類(lèi)似于人的指紋，一個(gè)人的指紋與其它任何個(gè)體的其它任何指紋都是不同的，因此能夠在全世界水平上對(duì)個(gè)體進(jìn)行唯一確認(rèn))。所述信號(hào)可直接傳遞有關(guān)給定事件的信息，或者提供識(shí)別碼，所述識(shí)別碼可用于從諸如聯(lián)系識(shí)別碼與所述結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取有關(guān)事件的信息?？蓴z入事件標(biāo)記器可產(chǎn)生多種不同類(lèi)型的信號(hào)，包括但不限于RF(射頻)信號(hào)、 磁信號(hào)、傳導(dǎo)(近場(chǎng))信號(hào)、聲信號(hào)等?？蓴z入事件標(biāo)記器的傳輸時(shí)間可改變，其中在某些示例中，傳輸時(shí)間可以為0. 1微秒到48小時(shí)或更長(zhǎng)的范圍內(nèi)，如0. 1微秒到M小時(shí)或更長(zhǎng)， 如0. 1微秒到4小時(shí)或更長(zhǎng)，如1秒到4小時(shí)，包括從1分鐘到10分鐘。根據(jù)給定的方面， 可攝入事件標(biāo)記器可傳輸給定的信號(hào)一次。替代地，可攝入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成傳輸具有相同信息的信號(hào)(相同的信號(hào))兩次或更多次，其中離散的相同信號(hào)集可統(tǒng)稱(chēng)為冗余信號(hào)。可攝入事件標(biāo)記器可根據(jù)所述結(jié)構(gòu)體的特定方面和預(yù)期應(yīng)用而改變，只要它們當(dāng)與諸如胃等目標(biāo)生理位置接觸時(shí)被激活即可?？蓴z入事件標(biāo)記器可包括激活元件和傳輸部件，激活元件例如為通過(guò)胃酸完成的部分電源。所關(guān)注的不同類(lèi)型可攝入事件標(biāo)記器的例子包括但不限于以下文獻(xiàn)中描述的可攝入事件標(biāo)記器序列號(hào)為PCT/US2006/016370 的PCT申請(qǐng)，公開(kāi)為W0/2006/116718 ；序列號(hào)為PCT/US2007/082563的PCT申請(qǐng)，公開(kāi)為 W0/2008/052136 ；序列號(hào)為 PCT/US2007/024225 的 PCT 申請(qǐng)，公開(kāi)為 W0/2008/063626 ； 序列號(hào)為PCT/US2007/022257的PCT申請(qǐng)，公開(kāi)為W0/2008/066617 ；序列號(hào)為PCT/US2008/052845 的 PCT 申請(qǐng)，公開(kāi)為 W0/2008/095183 ；序列號(hào)為 PCT/US2008/053999 的 PCT申請(qǐng)，公開(kāi)為W0/2008/101107 ；序列號(hào)為PCT/US2008/056296的PCT申請(qǐng)，公開(kāi)為 W0/2008/112577 ；序列號(hào)為 PCT/US2008/056299 的 PCT 申請(qǐng)，公開(kāi)為 W0/2008/112578 ；和序列號(hào)為PCT/US2008/077753的PCT申請(qǐng)；上述的公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文。圖IA和IB繪示了所關(guān)注的可攝入事件標(biāo)記器的例子。圖IA和IB中所示的可攝入事件標(biāo)記器包括集成電路元件以及上、下電極，其中上、下電極構(gòu)造成使得當(dāng)與胃液接觸時(shí)，有電流流過(guò)集成電路，從而使電路中的一個(gè)或多個(gè)功能塊發(fā)出可檢測(cè)信號(hào)。圖IA和IB 中所示的標(biāo)記器包括虛擬偶極信號(hào)放大元件，在序列號(hào)為PCT/US2008/077753的PCT申請(qǐng)中對(duì)此有更詳細(xì)的論述，上述公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文。圖IA提供可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)方面的視圖，該可攝入事件標(biāo)記器具有信號(hào)放大元件，上述信號(hào)放大元件延伸超過(guò)上、下電極(也充當(dāng)信號(hào)傳輸元件)的外邊緣以提供具有比信號(hào)傳輸元件之間的實(shí)際偶極長(zhǎng)的長(zhǎng)度的虛擬偶極。如圖IA所示，可攝入事件標(biāo)記器10包括具有上電極14和下電極16 (其可包括兩種不同材料的層)的集成電路元件12。 還顯示了盤(pán)形信號(hào)放大元件或不導(dǎo)電的電流路徑延伸裝置(“裙座”)18。圖IB提供了圖IA的可攝入事件標(biāo)記器的俯視圖，示出上電極14的盤(pán)形以及上電極定位在盤(pán)形信號(hào)放大元件18的中心。信號(hào)放大元件的邊緣可延伸超過(guò)電極邊緣的距離可改變，在某些示例中為0. 05mm或更長(zhǎng)，例如0. Imm或更長(zhǎng)，包括1. Omm或更長(zhǎng)，如5. Omm 或更長(zhǎng)以及包括IOmm或更長(zhǎng)，其中該距離在某些示例中可不超過(guò)100mm。如從圖IA到IB中繪示的方面中可以看到，上、下電極為平面電極，其中這些電極可具有任意便利的形狀，如方形、盤(pán)形、三角形、橢圓形、不規(guī)則形等。盤(pán)形信號(hào)放大元件18 為平面盤(pán)形結(jié)構(gòu)，其中信號(hào)放大元件的邊緣延伸超過(guò)平面的上、下電極的邊緣。在所示的可攝入事件標(biāo)記器中，信號(hào)放大元件的半徑比上、下電極的半徑長(zhǎng)出例如Imm或更長(zhǎng)，如長(zhǎng)出 IOmm或更長(zhǎng)。通過(guò)本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成多種不同的形式。所關(guān)注的形式包括但不限于片劑和膠囊。自動(dòng)化的可攝入事件標(biāo)記器組裝單元可根據(jù)可攝入事件標(biāo)記器的具體形式而改變。根據(jù)具體的構(gòu)造，給定的組裝單元可包括多個(gè)部件，這些部件被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器和載體元件從諸如源位處(例如料斗)等第一位置移動(dòng)到諸如組裝位置等第二位置。被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器元件(例如可攝入事件標(biāo)記器和載體或其載體前體)從系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)位置移動(dòng)到另一位置的部件包括但不限于供料器、氣槍、滾輪和滾筒、傳送帶、被構(gòu)造成在特定位置拾取和放置小物體的機(jī)器人位置、帶式打孔
器等ο可攝入事件標(biāo)記器可以包括在制造可攝入事件標(biāo)記器過(guò)程中由給定的系統(tǒng)使用的一個(gè)或多個(gè)加工處理特定的元件。加工處理特定的元件的例子包括定向元件、操縱元件、 保護(hù)元件等。在一些示例中，可攝入事件標(biāo)記器可以包括如下加工處理特定元件，上述加工處理特定元件用來(lái)在由組裝單元制造可攝入事件標(biāo)記器的過(guò)程中相對(duì)于參考點(diǎn)定位可攝入事件標(biāo)記器，參考點(diǎn)例如為載體元件、壓片機(jī)等。例如，可攝入事件標(biāo)記器可以包括配重部件，所述配重部件確?？蓴z入事件標(biāo)記器相對(duì)于在加工處理期間可與之結(jié)合的載體元件而言始終面對(duì)某一方向(如電路面朝上)。在一些示例中，該配重部件是例如用生理上可接受的粘合劑粘附于可攝入事件標(biāo)記器的小片劑。在一些示例中，本發(fā)明的可攝入事件標(biāo)記器可以包括如下加工處理元件，上述加工處理元件在由所述系統(tǒng)制造可攝入事件標(biāo)記器的過(guò)程中用來(lái)保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器。這種加工處理元件的一個(gè)例子是涂覆層，所述涂覆層可覆蓋可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)表面，或者覆蓋可攝入事件標(biāo)記器的所有表面，使得可攝入事件標(biāo)記器被涂覆層包封。涂覆層的保護(hù)功能可改變。例如，涂覆層可以被構(gòu)造成在加工處理期間、在存儲(chǔ)期間或者甚至在攝入期間保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器或其元件，如集成電路元件、電極元件等。例如，可能不希望電路在被攝入后接觸到體液。在這種情況下，可期望只使不完整的電池和發(fā)射天線接觸到體液，而電路的其余部分受到保護(hù)。在這種情況下，可以在電路元件的頂部上設(shè)置涂覆層，所述涂覆層是可攝入的，但在所述裝置完成其信號(hào)傳輸之前不溶解。還關(guān)注的是這樣的涂覆層，其被設(shè)計(jì)成在存儲(chǔ)期間保護(hù)可攝入的電路元件，但在使用過(guò)程中立即溶解。例如， 可以使用當(dāng)與諸如胃液等水性流體接觸時(shí)溶解的涂覆層。還關(guān)注的是保護(hù)性加工處理涂覆層，使用上述這種保護(hù)性加工處理涂覆層使得能夠采用否則將會(huì)損壞所述裝置的某些元件的加工處理步驟。在這種示例中，可以在可攝入事件標(biāo)記器上采用在加工處理期間防止與可攝入事件標(biāo)記器發(fā)生機(jī)械接觸或液體接觸的保護(hù)涂覆層。所關(guān)注的涂覆層包括柔性涂覆層，其在可攝入事件標(biāo)記器制造過(guò)程中保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器免受力的作用，例如壓片力。 所關(guān)注的涂覆層還包括環(huán)境敏感型涂覆層，如PH敏感型涂覆層，它保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器免受存在于膠囊中的液體的影響，而一旦當(dāng)可攝入事件標(biāo)記器接觸胃液時(shí)便溶解。這種涂覆層的例子有防止可攝入事件標(biāo)記器的電路元件被可攝入事件標(biāo)記器的載體元件的液體激活的液體保護(hù)涂覆層。涂覆層的另一目的可以是用來(lái)控制裝置的激活。例如，可以使用覆蓋電極并在當(dāng)與胃液接觸后需諸如五分鐘等一定時(shí)間后溶解的可食用涂覆層。所述涂覆層也可以是環(huán)境敏感型涂覆層，例如溫度或PH敏感型涂覆層，或者是以受控方式溶解并允許在需要時(shí)激活裝置的其它化學(xué)敏感型涂覆層。能在胃中存在但在腸中溶解的涂覆層也是所關(guān)注的，例如，希望延遲激活直到所述裝置離開(kāi)胃為止的情況。這種涂覆層的例子是在低 PH值下不溶解而在較高pH值下可溶解的聚合物。所關(guān)注的涂覆層還包括熱熔涂覆層和糖衣。在某些情況下所關(guān)注的是水凝膠涂覆層。水凝膠涂覆層是由一種或多種不同類(lèi)型的非水溶性聚合物構(gòu)成的聚合物涂覆層，其中所述涂覆層當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時(shí)吸水，以產(chǎn)生具有高水含量(如90%或更高的重量比(《/力，包括日日^或更高的磯/^，如日日^或更高的 w/w)的水合凝膠結(jié)構(gòu)?？梢允褂萌魏紊砩峡山邮艿乃z組合物作為涂覆層，其中所關(guān)注的水凝膠組合物可以包括以下聚合物中的一種或多種聚氧化乙烯、醋酸酯等。在水合凝膠結(jié)構(gòu)狀態(tài)下，涂覆層可以是柔性的，因此在加工處理過(guò)程中可保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器，例如通過(guò)在壓片過(guò)程中對(duì)可攝入事件標(biāo)記器進(jìn)行緩沖等方式。在一些示例中，水凝膠涂覆層可以包括一種或多種當(dāng)可攝入事件標(biāo)記器到達(dá)目標(biāo)生理部位時(shí)提供受控環(huán)境(例如就傳導(dǎo)性而言)的制劑。所關(guān)注的制劑包括但不限于生理上可接受的電解質(zhì)的鹽，例如為但不限于鈉離子、氯離子、鉀離子和鈣離子、鎂離子等。所關(guān)注的特定生理相容性鹽包括但不限于KC1、NaCl、MgCl2 等。涂覆層可以采用多種不同的構(gòu)造，如層、卡合配合式預(yù)制膠囊元件等。當(dāng)存在涂覆層時(shí)，涂覆層可只覆蓋可攝入事件標(biāo)記器的一部分，或者包封其整體。就厚度而言，涂覆層可以是均勻的。圖IC中示出包封在均勻厚度的涂覆層中的可攝入事件標(biāo)記器的例子。在圖IC中，可攝入事件標(biāo)記器20包括具有上電極14(可包括兩種不同材料的層)和下電極 16的集成電路元件12、以及盤(pán)形信號(hào)放大元件18。還顯示有均勻的涂覆層22。替代地，所述涂覆層可以是不均勻的，例如，涂覆層相對(duì)于朝著可攝入事件標(biāo)記器的邊緣而言，朝著可攝入事件標(biāo)記器的中心較厚。圖ID中示出包封在不均勻厚度的涂覆層中的可攝入事件標(biāo)記器的例子。在圖ID中，可攝入事件標(biāo)記器30包括具有上電極14(可包括兩種不同材料的層)和下電極16的集成電路元件12、以及盤(pán)形信號(hào)放大元件18。還示出有不均勻的涂覆層32，所述不均勻的涂覆層32在電極元件14和16的上方和下方較厚，而朝向信號(hào)放大元件18的外邊緣較薄。在一些示例中，涂覆層只覆蓋可攝入事件標(biāo)記器的一部分。圖IE提供在一個(gè)表面上由保護(hù)罩42形式的涂覆層覆蓋的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器40的視圖。圖IE中還示出了片劑形式的載體44，其中載體44連同可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器40和保護(hù)罩42 —起構(gòu)成可攝入事件標(biāo)記器46。圖IG示出可在本發(fā)明系統(tǒng)中使用的可攝入事件標(biāo)記器60的變型?？蓴z入事件標(biāo)記器60由集成電路元件12、上電極與下電極14和16以及信號(hào)放大元件18構(gòu)成。 在圖IG所示的視圖中，在將可攝入事件標(biāo)記器粘附于片劑載體上之前，將保護(hù)罩62預(yù)先固定于可攝入事件標(biāo)記器的上表面。在圖IF所示的替代構(gòu)造中，圖IE中的保護(hù)罩42已被替換成保護(hù)片48。如果期望的話，保護(hù)片48可以與片劑元件45的上表面47配合，從而與片劑元件45的上表面47齊平。片劑元件45可以限定用于接收可攝入事件標(biāo)記器40的腔室 (未示出)，使得當(dāng)將保護(hù)片48配合進(jìn)該腔室內(nèi)的時(shí)候，保護(hù)片48與上表面47大致齊平。為了防止最終使用者看見(jiàn)與可攝入事件標(biāo)記器的載體結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記器， 與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合的任何涂覆層可以是不透明的。替代地，涂覆層可以是透明的，以便能夠容易看見(jiàn)與載體穩(wěn)定結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記器。在制造這種涂覆層方面，可以采用任何便利的方案使涂覆層與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合，例如通過(guò)利用流化床、沉積作用、以及預(yù)制涂覆層然后將涂覆層配合到可攝入事件標(biāo)記器上的示例，譬如被粘貼到可攝入事件標(biāo)記器的一部分上的罩、或者被壓配到可攝入事件標(biāo)記器與諸如片劑等載體的組合結(jié)構(gòu)上的膠囊元件。在一些示例中，組裝單元本身可被構(gòu)造成將涂覆層與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合，如通過(guò)將前體涂覆層流體施配到可攝入事件標(biāo)記器上，其中前體涂覆層流體固化成期望的涂覆層。可攝入事件標(biāo)記器可以包括一種或多種在制造過(guò)程中使系統(tǒng)容易操縱標(biāo)記器的結(jié)構(gòu)。例如，可攝入事件標(biāo)記器的信號(hào)放大元件可以被構(gòu)造成用作把手(例如通過(guò)具有被構(gòu)造成由系統(tǒng)的組裝單元的操縱器抓取的剛性元件)。本發(fā)明系統(tǒng)的組裝單元可根據(jù)所述系統(tǒng)為由可攝入事件標(biāo)記器及載體或其前體生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器而采用的制造方案而極大地改變。例如，組裝單元可以是被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與諸如預(yù)制片劑或膠囊等預(yù)制載體穩(wěn)定結(jié)合的單元。預(yù)制載體包括諸如預(yù)先組裝的、制造的和/或先前構(gòu)造的單元等所提供的載體。一個(gè)例子是完全成形的膠囊或片劑。替代地，組裝單元可以是被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與一種或多種載體元件前體穩(wěn)定結(jié)合的單元，載體元件前體例如為預(yù)制的片劑半部、片劑前體粉末、膠囊半部等。 載體元件前體包括載體的一個(gè)或多個(gè)元件、子元件及其組合。一個(gè)這樣的例子是用于生產(chǎn)片劑的粉末。另一個(gè)這樣的例子是膠囊殼體或外殼的一部分，例如二分之一。又一個(gè)例子是已印刷的可攝入事件標(biāo)記器元件，例如與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合的電路的一部分。在其它另外的方面，組裝單元可以被構(gòu)造成在包裝過(guò)程中將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合， 其中組裝單元與系統(tǒng)的包裝單元一體。本發(fā)明系統(tǒng)的組裝單元可以被構(gòu)造成使用預(yù)制的可攝入事件標(biāo)記器，如已經(jīng)由系統(tǒng)的另一單元生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器，或由諸如另一不同制造系統(tǒng)等不同的來(lái)源得到的可攝入事件標(biāo)記器。替代地，本發(fā)明系統(tǒng)的組裝單元可以被構(gòu)造成在預(yù)制載體元件或其前體的一部分 (如表面)上生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件，如信號(hào)放大元件、電路元件、電極元件等。這樣，組裝單元可以被構(gòu)造成在預(yù)制載體的表面上生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件。在本發(fā)明的一些系統(tǒng)中，在系統(tǒng)的組裝單元中使用脈沖噴射裝置(也稱(chēng)噴墨裝置，其可包括壓電和熱脈沖噴射分配器)將可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件沉積到載體表面上。例如，具有成形為充當(dāng)預(yù)制片劑上表面上的模具的信號(hào)放大元件腔的預(yù)制片劑，可以定位成關(guān)于脈沖噴射裝置的接收關(guān)系，所述脈沖噴射裝置將一定體積的信號(hào)放大元件材料沉積到所述腔內(nèi)面，從而在片劑的表面上產(chǎn)生信號(hào)放大元件。下一步，可以將集成電路元件定位在信號(hào)放大元件的中心，從而產(chǎn)生可攝入事件標(biāo)記器粘附于片劑載體的上表面的可攝入事件標(biāo)記器。在期望的情況下，然后可以采用脈沖噴射沉積裝置將涂覆層沉積到片劑的上表面和可攝入事件標(biāo)記器上，從而例如生產(chǎn)如圖IE所示的可攝入事件標(biāo)記器 46。在一些系統(tǒng)中，可以采用脈沖噴射技術(shù)生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的其它元件，如電極、導(dǎo)電線路、其它電路元件等。如上概述，由本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器包括與載體穩(wěn)定結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。載體可以具有多種不同的構(gòu)造，其中載體的例子包括但不限于片劑、膠囊、在使用時(shí)可以分離以得到單獨(dú)的可攝入事件標(biāo)記器的多劑型條帶等。根據(jù)所制造的可攝入事件標(biāo)記器的具體應(yīng)用，載體可以包括或不包括藥用活性劑。這樣，在可攝入事件標(biāo)記器中與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合的載體元件可以不包括藥用活性劑。在其它另外方面中，載體元件可以包括一種或多種藥用活性劑。用在本文中的術(shù)語(yǔ)“活性劑”包括當(dāng)與諸如人等活的生物體接觸時(shí)產(chǎn)生生理結(jié)果的任何化合物，這里的生理結(jié)果例如為有益的或有用的結(jié)果?；钚詣┡c諸如填料、粘結(jié)劑、著色劑等載體部件(vehicle component)不同。 活性劑可以是能夠調(diào)節(jié)活體內(nèi)的生物過(guò)程的任何分子。在一些示例中，活性劑可以是用于診斷、治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，或者作為藥物治療組分。所關(guān)注的活性劑大類(lèi)包括但不限于心血管劑；疼痛緩解劑，例如止痛劑、麻醉劑、消炎劑等；神經(jīng)作用劑；化學(xué)治療(如抗腫瘤)劑；等等。所關(guān)注的活性劑進(jìn)一步公開(kāi)在序列號(hào)為US2006/016370的PCT申請(qǐng)(公開(kāi)為W02006/116718)中，其公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文。如上所述，一些方面可以包括一個(gè)或多個(gè)與載體穩(wěn)定結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。在一些示例中，兩個(gè)或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器與同一載體的不同位置結(jié)合，例如載體的不同表面，從而例如確保在多個(gè)方向上發(fā)射出信號(hào)。在這種示例中，組裝單元被構(gòu)造成將兩個(gè)或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器與載體的不同位置穩(wěn)定結(jié)合。由本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器可以包括單個(gè)可攝入事件標(biāo)記器、或兩個(gè)或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器?？蓴z入事件標(biāo)記器可相對(duì)于標(biāo)記器的其它元件以多種不同的構(gòu)造設(shè)置。在標(biāo)記器包括片劑載體的情況下，可以將可攝入事件標(biāo)記器設(shè)置在片劑載體的表面上或片劑載體的內(nèi)部。在一些示例中，標(biāo)記器由存在于膠囊中的兩個(gè)或更多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器構(gòu)成。例如，多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器可存在于由當(dāng)與胃液接觸時(shí)溶解的材料制成的膠囊中。與載體結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記器可以被構(gòu)造成在不同的時(shí)間發(fā)射出信號(hào)，例如在從可攝入事件標(biāo)記器中以受控方式釋放一種或多種活性劑過(guò)程中的某些時(shí)間發(fā)射出信號(hào)。例如，第一可攝入事件標(biāo)記器可與片劑載體的表面穩(wěn)定結(jié)合，第二可攝入事件標(biāo)記器可與片劑載體的內(nèi)部區(qū)域穩(wěn)定結(jié)合?，F(xiàn)在更詳細(xì)地描述被構(gòu)造成用于生產(chǎn)片劑和膠囊的自動(dòng)化的可攝入事件標(biāo)記器組裝單元。圖11中提供所關(guān)注的片劑組裝系統(tǒng)的生產(chǎn)流程圖1102。如圖11所示，在工藝流程圖1102中，根據(jù)具體的系統(tǒng)，在生產(chǎn)過(guò)程中，可攝入事件標(biāo)記器可以很容易地在多個(gè)位置處與載體結(jié)合。例如，操作可以包括一個(gè)或多個(gè)步驟，如壓片1104、涂覆片劑1106、在涂覆的片劑上印刷IEM 1108、成批包裝已涂覆和印刷的片劑1110、以及再包裝片劑。加工單位可以包括例如片劑1114 ；批量1116，例如100-300kg片劑；用于印刷的片劑1118 ；用于成批包裝的批量1120，例如40kg ；以及用于再包裝及運(yùn)輸?shù)囊慌膳b的片劑1122。設(shè)備可以包括例如用于壓片的旋轉(zhuǎn)式壓機(jī)(rotary press) 1124 ；用于涂覆的盤(pán)式涂覆機(jī)、 流化床11 ；用于印刷的噴墨膠印機(jī)11 ；用于成批包裝的滾筒1130 ；和用于再包裝及運(yùn)輸?shù)钠?132。生產(chǎn)能力可以包括例如對(duì)于壓片，30k-llk/小時(shí)(大約每站1秒)1134 ；對(duì)于涂覆，2-3小時(shí)1136 ；對(duì)于印刷，100-400k/小時(shí)1138 ；對(duì)于成批包裝，1_2個(gè)月周期1140 ； 以及對(duì)于再包裝及運(yùn)輸，12個(gè)月周期1142。環(huán)境條件可以包括例如對(duì)于壓片，10-30KN靜力1144 ；對(duì)于涂覆，25-60°C，濕環(huán)境，水性或有機(jī)的1146 ；對(duì)于印刷，周?chē)h(huán)境1148 ；對(duì)于成批包裝，周?chē)h(huán)境1150 ；以及對(duì)于再包裝及運(yùn)輸，周?chē)h(huán)境1152。圖11中所示的系統(tǒng)可適于使可攝入事件標(biāo)記器與載體結(jié)合，并且在所有的工序步驟中提供高產(chǎn)量，以及在所需位置處進(jìn)行檢查和跟蹤可攝入事件標(biāo)記器。對(duì)于片劑，自動(dòng)化的高產(chǎn)量可攝入事件標(biāo)記器組裝單元構(gòu)造成將一個(gè)或多個(gè)可攝入事件標(biāo)記器與片劑載體元件或其前體(例如預(yù)制片劑元件或粉末)穩(wěn)定結(jié)合，從而生產(chǎn)具有片劑構(gòu)造的期望可攝入事件標(biāo)記器。組裝單元可以被構(gòu)造成生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器， 其中該可攝入事件標(biāo)記器根據(jù)需要存在于片劑內(nèi)部或片劑的表面上?？梢杂啥喾N不同的組合物生產(chǎn)預(yù)制片劑。片劑組合物可以包括一種或多種載體部件。載體部件可以包括一種或多種成分，包括但不限于填料、粘結(jié)劑、崩解劑、著色劑等。所關(guān)注的載體部件在作為WO 2006/116718公開(kāi)的序列號(hào)為US2006/016370的PCT申請(qǐng)中有進(jìn)一步的描述，其公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文?？纱嬖谟诒景l(fā)明載體中的載體部件的其它公開(kāi)內(nèi)容可見(jiàn)于賓夕法尼亞州費(fèi)城的 Mace Publishing 公司的 Remington’ s Pharmaceutical Sciences，第 17 片反(1985 年)。在一些示例中，組裝單元被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制片劑(例如已經(jīng)由系統(tǒng)的諸如壓片機(jī)等另一單元制備的、或完全由另一系統(tǒng)制備的片劑)穩(wěn)定結(jié)合。對(duì)于這些類(lèi)型的組裝單元來(lái)說(shuō)，組裝單元包括用于將預(yù)成形的片劑從片劑源處移動(dòng)到系統(tǒng)的組裝位置的轉(zhuǎn)移部件。還有用于將可攝入事件標(biāo)記器從可攝入事件標(biāo)記器源移動(dòng)到組裝位置的轉(zhuǎn)移部件。這些互不相干的轉(zhuǎn)移部件可改變，其中所關(guān)注的轉(zhuǎn)移部件包括料斗和供料器、機(jī)器人拾取和放置裝置、滾輪、分配器等。組裝單元還包括將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)成形的片劑穩(wěn)定結(jié)合的機(jī)構(gòu)。如果需要的話，組裝單元可以包括粘合劑源、和用于在將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制片劑接合之前對(duì)預(yù)制片劑和可攝入事件標(biāo)記器中的一者或兩者施加一定量粘合劑的機(jī)構(gòu)，例如，粘合劑分配器。本發(fā)明的系統(tǒng)可以使用任何便利的粘合劑，其中所關(guān)注的粘合劑包括但不限于纖維素粘合劑、壓敏粘合劑等。構(gòu)造成使用預(yù)制片劑的組裝單元還可以包括一種或多種用于在預(yù)制片劑上生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的元件，如上文所述的脈沖噴射裝置。對(duì)于這種系統(tǒng)所使用的預(yù)制片劑，為了方便操作而言某些形狀可能是優(yōu)選的，以例如當(dāng)將要把可攝入事件標(biāo)記器插入到預(yù)制片劑內(nèi)或附接到片劑時(shí)提供對(duì)齊。在一些示例中，可以把諸如凹陷、凸塊或孔之類(lèi)的結(jié)構(gòu)設(shè)置到片劑中，從而在可攝入事件標(biāo)記器的附接著或插入、印刷、測(cè)試等過(guò)程中使系統(tǒng)容易將可攝入事件標(biāo)記器定向。如果需要的話，可以用諸如上述涂覆層等涂覆層預(yù)涂覆片劑。在一些示例中，所述涂覆層可以被構(gòu)造成在可攝入事件標(biāo)記器與諸如胃等目標(biāo)生理部位接觸時(shí)便利于可攝入事件標(biāo)記器從片劑釋放。圖12的視圖提供用于將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制片劑結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的系統(tǒng)的工藝流程圖。例如，可以在步驟1208將IEM識(shí)別器1206附接到片劑1204并外涂覆以生產(chǎn)產(chǎn)品1210。產(chǎn)品1210可以在步驟1212被涂覆、在步驟1214被印刷和在步驟1216被包裝。 所示的樣產(chǎn)品為其上印刷有標(biāo)志的膠囊1218和其上印刷有條形碼1220a的片劑1220。圖2所示為被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制片劑穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元的例子。在圖2中，組裝單元200包括將預(yù)制片劑210移動(dòng)經(jīng)過(guò)粘合劑施加裝置215的傳送帶205。當(dāng)片劑210被移動(dòng)經(jīng)過(guò)粘合劑施加裝置215時(shí)，粘合劑施加裝置215將預(yù)定量的粘合劑220沉積在每個(gè)預(yù)制片劑210的上表面225上。在將預(yù)定量的粘合劑220設(shè)置在每個(gè)預(yù)制片劑210的上表面225上之后，將可攝入事件標(biāo)記器230從可攝入事件標(biāo)記器供料器235中沉積到預(yù)定量的粘合劑220上面。在圖2所示的組裝單元 200中，粘附到預(yù)制片劑210上表面225的可攝入事件標(biāo)記器230移動(dòng)經(jīng)過(guò)分配器M0，分配器240分配一定體積的前體保護(hù)流體M5，其中所述一定體積的流體245固化成覆蓋可攝入事件標(biāo)記器230的保護(hù)罩250，從而例如在進(jìn)一步加工處理期間保護(hù)可攝入事件標(biāo)記器 230、隱藏可攝入事件標(biāo)記器230等。如上所述，保護(hù)材料可以是不透明的，從而例如對(duì)產(chǎn)品的消費(fèi)者隱藏可攝入事件標(biāo)記器230。然后將由組裝單元200生產(chǎn)的成品可攝入事件標(biāo)記器255運(yùn)送到系統(tǒng)的其它部分，例如檢測(cè)單元、包裝單元等。本發(fā)明的組裝單元的另一例子示于圖3。在圖3所示的組裝單元300中，將圖2中所示的組裝單元200的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器供料器235替換為轉(zhuǎn)盤(pán)310，轉(zhuǎn)盤(pán)310顯示位于轉(zhuǎn)盤(pán)310外表面330上的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器320。轉(zhuǎn)盤(pán)310以相對(duì)于位于傳送帶 350上的預(yù)制片劑340的速率的一定速率以如下方式移動(dòng)，使得可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器320 在位置370處被放置在預(yù)制片劑340的上表面360上。還示出了粘合劑分配器380，粘合劑分配器380在可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器320的底表面395與預(yù)制片劑340的上表面360接觸之前將一定體積的粘合劑390沉積在可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器320的底表面395上。為了將可攝入事件標(biāo)記器穩(wěn)定地結(jié)合于預(yù)制片劑載體，圖2和3中繪示的組裝單元使用生理上可接受的粘合劑，如熱固性粘合劑或溶劑蒸發(fā)型粘合劑。然而，其它穩(wěn)定結(jié)合的方法也可用于本發(fā)明的組裝單元。例如，可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器和/或預(yù)制片劑可以包括一個(gè)或多個(gè)諸如焊片的焊接結(jié)構(gòu)，上述焊接結(jié)構(gòu)可經(jīng)受高能量(如可由激光提供)，以將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器粘附到預(yù)制片劑。這種組裝單元包括高能量源，如激光、超聲源等。替代地，組裝單元可以包括一個(gè)或多個(gè)脈沖噴射裝置，例如用于在預(yù)制片劑的表面上組裝可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器，這在上文有更詳細(xì)的描述。所關(guān)注的還有這樣的示例，其中可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器被構(gòu)造成當(dāng)組裝單元組裝時(shí)提供與預(yù)制片劑的機(jī)械穩(wěn)定結(jié)合。例如，可以使可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與卡合配合式元件、諸如帶等彈性元件或半部膠囊、或可通過(guò)組裝單元與預(yù)制片劑結(jié)合從而提供可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與預(yù)制片劑的機(jī)械穩(wěn)定結(jié)合的其它功能類(lèi)似的結(jié)構(gòu)一體。在一些示例中，可攝入事件標(biāo)記器本身的元件被構(gòu)造成能提供機(jī)械穩(wěn)定結(jié)合。例如，當(dāng)存在信號(hào)放大元件時(shí)， 可以把信號(hào)放大元件構(gòu)造成繞預(yù)制片劑的至少一部分卡合配合，從而提供期望的穩(wěn)定結(jié)合。在這種示例中，信號(hào)放大元件可以由當(dāng)與流體接觸時(shí)改變構(gòu)造的諸如如水凝膠材料等材料制成，以得到期望結(jié)果，例如其中當(dāng)與目標(biāo)生理部位接觸時(shí)識(shí)別器從載體中釋放。所關(guān)注的還有將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器定位在預(yù)制片劑的內(nèi)部位置的組裝單元。 這種組裝單元可以包括用于在預(yù)制片劑的表面上產(chǎn)生諸如孔、腔或類(lèi)似結(jié)構(gòu)等凹陷結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述結(jié)構(gòu)被構(gòu)造成完全容納可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。組裝單元中可以存在用于產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)的任何便利的裝置，其中所關(guān)注的裝置包括激光打孔裝置、機(jī)械鉆等。一旦形成凹陷結(jié)構(gòu)，組裝單元便可以將可攝入事件標(biāo)記器定位在凹陷結(jié)構(gòu)中。組裝單元中可以存在任何便利的放置裝置，如上文所述的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器分配器。在一些示例中，可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器可以被構(gòu)造成完全填充所述凹陷結(jié)構(gòu)，例如其中可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器被構(gòu)造成壓配合到凹陷結(jié)構(gòu)內(nèi)。在其它示例中，組裝單元可進(jìn)一步包括用諸如固體或液體密封介質(zhì)等便利介質(zhì)填充任何空隙空間的裝置，上述便利介質(zhì)將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器密封在凹陷結(jié)構(gòu)中。當(dāng)所述介質(zhì)為粉末時(shí)，組裝單元可進(jìn)一步包括壓縮粉末并由此將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器密封在凹陷結(jié)構(gòu)中的壓機(jī)。本發(fā)明的組裝單元也可以被構(gòu)造成與片劑前體配合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器。圖13的視圖提供將可攝入事件標(biāo)記器(IEM) 1306與API (活性藥物成分)和賦形劑1304結(jié)合的系統(tǒng)的工藝流程圖1302，例如，在步驟1308中通過(guò)IEM識(shí)別器插入進(jìn)行壓片以產(chǎn)生用于在步驟1310進(jìn)行的涂覆、在步驟1312進(jìn)行的印刷和在步驟1314進(jìn)行的包裝的產(chǎn)品。片劑前體可以是粉末、一種或多種預(yù)制片劑元件等，它們通過(guò)組裝單元與可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品。在預(yù)制片劑元件的一個(gè)例子中，可以通過(guò)多種方法組裝具有片劑部分1318和芯部1320的帶芯片劑1316，例如，在步驟1322進(jìn)行填充1、在步驟1324 進(jìn)行芯部進(jìn)料、在步驟13 進(jìn)行填充2和在步驟13 進(jìn)行壓芯。圖4提供被構(gòu)造成將粉末化片劑前體405組合物與可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器410結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元400的示意圖。在圖4中，組裝單元400包括片劑模具底半部415。還示出了包括料斗420和供料器425的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器分配器430， 供料器425將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器410分配到片劑模具底半部415內(nèi)。預(yù)定量的片劑前體粉末405存在于片劑模具底半部415中。這種片劑模前體已經(jīng)可通過(guò)任何便利的方案定位在片劑模具底半部415中，例如通過(guò)將片劑模具底半部415設(shè)置成從粉末分配器(未示出)接收的關(guān)系。片劑前體粉末和可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的放置順序可改變，其中在一些示例中，將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器放置在片劑模具底半部415中，之后放置片劑前體粉末 405，而在其它示例中，這一順序是反過(guò)來(lái)的。在其它另外示例中，可以將片劑前體粉末的第一部分放置在片劑模具底半部415中，之后放置可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器410，然后通過(guò)將片劑模具底半部415移動(dòng)成與片劑粉末分配器(未示出)呈接收關(guān)系來(lái)放置片劑前體粉末的第二部分。在將前體粉末405和可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器410放置在片劑模具底半部415中之后，將片劑模具頂半部(未示出)接合至片劑模具底半部415，從而施加足夠的壓力以生產(chǎn)片劑產(chǎn)品，所述片劑產(chǎn)品包括可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器，因此是可攝入事件標(biāo)記器。在期望的情況下，可以使用具有被構(gòu)造成增強(qiáng)識(shí)別器與產(chǎn)品片劑元件結(jié)合的信號(hào)放大元件的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。例如，信號(hào)放大元件中可以在信號(hào)放大元件中設(shè)有多個(gè)孔或多個(gè)切口， 從而容許環(huán)繞它形成片劑(例如通過(guò)所述多個(gè)孔)，因此在生產(chǎn)后片劑不會(huì)分離?？梢圆捎眠@樣的片劑形狀和/或組成，其使得對(duì)可攝入事件標(biāo)記器的應(yīng)力最小， 并在所生產(chǎn)的片劑內(nèi)產(chǎn)生更均勻的應(yīng)力分布。例如，可以生產(chǎn)具有圓邊或斜邊的片劑形狀。在諸如圖4中所示的那些組裝單元中，在片劑形成期間識(shí)別器經(jīng)受壓力。在這些示例中，識(shí)別器可以與保護(hù)元件結(jié)合，所述保護(hù)元件在片劑形成過(guò)程期間用來(lái)保護(hù)識(shí)別器的完整性。保護(hù)元件可改變，其中這種元件的例子包括涂覆層，如上文所述的那些涂覆層。 在一些示例中，保護(hù)元件包封識(shí)別器，并且是由生理上可接受的材料制成。這些示例中的保護(hù)元件可以是柔性的，以便在施加壓力下屈服，從而保護(hù)識(shí)別器。在某些示例中所關(guān)注的是凝膠材料。替代粉末，片劑前體可以是兩個(gè)或更多個(gè)預(yù)成形的片劑前體，所述片劑前體在組裝單元中與可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器。圖5A中示出兩個(gè)片劑模前體可怎樣與識(shí)別器相結(jié)合的例子。在組裝過(guò)程中，兩個(gè)單獨(dú)的供料器向組裝單元的組裝部位遞送預(yù)制的片劑半部505和510。預(yù)制片劑半部505和510被構(gòu)造成如圖所示的那樣與可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器515結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器。一種替代的構(gòu)造示于圖 5B。在圖5B中，預(yù)制片劑半部520和525被構(gòu)造成繞可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器530定位，其中識(shí)別器包括集成電路元件535和信號(hào)放大元件M0。預(yù)制片劑前體也可以是如圖5C中所示的上部片劑半部與下部片劑半部550和555。在由圖5C中所示的片劑半部550和555生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器時(shí)，組裝單元將識(shí)別器545放入底部片劑半部550的接收空間560中， 然后將頂部片劑半部555放置在底部片劑半部550的上表面上，以制成最終的可攝入事件標(biāo)記器565，其中可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器545定位在片劑的內(nèi)部。在上述每種示例中，可以通過(guò)使用例如如上所述粘合劑等合適的粘合劑，將兩個(gè)預(yù)制片劑前體半部彼此固定。如上面所概述，本發(fā)明的一些系統(tǒng)在組裝單元中使用沖壓部件。圖6中示出為這種組裝單元的例子。在圖6中，組裝單元600包括卷盤(pán)到卷盤(pán)式轉(zhuǎn)移裝置605，可攝入事件標(biāo)記器前體條帶型結(jié)構(gòu)體610卷繞在其上。前體條帶型組合物610由以適合用作可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的信號(hào)放大元件的材料制成的條帶形成。沿條帶610的中心軸線等間距定位的是可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器電路元件615。當(dāng)電路元件615與沖壓器620對(duì)齊時(shí)，沖壓器 620從前體條帶沖壓形成可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器640。所得沖壓形成的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器640落入填充了片劑前體粉末635的模壓機(jī)630的底半部625中。在將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器640放在片劑模具底半部625中后，將片劑模具頂半部(未示出)接合至片劑模具底半部625，從而施加足夠的壓力以生產(chǎn)片劑產(chǎn)品，所述片劑產(chǎn)品包括可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器，因此是可攝入事件標(biāo)記器。圖15提供在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)系統(tǒng)1504上進(jìn)行的自動(dòng)化可攝入事件標(biāo)記器供料1502 的視圖。例如，在循環(huán)開(kāi)始時(shí)，第一填充可以從填充位置和移動(dòng)經(jīng)過(guò)多個(gè)階段的填充凸輪1508開(kāi)始，例如，經(jīng)由重量調(diào)節(jié)凸輪的重量調(diào)節(jié)、經(jīng)由輪1506的預(yù)壓縮、經(jīng)由輪1506的主壓縮。在第二填充，可以在填充位置進(jìn)行IEM插入，然后可以進(jìn)行重量調(diào)節(jié)、下拉、再壓縮和排出ο在一些示例中，可以生產(chǎn)這樣的片劑構(gòu)造，其中可以通過(guò)通道或孔接近可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器，從而例如提供生產(chǎn)后檢測(cè)和/或編程的方便性。例如，組裝單元可以繞片劑前體粉末和預(yù)制的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器產(chǎn)生如圖7中所示的多納圈形片劑。圖7提供可攝入事件標(biāo)記器720的截面視圖。在圖7中，可攝入事件標(biāo)記器720由定位在多納圈形片劑715內(nèi)部的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器700組成。可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器700包括集成電路元件705、上電極與下電極710和715、以及信號(hào)放大元件718。為生產(chǎn)這種可攝入事件標(biāo)記器，組裝單元可以包括如下的壓片機(jī)或模具，壓片機(jī)或模具被構(gòu)造成接收可攝入事件標(biāo)記器和片劑粉末前體，并繞信號(hào)放大元件718的周邊壓制所述粉末前體以生產(chǎn)最終產(chǎn)品。在這種組裝單元的變型中，組裝單元可以被構(gòu)造成使用可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器前體而不是預(yù)制的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。例如，組裝單元可以將只包括集成電路元件705和信號(hào)放大元件718的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器前體與粉末前體在多納圈形壓片機(jī)中結(jié)合。壓制后，例如可以通過(guò)使用如上所述的脈沖噴射裝置，來(lái)生產(chǎn)識(shí)別器的最終元件，如上、下電極710和 715。在一些示例中，本領(lǐng)域中目前已知的壓片機(jī)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)改動(dòng)可具有如上所述的可攝入事件標(biāo)記器生產(chǎn)單元。可以進(jìn)行如此改動(dòng)的壓片機(jī)系統(tǒng)包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利 No. 7，296，987,No. 7，060，294,No. 6，972，105,No. 5，958，467,No. 5，838，571 中描述的那些。當(dāng)進(jìn)行壓片并且期望時(shí)，片劑可被壓紋具有某種結(jié)構(gòu)(如凹部)，從而允許在下游識(shí)別所生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器。通過(guò)這種方法，可以很容易地識(shí)別具有多個(gè)可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的片劑。對(duì)于由本發(fā)明系統(tǒng)生產(chǎn)的片劑構(gòu)造，可期望選擇片劑尺寸，例如片劑厚度，以確保當(dāng)與諸如胃等目標(biāo)生理部位接觸時(shí)發(fā)生片劑崩解并釋放識(shí)別器。在一些示例中，片劑的厚度范圍在1到IOmm,如1到5mm。替代片劑構(gòu)造，可攝入事件標(biāo)記器可以具有膠囊構(gòu)造。在膠囊構(gòu)造中，第一和第二膠囊元件被構(gòu)造成包封內(nèi)部容積，諸如藥用活性劑組合物或安慰劑組合物等填料組合物位于上述內(nèi)部容積內(nèi)。該內(nèi)部組合物可以是液體或固體，其中所關(guān)注的固體包括粉末、片劑、 涂覆的顆粒組合物、丸、珠和小球。膠囊的填料組成可改變。填料組成可包括一種或多種載體部件。載體部件可包括一種或多種成分，包括但不限于填料、粘結(jié)劑、崩解劑、著色劑等。所關(guān)注的載體部件在公開(kāi)為WO 2006/116718的PCT申請(qǐng)序列號(hào)為No. US2006/016370 的PCT申請(qǐng)中有進(jìn)一步的闡述，其公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文?？纱嬖谟诒景l(fā)明組合物中的組分的其它公開(kāi)內(nèi)容可見(jiàn)于賓西法尼亞州費(fèi)城的Mace Publishing公司的Remington，s Pharmaceutical Sciences"第17版(1985年)。根據(jù)所制造的可攝入事件標(biāo)記器的具體應(yīng)用，可攝入事件標(biāo)記器可以不包括藥用活性劑，例如上文所述的?？梢圆捎萌魏伪憷姆桨?，由任何便利的材料制成第一和第二膠囊元件。所關(guān)注的可以制成載體元件的材料包括常規(guī)藥物膠囊劑中使用的生理上可接受的聚合物材料。所述材料可以是透明或不透明的，并且可以根據(jù)期望著色。所關(guān)注的有剛性材料和彈性材料?？梢灾谱鞅景l(fā)明載體元件的合適聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)；天然及合成多糖，包括普魯蘭、卡拉膠、黃原膠、殼聚糖、瓊脂膠和纖維素材料，如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、PEG與PEO的混合物；基于丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物,如 EUDRAGIT E 、EUDRAGIT L 和 / 或 EUDRAGIT S 甲基丙烯酸聚合物)、EUDRAGIT RL 和/或EUDRAGIT RS 甲基丙烯酸酯銨共聚物；聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚糖酵解的甘油酯(如 GELUCIRE 44/14 、GELUCIRE 50/02 、GELUCIRE 50/13 和 GELUCIRE 53/10 聚合物)；羧乙烯基聚合物(如CARB0P0L 聚合物)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如 P0L0XAMER188 聚合物)；等等?？梢圆捎冒Ｖ频仍趦?nèi)的任何便利的方案制造膠囊元件。所關(guān)注的制造方案包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利 5，705，189,4, 576，284,4, 591，475,4, 655，840,4, 738，724,4, 738，817 和4，790，881中所述的方案。替代地，可從諸如北卡羅來(lái)納州的Whitsett的Qualicaps公司等商業(yè)供應(yīng)商處獲得載體元件。在被構(gòu)造成制成膠囊構(gòu)造型的可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元中，組裝單元可以包括元件源到組裝位置的轉(zhuǎn)移部件，例如供料器、傳送帶、沖壓機(jī)、滾輪等。此外，也可以存在從膠囊填料組合物(其可包括或不包括活性劑)源到組裝位置的轉(zhuǎn)移部件。組裝單元還可以包括將一個(gè)或多個(gè)可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器、第一和第二膠囊元件、和填料組合物穩(wěn)定結(jié)合以產(chǎn)生膠囊可攝入事件標(biāo)記器的機(jī)構(gòu)。圖14的視圖提供用于將可攝入事件標(biāo)記器與膠囊元件結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的系統(tǒng)的工藝流程圖1402。在工藝流程圖1402中，在步驟1408，提供了 API和賦形劑1404，例如膠囊填充物，并且將IEM識(shí)別器1406插入API， 例如膠囊。膠囊在步驟1410被打商標(biāo)和涂覆，在步驟1412被包裝。圖8提供膠囊可攝入事件標(biāo)記器組裝單元800的視圖。在組裝單元800中，傳送帶805移動(dòng)底部膠囊半部810經(jīng)過(guò)可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器料斗815和供料器820的分配位置，供料器820將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器825分配到底部膠囊半部810中。在期望的情況下，例如可用合適的粘合劑和/或通過(guò)壓配合，將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器825固定到底部半部810的底部。分配器830將預(yù)定量的液體膠囊填料組合物840(其可以包括或不包括藥用活性劑)遞送到底部半部810內(nèi)。然后機(jī)器人轉(zhuǎn)移部件845將頂部膠囊半部850從頂部膠囊半部源處(未示出)轉(zhuǎn)移到與底部半部810呈密封關(guān)系，從而生產(chǎn)膠囊產(chǎn)品860，膠囊產(chǎn)品860包括位于膠囊產(chǎn)品860內(nèi)部容積內(nèi)的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器825。因?yàn)榭蓴z入事件標(biāo)記識(shí)別器825存在于膠囊860中，所以膠囊860是可攝入事件標(biāo)記器。像如上所述的片劑生產(chǎn)系統(tǒng)一樣，圖8中所示的系統(tǒng)800的各種元件可以改動(dòng)。例如，可以將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器料斗815和供料器820替換為例如圖6中所示的沖壓元件等沖壓元件、或圖2 中所示的分配器(該分配器可以為氣槍)。在圖8所示的組裝單元的變型中，可以改動(dòng)組裝單元800，用系列號(hào)為 No. 61/142，861、名禾爾為〃 Pharmaceutical Dosages that Include an Ingestible Event Marker Identifier"的共同待決的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的可攝入事件標(biāo)記器罩替換所示的頂部膠囊半部，上述專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容全文經(jīng)引用并入本文。在這些示例中下，可以不存在單獨(dú)的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器源。在圖8所示的組裝單元的又一變型中，使用將可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合到膠囊半部之一中的膠囊，使得可以不必需單獨(dú)的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器源?？梢圆捎萌魏伪憷姆椒▽⒖蓴z入事件標(biāo)記識(shí)別器結(jié)合到膠囊半部中。在系列號(hào)為No. 12/238，345的美國(guó)申請(qǐng)中提供了用于生產(chǎn)包括結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記器的膠囊半部的合適方法的例子，上述申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)引用并入本文。在其它另外方面，組裝單元可構(gòu)造成通過(guò)將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器夾在兩個(gè)膠囊半部之間將可攝入事件標(biāo)記器與膠囊載體穩(wěn)定結(jié)合。例如，圖9A示出夾在第一膠囊半部 915與第二膠囊半部920之間的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器910，其中第一膠囊半部915被構(gòu)造成配合到第二膠囊半部920的內(nèi)部，如所示的那樣。替代地，可以通過(guò)用生理上可接受的粘合劑將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與膠囊半部的表面——例如膠囊半部的外表面——粘合，將組裝單元構(gòu)造成使可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與膠囊半部穩(wěn)定結(jié)合。然后，可以依照生產(chǎn)最終可攝入事件標(biāo)記器的要求填充所得膠囊并密封。可以使用圖2中所示的組裝單元的變型以組裝這種可攝入事件標(biāo)記器構(gòu)造，其中將預(yù)制片劑替換為膠囊半部，然后如圖8所示地填充并封蓋膠囊半部。在又一類(lèi)型的膠囊可攝入事件標(biāo)記器中，可攝入事件標(biāo)記器可以與膠囊機(jī)械穩(wěn)定地結(jié)合，其中可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與提供這種機(jī)械穩(wěn)定結(jié)合的結(jié)構(gòu)結(jié)合。圖9B提供的是這種膠囊可攝入事件標(biāo)記器的例子。在圖9B中，可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器930包括預(yù)制膠囊940和通過(guò)彈性帶960固定于預(yù)制膠囊940外表面的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器950。為制造這種結(jié)構(gòu)，組裝單元可以使用預(yù)制膠囊940和與彈性帶成一體的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器 (950和960)，其中組裝單元被構(gòu)造成將彈性帶滑動(dòng)經(jīng)過(guò)膠囊940上以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器 930。在其它另外示例中，組裝單元被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器注入到預(yù)制膠囊的內(nèi)部當(dāng)中。例如，組裝單元可以包括將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器注入到預(yù)制膠囊的內(nèi)部當(dāng)中的氣槍或類(lèi)似裝置。在這種示例中，組裝單元可以進(jìn)一步被構(gòu)造成密封由注射產(chǎn)生的任何孔。在一些示例中，對(duì)當(dāng)前本領(lǐng)域中已知的膠囊制造系統(tǒng)進(jìn)行改動(dòng)，使之具有如上所述的可攝入事件標(biāo)記器生產(chǎn)單元。可進(jìn)行如此改動(dòng)的膠囊壓制系統(tǒng)包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利 7，082，738,7, 025，911,6, 877，611,6, 499，279,6, 245，350,6, 080，426,5, 765，342 中所述的那些。在一些示例中，組裝單元與系統(tǒng)的包裝單元成一體。例如，系統(tǒng)可以被構(gòu)造成生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的泡罩包裝。在這種系統(tǒng)中，可以使被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與諸如片劑或膠囊等載體穩(wěn)定結(jié)合的組裝元件與系統(tǒng)的泡罩包裝單元成一體。這種系統(tǒng)的一個(gè)例子是這樣的系統(tǒng)，其中泡罩包裝單元包括一個(gè)或多個(gè)用于在諸如膠囊或片劑等預(yù)制載體的表面上組裝可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的裝置。可以與包裝單元成一體的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器組裝裝置的例子包括脈沖噴射沉積裝置，其按足以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的方式將受控量的材料沉積到精確位置上。本發(fā)明的高產(chǎn)量可攝入事件標(biāo)記器生產(chǎn)系統(tǒng)可以包括在可攝入事件標(biāo)記器的組裝中執(zhí)行其它功能的附加單元。可攝入事件標(biāo)記器組裝單元的上游可以是被構(gòu)造成制造可攝入事件標(biāo)記器的元件的單元，這些元件例如為可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器、預(yù)制片劑、片劑前體、膠囊半部、膠囊填料組合物、預(yù)制片劑等?？蓴z入事件標(biāo)記器組裝單元的下游可以是一個(gè)或多個(gè)后續(xù)單元，如計(jì)數(shù)器單元、分類(lèi)單元、包裝單元等。
本發(fā)明系統(tǒng)中還可以存在一個(gè)或多個(gè)諸如照相機(jī)等質(zhì)量控制部件，其檢查由系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器的質(zhì)量，剔除未達(dá)到一種或多種預(yù)定質(zhì)量界限的標(biāo)記器，這些質(zhì)量例如為但不限于形狀、顏色、尺寸等?？纱嬖谟诒景l(fā)明系統(tǒng)中的所關(guān)注的質(zhì)量控制部件的例子包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利 6，741，731,6, 739，455,6, 434，911,6, 079，284,5, 522，512 中所述的那些。在一些示例中，質(zhì)量控制單元包括可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器檢測(cè)器，可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器檢測(cè)器被構(gòu)造成具體地檢測(cè)與可攝入事件標(biāo)記器中的載體結(jié)合的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器。所關(guān)注的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器檢測(cè)器的一個(gè)類(lèi)型是被構(gòu)造成檢測(cè)在最終可攝入事件標(biāo)記器中是否存在可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的金屬檢測(cè)器(其中可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器將包括可由金屬檢測(cè)器檢出的金屬)?？梢园ㄔ谙到y(tǒng)的質(zhì)量控制單元中的其它類(lèi)型所關(guān)注的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器檢測(cè)器包括但不限于基于X射線的檢測(cè)器、基于近紅外的檢測(cè)器等。還關(guān)注的是包括操作檢測(cè)器的質(zhì)量控制單元，所述操作檢測(cè)器被構(gòu)造成能確認(rèn)由所述系統(tǒng)生產(chǎn)的可攝入事件標(biāo)記器的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器是可操作的。例如，質(zhì)量控制單元可以包括射頻(RF)裝置，例如近場(chǎng)RF裝置，射頻裝置被構(gòu)造成能確認(rèn)可攝入事件標(biāo)記器的集成電路元件是可操作的。替代地，質(zhì)量控制單元可以被構(gòu)造成在可攝入事件標(biāo)記器產(chǎn)品的載體上印刷跡線(例如通過(guò)脈沖噴射技術(shù))，然后用印刷的跡線來(lái)提供與探查裝置的連接，所述探查裝置檢查可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的電路的可操作性。被構(gòu)造成在生產(chǎn)后檢查可攝入事件標(biāo)記器的系統(tǒng)的工藝流程圖1602示于圖16。 在工藝流程圖1602中，在步驟1608中，可以壓縮API和賦形劑1604，例如，片劑元件，并插入IEM識(shí)別器1606，在步驟1610達(dá)到100%;在步驟1612可以施加涂覆層，在步驟1614取樣?？梢栽诓襟E1616完成印刷，在步驟1618進(jìn)行產(chǎn)品的成批包裝，然后在步驟1620取樣， 在步驟1622進(jìn)行再包裝和運(yùn)輸。在一些示例中，本發(fā)明的系統(tǒng)可以包括生產(chǎn)后編程裝置，所述生產(chǎn)后編程裝置被構(gòu)造成對(duì)可攝入事件標(biāo)記器產(chǎn)品的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器的電路元件編程。可以使用任何便利的編程裝置。例如，如上所述的操作檢測(cè)器可進(jìn)一步包括編程功能，該功能在操作測(cè)定之前、期間和/或之后對(duì)識(shí)別器編程。還關(guān)注的有靜電編程裝置。被構(gòu)造成在生產(chǎn)后對(duì)可攝入事件標(biāo)記器編程的系統(tǒng)的工藝流程圖1702示于圖 17。在工藝流程圖1702中，可以壓縮API和賦形劑1704，例如，片劑元件，并在步驟1708插入IEM識(shí)別器1706以生產(chǎn)產(chǎn)品。產(chǎn)品可以在步驟1710進(jìn)行涂覆，在步驟1712進(jìn)行印刷，在步驟1714進(jìn)行成批包裝，可以在步驟1716完成與產(chǎn)品相關(guān)的編程或分類(lèi)，并可在步驟1718 完成產(chǎn)品的再包裝和運(yùn)輸。在一些示例中，本發(fā)明的系統(tǒng)進(jìn)一步被構(gòu)造成將識(shí)別標(biāo)志部件(signature element)與可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合，所述識(shí)別標(biāo)志部件對(duì)可攝入事件標(biāo)記器的可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器進(jìn)行唯一性識(shí)別，并且可以在任何方便的時(shí)間，例如在銷(xiāo)售時(shí)，被讀取，從而例如借助于識(shí)別標(biāo)志部件單元確?？蓴z入事件標(biāo)記器的真實(shí)性(例如檢測(cè)可能發(fā)生在制造與銷(xiāo)售點(diǎn)之間的供應(yīng)鏈中的任何假冒活動(dòng))。根據(jù)需要，這種識(shí)別標(biāo)志部件可以是符號(hào)、數(shù)字或字母或其組合的任何方便的集合。根據(jù)需要，識(shí)別標(biāo)志部件可以是由人或機(jī)器易于讀取或加密的。可以用任何方便的方法將識(shí)別標(biāo)志部件與可攝入事件標(biāo)記器相關(guān)聯(lián)，例如印刷到可攝入事件標(biāo)記器上面，或者印刷到與其結(jié)合的包裝上面，如泡罩包裝、瓶、盒等。可以方便地使本發(fā)明的系統(tǒng)處在計(jì)算機(jī)控制之下，其中可以使用任何適當(dāng)?shù)捏w系結(jié)構(gòu)。所關(guān)注的有包括分布式控制體系結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)控制單元，例如其中將體系結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成優(yōu)化所述體系結(jié)構(gòu)的分布式控制部件之間的數(shù)據(jù)流。這種控制體系結(jié)構(gòu)的一個(gè)例子可以包括控制主管計(jì)算機(jī)(controlling supervisor computer)，其經(jīng)由串行接口與許多與系統(tǒng)的不同單元關(guān)聯(lián)的自定義接口板通信，每個(gè)單元具有其自己的計(jì)算機(jī)處理單元(CPU)。例如，計(jì)算機(jī)控制單元可以包括控制主管計(jì)算機(jī)，所述控制主管計(jì)算機(jī)同與本發(fā)明系統(tǒng)的各單元中的每一個(gè)相關(guān)聯(lián)的CPU通信，各單元包括組裝單元以及可能存在的其它單元，例如但不限于前體制造單元、分類(lèi)單元、質(zhì)量控制單元、包裝單元等。根據(jù)需要，計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)可以包括具有視頻顯示單元的操作員終端，所述視頻顯示單元顯示用戶(hù)的相關(guān)信息。所關(guān)注的可適于本發(fā)明操作系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)控制單元的例子包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利7，293, 672、 7，082，738,6, 816，793,6, 499，279,5, 522，512 中所述的那些。本發(fā)明的系統(tǒng)可以被構(gòu)造成依靠任何方便的電源或電源組合運(yùn)行。如此，本發(fā)明的系統(tǒng)可以以氣動(dòng)、電力或者兩者組合的方式提供動(dòng)力?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明不限于所述的具特定方面，因?yàn)檫@些可能會(huì)改變。還可以理解的是，本文中所使用的術(shù)語(yǔ)的目的只是為了描述特定的方面，并非用于限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍只受所附權(quán)利要求的限制。在提供數(shù)值范圍的情況下，可以理解，除非上下文清晰說(shuō)明，該范圍的上下限之間的每個(gè)中間值以及所闡述范圍內(nèi)的任何其它所陳述的值或中間值均包括在本發(fā)明中，其中下限精確到十分位。這些較小范圍的上限和下限，在任何特別排除闡述范圍內(nèi)的極限值的條件下，可獨(dú)立地包括在較小范圍內(nèi)并也包括在本發(fā)明內(nèi)。在所闡述范圍包括這些極限值的一個(gè)或兩個(gè)的情況下，將這些所包括的極限值的任一個(gè)或兩個(gè)排除的范圍也包括在本發(fā)明內(nèi)。除非另外限定，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。雖然與本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明，但現(xiàn)在描述代表性例示的方法和材料。在該說(shuō)明書(shū)中引用的所有公開(kāi)文獻(xiàn)和專(zhuān)利經(jīng)引用并入本文中，就像每個(gè)單獨(dú)的公開(kāi)文獻(xiàn)或?qū)＠惶貏e地和單獨(dú)地說(shuō)明從而經(jīng)引用并入，并且經(jīng)引用并入本文以公開(kāi)和描述與所引用的公開(kāi)文獻(xiàn)相關(guān)的方法和/或材料。對(duì)任何公開(kāi)文獻(xiàn)的引用是針對(duì)在本發(fā)明申請(qǐng)日之前的公開(kāi)內(nèi)容，并且不應(yīng)該理解為承認(rèn)本發(fā)明因先前發(fā)明而不是先于這種公開(kāi)文獻(xiàn)。 此外，所提供的公開(kāi)文獻(xiàn)的日期可能與可能需要單獨(dú)確認(rèn)實(shí)際公開(kāi)文獻(xiàn)的日期不同。注意到，如本文所用的以及在所附權(quán)利要求中，單數(shù)形式的“一”、“一個(gè)”以及“該” 包括復(fù)數(shù)事物，除非上下文另外清晰地說(shuō)明。另外注意，權(quán)利要求可撰寫(xiě)成排除任何選擇性元素。同樣，這種闡述意圖用作結(jié)合權(quán)利要求元素?cái)⑹龅闹T如“僅”、“只”等這種排他性術(shù)語(yǔ)使用、或者“否定”限制的使用的前提基礎(chǔ)。本文中以數(shù)值給出的某些范圍之前有先行術(shù)語(yǔ)“約”。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“約”對(duì)其后的確切數(shù)字以及接近或近似該術(shù)語(yǔ)之后的數(shù)字的數(shù)字的提供文字支持。在判定一個(gè)數(shù)字是否接近或近似具體給出的數(shù)字時(shí)，接近或近似未給出的數(shù)字可以是在給出該數(shù)字的上下文中提供基本上等同于具體給出的數(shù)字的數(shù)字。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在研讀該公開(kāi)內(nèi)容時(shí)，本文所述的和圖示的各方面中的每一個(gè)具有分離的部件和特征，在不脫離本發(fā)明范圍或主旨的情況下，這些分離的部件和特征可易于與其它若干實(shí)施方式中的任一個(gè)中的特征分開(kāi)或結(jié)合。任何引述的方法均可按照引用事例的順序、或按照邏輯上可能的任何其它順序?qū)嵤?。雖然為了清楚理解的目的而借助于說(shuō)明和實(shí)施例對(duì)上述本發(fā)明進(jìn)行了較詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)內(nèi)容容易清楚的是，在不脫離所附權(quán)利要求的主旨或范圍的情況下可以做出某些變化和改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.一種高產(chǎn)量系統(tǒng)，包括被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的自動(dòng)化組裝單元。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與預(yù)制載體穩(wěn)定結(jié)合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元被構(gòu)造成使用粘合劑將所述可攝入事件標(biāo)記器與所述預(yù)制載體穩(wěn)定結(jié)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述可攝入事件標(biāo)記器包括以機(jī)械方式提供與所述預(yù)制載體穩(wěn)定結(jié)合的部件。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元被構(gòu)造成在所述預(yù)制載體的表面上印刷所述可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元被構(gòu)造成由可攝入事件標(biāo)記器和載體前體生產(chǎn)產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元被構(gòu)造成將涂覆層與所述可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中，所述涂覆層是不透明的，并且被構(gòu)造成隱藏與所述載體結(jié)合的所述可攝入事件標(biāo)記器。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述組裝單元與所述系統(tǒng)的包裝單元成一體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括選自以下部件中的部件可攝入事件標(biāo)記器制造單元，用以制造可攝入事件標(biāo)記器；質(zhì)量控制檢查單元，用以檢查所述可攝入事件標(biāo)記器；編程裝置，用以對(duì)所述產(chǎn)品的所述可攝入事件標(biāo)記器編程；識(shí)別標(biāo)志部件單元，用以將識(shí)別標(biāo)志與所述可攝入事件標(biāo)記器關(guān)聯(lián)；以及包裝單元，用以生產(chǎn)與所述可攝入事件標(biāo)記器結(jié)合的包裝。
11.一種生產(chǎn)產(chǎn)品的高產(chǎn)量方法，所述方法包括用被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的組裝單元來(lái)組裝可攝入事件標(biāo)記器。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述用被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的組裝單元來(lái)組裝可攝入事件標(biāo)記器的步驟包括用所述可攝入事件標(biāo)記器壓縮載體以形成產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括涂覆所述可攝入事件標(biāo)記器的至少一部分。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括進(jìn)行印刷以將所述可攝入事件標(biāo)記器的一個(gè)或多個(gè)元件沉積到所述載體的至少一部分上。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括包裝所述產(chǎn)品。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，包裝所述可攝入事件標(biāo)記器的步驟進(jìn)一步包括成批包裝多個(gè)產(chǎn)品。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)成批包裝的產(chǎn)品進(jìn)行再包裝。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，用被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記識(shí)別器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元來(lái)組裝可攝入事件標(biāo)記器的步驟包括將所述可攝入事件標(biāo)記器機(jī)械附接于所述載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括外涂覆所述可攝入事件標(biāo)記器的至少一部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，用被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)可攝入事件標(biāo)記器的組裝單元來(lái)組裝可攝入事件標(biāo)記器的步驟包括將可攝入事件標(biāo)記器插入載體。
21.一種制造包括藥劑和可攝入裝置的可識(shí)別產(chǎn)品的方法，所述方法包括向組裝單元提供片劑形式的所述藥劑的步驟，其中所述組裝單元通過(guò)包括以下步驟的步驟制造所述可識(shí)別產(chǎn)品使用粘合劑遞送單元將確定體積的粘合劑設(shè)置到所述片劑的一個(gè)表面上以生產(chǎn)單面有粘合劑的片劑；以及使用裝置遞送單元將所述可攝入裝置固定于所述單面有粘合劑的片劑上以生產(chǎn)所述可識(shí)別產(chǎn)品。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述組裝單元進(jìn)一步執(zhí)行包括使用保護(hù)涂覆層遞送單元將保護(hù)涂覆層設(shè)置在所述可識(shí)別產(chǎn)品上以生產(chǎn)經(jīng)涂覆的可識(shí)別產(chǎn)品的步驟。
23.一種使用組裝單元由藥劑和可攝入裝置制造可識(shí)別產(chǎn)品的方法，所述組裝單元包括粉末遞送單元、壓縮單元和裝置遞送單元，所述方法包括如下步驟使用所述粉末遞送單元將第一部分粉末形式的所述藥劑遞送至所述組裝單元的片劑模具；使用所述裝置遞送單元將所述可攝入裝置放入到所述組裝單元的所述片劑模具中；將第二部分粉末形式的所述藥劑遞送至所述組裝單元的所述片劑模具；以及使用所述壓縮單元壓縮所述片劑模具的內(nèi)含物，從而形成所述可識(shí)別產(chǎn)品。
24.一種使用組裝設(shè)備制造可識(shí)別產(chǎn)品的方法，所述組裝設(shè)備包括第一膠囊部分遞送單元、膠囊組裝器單元、制劑遞送單元和裝置遞送單元，所述方法包括如下步驟使用所述組裝設(shè)備的第一膠囊部分遞送單元遞送膠囊的第一部分；使用所述組裝設(shè)備的所述制劑遞送單元以用藥劑填充所述膠囊的第一部分；使用所述組裝設(shè)備的所述裝置遞送單元將可攝入裝置放入所述膠囊的第一部分；以及使用所述組裝設(shè)備的所述膠囊組裝器單元來(lái)用膠囊的第二部分密封所述膠囊的第一部分的內(nèi)含物。
全文摘要
本發(fā)明提供高產(chǎn)量的可攝入事件標(biāo)記器制造系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合以生產(chǎn)產(chǎn)品的組裝單元。還提供了生產(chǎn)產(chǎn)品的制造方法，包括用被構(gòu)造成將可攝入事件標(biāo)記器與載體穩(wěn)定結(jié)合的組裝單元來(lái)組裝可攝入事件標(biāo)記器。
文檔編號(hào)A61B10/00GK102341101SQ201080010696
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者普拉蒂什·拉奧, 本尼迪克特·科斯特洛, 格雷戈里·穆恩, 歐陽(yáng)潔儀, 瑪麗亞·霍倫, 羅伯特·達(dá)克, 艾瑞克·斯奈德, 莫羅·福萊納, 蒂莫西·羅伯森, 霍曼·哈菲奇, 馬克·茲德布利克 申請(qǐng)人:普羅秋斯生物醫(yī)學(xué)公司