專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方丹參制劑在制備抗肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方丹參制劑在制備抗肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺動(dòng)脈高壓(PAH)是以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成這三種因素的綜合作用使肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終引起右心功能衰竭和死亡，是一種進(jìn)展性疾病，預(yù)后較差，目前缺乏有效的治療方案。肺動(dòng)脈高壓的治療主要采用傳統(tǒng)療法包括口服鈣通道阻滯劑、抗凝劑、利尿劑和吸氧，平均生存期< 3年。近年來(lái)，肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制研究有了飛速發(fā)展，也出現(xiàn)了很多不同作用機(jī)制的新藥，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑已經(jīng)成為治療重度肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新藥是肺動(dòng)脈高壓的三個(gè)不同病理途徑為靶點(diǎn)的，前列環(huán)素途徑(代表藥物依前列醇)、內(nèi)皮素途徑(代表藥物波生坦)、一氧化氮途徑(代表藥物西地那非)。多年來(lái)依前列醇一直是絕大多數(shù)PAH患者的唯一選擇，但是依前列醇的半衰期短，需要連續(xù)靜脈給藥，增加了因輸液帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)，如果突然停藥，患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況再次異常。中醫(yī)認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓與中醫(yī)的“喘證”、“痰飲”、“水氣”等臨床特點(diǎn)相似，近年來(lái)主要運(yùn)用化痰、祛瘀、利水等法治療。主要包括活血祛瘀藥(川芎、丹參、三七、赤芍等)、化痰藥(前胡)、補(bǔ)血藥(當(dāng)歸)、祛風(fēng)濕藥(粉防已)等。目前有較深入研究報(bào)道的有效單味藥或其提取物僅10余種，如川芎(川芎嗪)、丹參、前胡等。丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，養(yǎng)血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類(lèi)成分和水溶性的酚酸類(lèi)成分，尚含有黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、留醇等其他成分。二萜類(lèi)成分中屬醌、酮型結(jié)構(gòu)的有丹參酮I、II A、II R、 V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、II B，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類(lèi)成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮II A是丹參二萜類(lèi)活血化瘀的代表成分之一?，F(xiàn)代藥理研究證明丹參具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、鎮(zhèn)靜止痛以及降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。三七屬于止血類(lèi)中藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有散淤止血，消腫定痛的功能，既止血又活血?，F(xiàn)代藥理研究證明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括縮短出凝血時(shí)間、 增加血小板數(shù)量并使其出現(xiàn)伸展偽足、聚集、脫顆粒等現(xiàn)象，還能降低毛細(xì)血管通透性。顯示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根總皂式、三七人參二醇型皂求和三醇型皂式， 它們均能抑制人和兔血小板的聚集。三七總皂式可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原 (t-N)，阻止血栓的形成。冰片為龍腦香科植物尤腦香樹(shù)脂的加工結(jié)晶品。菊科艾納香屬植物大風(fēng)艾的葉經(jīng)水蒸汽蒸餾提取加工而得的結(jié)晶稱(chēng)為艾片。由樟腦、松節(jié)油等用化學(xué)方法合成的加工制成品稱(chēng)為機(jī)制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通諸竅，散郁火，有類(lèi)似屏香的開(kāi)竅醒神之功。龍腦冰片主要含右旋龍腦；艾片主要含左旋龍腦?，F(xiàn)代藥理研究證明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脈流量明顯增加；此外，冰片還能增加血腦屏障的通透性，加強(qiáng)藥物跨屏障能力。復(fù)方丹參制劑由丹參，三七，冰片三味中藥作為原料藥制備而成的，在冠心病患者中廣泛應(yīng)用。經(jīng)過(guò)多年的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究，復(fù)方丹參制劑的應(yīng)用范圍得到了很大的拓展。目前已經(jīng)證實(shí)復(fù)方丹參制劑具有增加冠脈流量，舒張血管平滑肌，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，明顯改善心肌缺血和梗塞，提高缺氧耐受力，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，清除自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗心律失常，抗血小板聚集，抗血栓，降低血液粘稠素，調(diào)節(jié)血脂，增強(qiáng)免疫等多方面的作用。近年來(lái)的臨床證明，復(fù)方丹參制劑在治療多種心血管和腦血管疾病中發(fā)揮這重大作用，而且已經(jīng)擴(kuò)展到了肝、腎功能障礙等領(lǐng)域的治療上。但是有關(guān)復(fù)方丹參制劑治療肺動(dòng)脈高壓疾病的作用未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的一是提供復(fù)方丹參制劑在抗肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供復(fù)方丹參制劑在肺動(dòng)脈高壓相關(guān)疾病例如肺心病、肺氣腫等方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述復(fù)方丹參制劑是由丹參，三七，冰片三味中藥作為原料藥制備而成的藥物，目前已經(jīng)上市的復(fù)方丹參制劑包括復(fù)方丹參片，復(fù)方丹參膠囊，復(fù)方丹參滴丸等。本發(fā)明所述復(fù)方丹參制劑一般由以下重量百分比的原料藥制備而成，丹參 19. 8% -97%，三七2% -80%，冰片0. 2% ，所述制備是先將原料藥經(jīng)過(guò)加工制備成藥物活性成分，再進(jìn)一步制備成藥物制劑。本發(fā)明所述復(fù)方丹參制劑，其制備方法屬于現(xiàn)有技術(shù)，可以從現(xiàn)有專(zhuān)利公開(kāi)文件中獲得，或根據(jù)公開(kāi)的藥品標(biāo)準(zhǔn)制備。本發(fā)明所述復(fù)方丹參制劑優(yōu)選復(fù)方丹參滴丸。本發(fā)明所述的復(fù)方丹參制劑，是用丹參19.8% -97%，三七2% -80%，冰片 0. 2% -3%制備成的藥物組合物，該組合物根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，藥物可接受的載體在制劑中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%。本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。本發(fā)明的復(fù)方丹參制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片齊 、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、 丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、 滴劑、滴丸劑、貼劑。本發(fā)明的復(fù)方丹參制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充齊 、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類(lèi)似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中?？诜后w制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉齊U、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的復(fù)方丹參制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括但不限于以下物質(zhì)，選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉， 一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、 氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類(lèi)材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的復(fù)方丹參制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量。肺動(dòng)脈高壓是臨床上較難治療的一種疾病，除了少數(shù)為原發(fā)性外，絕大多數(shù)為繼發(fā)性。缺氧以及野百合堿在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)廣泛用于肺動(dòng)脈高壓模型的建立。缺氧所致肺血管活性改變和肺血管結(jié)構(gòu)重塑是缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生、發(fā)展和維持的基礎(chǔ)。而野百合堿 (MCT)誘導(dǎo)動(dòng)物病理模型的表現(xiàn)與人類(lèi)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓癥相似，即伴隨肺組織驗(yàn)證以及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。缺氧以及野百合堿模型也可以對(duì)體循環(huán)血管性造成一定的影響。本發(fā)明利用兩種肺動(dòng)脈高壓模型，評(píng)價(jià)復(fù)方丹參制劑的抗肺動(dòng)脈高壓作用。本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)中使用的藥物為天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方丹參滴丸，該產(chǎn)品可以從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得到。缺氧模型采用的是專(zhuān)門(mén)制作的低壓氧倉(cāng)。低壓氧倉(cāng)所致的肺動(dòng)脈高壓病程包括肺部血管收縮、PASMCs肥大和增生，以及肺部血管重建等。除了常規(guī)的改善缺氧和二氧化碳潴留的治療外，藥物治療包括L-精氨酸、鈣離子拮抗劑和ACEI等，這些治療具有一定的療效， 但同時(shí)會(huì)降低體循環(huán)壓力。檢測(cè)肺動(dòng)脈壓力、右心室肥厚指數(shù)、肺組織形態(tài)學(xué)等的變化。MCT注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)造成的肺動(dòng)脈高壓模型一杯國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者采用，是研究抗肺動(dòng)脈高壓藥物常用的重要工具。檢測(cè)肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚指數(shù)、肺組織形態(tài)學(xué)等的變化。結(jié)果表明復(fù)方丹參制劑可以顯著降低兩種模型動(dòng)物的平均肺動(dòng)脈，顯著改善肺動(dòng)脈高壓引起的肺血管重構(gòu)和增生，并且改善模型動(dòng)物肺血管血管環(huán)的舒張功能，因此具有一定的抗肺動(dòng)脈高壓作用。而且復(fù)方丹參制劑服用和攜帶都方便，并且安全性高，可以長(zhǎng)期服用。所以復(fù)方丹參制劑可用于預(yù)防及治療肺動(dòng)脈高壓及其相關(guān)疾病。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面列舉二個(gè)實(shí)驗(yàn)例，說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。以下實(shí)驗(yàn)旨在說(shuō)明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)例1 復(fù)方丹參滴丸預(yù)給藥對(duì)野百合堿引起的大鼠肺動(dòng)脈高壓的影響。SD大鼠60只，隨即分為6組，每組10只。模型組和各給藥組一次性腹腔注射2% MCT (用乙醇和生理鹽水按照體積比2 8配置)按照60mg/kg復(fù)制大鼠肺動(dòng)脈高壓模型， 于造模后的第二天開(kāi)始灌胃給藥。各組動(dòng)物灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥一個(gè)月。給藥結(jié)束后，每組取6-8只大鼠測(cè)定肺動(dòng)脈壓。測(cè)定肺動(dòng)脈壓后，取出心、肝、肺，稱(chēng)重。稱(chēng)取右心室重量，進(jìn)行比例換算。取右肺進(jìn)行病理檢驗(yàn)。剩余大鼠均采用同樣的方法進(jìn)行采血、取材并處死。結(jié)果見(jiàn)下和對(duì)照組比較，模型組大鼠的平均肺動(dòng)脈壓明顯升高，提示病理模型成功。復(fù)方丹參滴丸的高劑量組、西地那非組均有效降低了 MCT引起的肺動(dòng)脈高壓。體循環(huán)壓力沒(méi)有顯著區(qū)別。表1給藥后各組平均肺動(dòng)脈壓的影響(mean士 sd)
給藥組體重(g)心率(bpm)平均肺動(dòng)脈壓(mmHg)
對(duì)照組294±2368±3416·9±3. 5***
模型組237±35**369±4832.3±7· 權(quán)利要求
1.復(fù)方丹參制劑在制備抗肺動(dòng)脈高壓及其相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述抗肺動(dòng)脈高壓是低氧或者藥物引起的肺動(dòng)脈高壓疾病。
3.如權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于所述的相關(guān)疾病是和肺動(dòng)脈高壓疾病相關(guān)的肺心病、肺氣腫、充血性心衰。
4.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于所述應(yīng)用是降低肺動(dòng)脈壓力，平均右心室壓。
5.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于所述應(yīng)用是改善肺動(dòng)脈血管增生。
6.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于所述應(yīng)用是改善右心肥厚指數(shù)。
7.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于所述應(yīng)用是改善肺動(dòng)脈血管環(huán)的舒張。
8.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述復(fù)方丹參制劑是用丹參19.8%-97%，三七 2% -80%，冰片0. 2% -3%制備成的藥物組合物。
9.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述復(fù)方丹參制劑是復(fù)方丹參滴丸。
10.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述復(fù)復(fù)方丹參滴丸，其制備方法屬于現(xiàn)有技術(shù)，可以從現(xiàn)有專(zhuān)利公開(kāi)文件中獲得，或根據(jù)公開(kāi)的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)制備。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方丹參制劑在制備抗肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明利用野百合堿和低壓氧倉(cāng)在大鼠上復(fù)制肺動(dòng)脈高壓模型，采用復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行治療給藥，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，復(fù)方丹參滴丸可以顯著降低模型動(dòng)物的肺動(dòng)脈高壓，病理顯示了良好的抗肺動(dòng)脈血管增生作用，且改善肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物的肺動(dòng)脈環(huán)舒張性。復(fù)方丹參滴丸可以作為預(yù)防和治療肺動(dòng)脈高壓及相關(guān)疾病的理想藥物。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102475738SQ201010555939
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者周王誼, 朱永宏, 李欣欣, 莫紅梅, 馬曉慧, 馬潔 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司