專利名稱：在栓劑組合物中的聚氧化乙烯及基質(zhì)型表面活性劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚氧化乙烯及分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24 烷基的栓劑基質(zhì)在栓劑組合物中的用途。它還涉及一種穩(wěn)定性及“內(nèi)腔給藥保留作用”被改 善或提高的栓劑組合物，更具體說，該栓劑組合物包含脂肪酸甘油脂基質(zhì)，含量不低于1 % 的聚氧化乙烯，含量不低于10%的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷 基的栓劑基質(zhì)和一種栓劑藥物。
背景技術(shù)：
脂肪酸甘油脂是栓劑的一種常用基質(zhì)。然而，以脂肪酸甘油脂為基質(zhì)的栓劑具有 “老化”特性，即在長期貯藏期后熔點常常有所上升，融變性能發(fā)生改變?nèi)珞w溫下不能融變， 釋藥速率改變，以致影響臨床應用。已證實，此類栓劑中的基質(zhì)成分脂肪酸甘油酯在制備和 貯藏過程中，易發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變。制成初期，基質(zhì)是非穩(wěn)定晶型(A型)，貯藏后，逐漸轉(zhuǎn)變成 穩(wěn)定的晶型(B型)。由于晶型的轉(zhuǎn)變，物理性質(zhì)發(fā)生變化，如熔點增高2-4°C，軟化時間延 長、融變時間延長(通常超過30min)，釋藥速率變慢。此外，以脂肪酸甘油脂為基質(zhì)的栓劑在貯藏過程中，尤其是包裝不完好時，在高濕 度環(huán)境下，栓劑中的親水性較好、親油性較差的添加劑及藥物等成分，可能從栓劑中析出， 在栓劑表面形成一層霜一樣的東西，即出現(xiàn)所謂的“泛霜”現(xiàn)象，以致影響臨床應用。雖然表面活性劑摻和以脂肪酸甘油脂為基質(zhì)的栓劑中，可以一定程度地發(fā)延緩上 述過程的發(fā)生，但是效果常常不令人滿意。因此，現(xiàn)實中需要更為穩(wěn)定的含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合物。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的就是提供一種聚氧化乙烯及分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基 (-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)在含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合物中的用 途。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種穩(wěn)定的含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合 物。其他目的參見下列的說明書。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在以脂肪酸甘油脂為基質(zhì)的栓劑組合物，加入聚氧化乙烯 及一種分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，如聚山梨醇 酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯等基質(zhì)型表面活性 劑，可以提高該栓劑組合物的穩(wěn)定性，延緩或阻止其“老化”現(xiàn)象及“泛霜”現(xiàn)象，特別是它 們用量較大時。此外，本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，上述的聚氧化乙烯的粘膜粘附性能被改善或 提高，或者說其“內(nèi)腔給藥保留作用”被改善或提高，即允許藥物保留在給藥部位如體腔較 低部位的治療點周圍，防止或減少藥物流失，以便藥效進一步發(fā)揮。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人實現(xiàn)了本發(fā)明。本發(fā)明涉及聚氧化乙烯及一種分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及 C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)用于提高含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合物的穩(wěn)定性的用途。本發(fā)明還涉及一種穩(wěn)定性及“內(nèi)腔給藥保留作用”被改善或提高的栓劑組合物， 該栓劑組合物包含一種脂肪酸甘油脂基質(zhì)，含量不低于1 %的聚氧化乙烯，一種含量不低于 10%的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，和一種栓劑 藥物，上述成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。本發(fā)明還涉及一種穩(wěn)定性及“內(nèi)腔給藥保留作用”被改善或提高的栓劑組合物，該 栓劑組合物包含一種脂肪酸甘油脂基質(zhì)，單癸?；?monodecanoyl-glycerol)，單月 桂?；?monolauroyl-glycerol)，含量不低于1 %的聚氧化乙烯，一種含量不低于 10%的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，和(F) —種 栓劑藥物，上述成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活 性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當其施予活體時具有可檢測的生物效應 包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術(shù)語旨在包括但不限于任何藥學 的、治療學的、預防性的、營養(yǎng)學的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其 他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。發(fā)明詳述下面對上述栓劑組合物作詳細的說明。用于本發(fā)明的脂肪酸甘油脂基質(zhì)，例如可以為脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、 脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，此處所述脂肪酸通常為碳原子數(shù)為C10-C18的純或混合 脂肪酸，更佳地碳原子數(shù)為C14-C18的純或混合脂肪酸，例如從椰子油、橄欖油中獲得的植 物脂肪酸。這些脂肪酸甘油脂的熔點通常不低于溫度25°C，較佳地不低于37°C，但較佳 地不高于45°C，更佳地不高于42°C?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酸甘油脂的實例如Suppocire (GattefosseCo. , Ltd it ), ffitepsol (Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd it ), Pharmasol (NipponOiIs and Fats 制造)，Cremao (Aarhus 制造)，Akosoft ⑧或 Akosol (Karlshamns 制造)Novata (Cognis 制造),ffecobee (St印an 制造)。更佳地，上述脂肪酸甘油脂基質(zhì)還含有單癸?；?單癸酸甘油酯，熔點 44-46°C，能在溫水中分散)及單月桂?；?甘油單月桂酸酯，熔點62-63°C，能在溫 水中分散)，這是因為它們在體外具有較高的熔點而在體內(nèi)具有低于體溫的熔點，因而將使 栓劑組合物具有較好的耐候性及較好的釋藥性。聚氧化乙烯是一種耐酸又耐堿的、相對較低的吸水性及適度的溶脹性(溶脹約 2-8倍)的、具有粘膜貼附性且對粘膜無刺激性及過敏性的生物相容性相對較好的高分子 樹脂，較適合作“內(nèi)腔給藥保留基質(zhì)”。在本發(fā)明中的栓劑組合物，通常選用分子量為5萬-700萬的聚氧化乙烯，較佳地 為分子量為10萬-500萬的聚氧化乙烯。當栓劑組合物為常規(guī)方式(非緩釋方式，含速釋方 式)釋藥的栓劑時，優(yōu)選分子量為5萬-40萬(不含)的聚氧化乙烯，優(yōu)選分子量為8萬-35萬的聚氧化乙烯；為緩釋方式釋藥的栓劑時，優(yōu)選分子量為40萬-700萬的聚氧化乙烯，更 優(yōu)選分子量為60萬-500萬的聚氧化乙烯。分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，如聚山 梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯等基質(zhì)型表 面活性劑是優(yōu)良的無毒性的對粘膜無刺激性的栓劑基質(zhì)成分，不但與脂肪酸甘油脂有良好 相容性，可以均勻地分散于基質(zhì)脂肪酸甘油脂中，而且又可溶于水或分散于約溫度37°C的 溫水中，特別適宜本發(fā)明作基質(zhì)。它們具有非常適宜的特性如適宜的溶點、溶解性等物理 特性、釋藥特性、生物相容性，在本發(fā)明栓劑基質(zhì)中的比例可幾乎不受限制或者高比例地應 用，相對于普通表面活性劑可以更有效地起發(fā)揮表面活性劑對脂肪酸甘油脂基質(zhì)的穩(wěn)定作 用，更有效地緩解、減輕聚氧化乙烯可能發(fā)生的“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應的作用， 提高聚氧化乙烯的功能的“內(nèi)腔給藥保留”作用。在本發(fā)明，分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì) 較佳地選用分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C12-C18烷基的栓劑基質(zhì)，優(yōu)選 實例如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯 或其混合物，更優(yōu)選聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇(40)硬脂酸酯，因其更好的理化性質(zhì)如 熔點及生物相容性。據(jù)信，分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)與聚 氧化乙烯含有相同的基團-OCH2CH2-, 二者間能形成較強的締合物，互相間能產(chǎn)生協(xié)同作用， 能提高各自的作用，如這種較強的締合物能減少表面活性劑，如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯 65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯等在脂肪酸甘油脂基質(zhì)中“游走”性， 從而提高它們對脂肪酸甘油脂基質(zhì)的穩(wěn)定作用。再如，通過這種締合物能促進聚氧化乙烯 在油性基質(zhì)分散均勻，克服聚氧化乙烯在油性基質(zhì)分散較難均勻等缺陷，形成均勻或基本 均勻的基質(zhì)，改善或提高聚氧化乙烯的“內(nèi)腔給藥保留”作用，有效避免或緩解栓劑組合物 在批與批間及個體與個體間釋藥時表現(xiàn)出的不均一性及其他差異性如保留值差異性。據(jù)信，基質(zhì)中的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑 基質(zhì)與聚氧化乙烯間形成的締合物能均勻或基本均勻地分布于脂肪酸甘油脂中，改變或破 壞其原有晶體或晶型結(jié)構(gòu)，能阻止或延緩其晶型轉(zhuǎn)變，特別是減少分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙 烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)在脂肪酸甘油脂基質(zhì)中“游走”性，增強了阻 止或延緩脂肪酸甘油脂晶型轉(zhuǎn)變的作用，從而更有利于改善或提高融變性能的穩(wěn)定性，避 免或緩解栓劑組合物融變性能改變、釋藥速率變慢等問題，特別是它們用量相對較大時。據(jù)信，基質(zhì)中的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑 基質(zhì)與聚氧化乙烯間形成的締合物有較好的親水性及親油性，能與藥物載體中的親水性成 分等通過氫鍵等形成作用力較強的締合物，較大地增大其從油性基質(zhì)“溢出”的能量壁壘， 從而降低其從油性基質(zhì)析出的可能性，緩解“泛霜”現(xiàn)象，特別是它們用量相對較大時。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用較大用量的上述分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及 C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)及聚氧化乙烯有利于發(fā)揮其作用，以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)， 通常分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量不低于 10 %，較佳地不低于20 %，更佳地不低于30 %，聚氧化乙烯的用量通常不低于1 %，較佳地 不低于3%，更佳地不低于10%。
為了讓聚氧化乙烯被上述分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24 烷基的栓劑基質(zhì)較充分或較完全地膠束化(締合)，更好地發(fā)揮上述作用，分子結(jié)構(gòu)中含有 聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)在栓劑組合物中應用適宜比例通常 不高于1 1，較佳地1 100-1 2，更佳地1 50-1 3。任何藥物或活性成分都可以用于本發(fā)明。合適用于本發(fā)明的藥物可以選自，但不 局限于此適合腔道給藥的腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢 藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組 胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、 興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解 痙齊 、抗眩暈藥、止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外 周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉 /腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲 藥、支氣管擴張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應藥、瀉劑、灌腸劑、利膽藥、除腎上腺皮質(zhì)激 素以外的多種激素及中草藥及其提取物中的至少一種或它們的混合物如化學藥復方制劑、 化學藥/中草藥復方制劑及中草藥(復方)制劑。關(guān)于復合在本發(fā)明栓劑組合物中的具體藥物，其例證可以是選自下列的一種或多 種藥物，但不局限于這些腎上腺皮質(zhì)激素，例如乙酸潑尼松龍、潑尼松龍、乙酸氫化可的松、氫化可的松、乙 酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龍；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、狄布卡因、鹽酸普魯卡 因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸布比卡因、布比卡 因、鹽酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、鹽酸美普卡因((m印urylcaine)、美普卡因、 甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧索卡因(orsocaine)，羥乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、鹽酸對 丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或東花勞屬提取物；解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那 西汀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、吲味美辛、鹽酸丁丙諾啡、異丁苯丙酸、甲滅酸、氨基比林、 苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛 昔康、鹽酸芐達明、乙水楊胺和吡羅昔康；消炎/止癢藥，例如甘草次酸、鹽酸溶菌酶、二甲異丙基奧、魚石脂、樟腦、克羅他 米通、氯化溶菌酶、三芐糖苷、硫酸鋁鉀、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金縷梅 (witchhacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黃卵磷脂、卵黃油、d_樟腦、dl_樟腦、薄 荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉樹油；維生素，例如乙酸生育酚、生育酚、維生素D2、棕櫚酸視黃醇、乙酸視黃醇、鹽酸吡 哆辛、鹽酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、鹽酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黃素、丁酸核黃素、維生素A 油、維生素C、維生素B6、維生素E乙酸酯、高級肝油或肝油；磺胺類藥，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、高磺酰胺、磺胺異二甲嘧 啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、氨芐磺胺；抗生素或抗真菌劑，例如頭孢菌素類如頭孢唑肟鈉，青霉素類如氨芐青霉素鈉，喹 諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、乳酸環(huán)丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，四環(huán)素類如四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素，抗真菌類如克霉 唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、 氧康唑、硝酸異康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、環(huán)吡酮胺、硝呋太爾、氯苯甲氧咪唑、硝 酸氯苯甲氧咪唑、雙氯苯咪唑、硝酸雙氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、聯(lián)苯芐唑、鹽酸特比萘芬 和鹽酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素磷酸 酯、硫酸新霉素、兩性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、 黃藤素、苦參堿、魚腥草素鈉、匹馬菌素；殺菌劑，例如利凡諾、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、異丙基甲酚、鯨蠟基吡 啶鐺氯、地喹氯銨、氯化小檗堿、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、溴化十六烷基三甲銨、氯化十氫化 萘、苯酚、雷瑣辛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘；收斂劑，例如氧化鋅、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸鉀鋁；創(chuàng)傷愈合促進劑，例如尿囊素和氯羥尿囊素鋁；血管收縮藥，例如鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯 福林、鹽酸dl-甲基麻黃堿和鹽酸羥甲唑啉；抗組胺藥，例如苯海拉明、鹽酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸鹽、苯海拉明月桂基硫酸 鹽、氯苯吡胺馬來酸鹽或鹽酸二苯拉林；麻醉劑，例如鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、 鹽酸可卡因或鹽酸哌替啶；避孕劑，例如扁桃酸、壬苯醇醚；終止妊娠藥，例如卡前列甲酯、地諾前列酮；排便促進劑，例如比沙可啶、甘油；消化潰瘍治療劑，例如紅古豆醇酯；止吐劑，例如多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊；孕激素類藥，例如黃體酮；抗性功能障礙藥，例如前列地爾、甲磺酸酚妥拉明；驅(qū)腸蟲藥，例如雙羥萘酸噻嘧啶、鹽酸左旋咪唑栓；抗病毒藥，例如齊多夫定；孕激素類藥，例如黃體酮；雌激素類藥，例如雌三醇、雌二醇、普羅雌烯；引產(chǎn)藥，例如前列腺素E2 ；甾體激素類，例如達那唑；潰瘍性結(jié)腸炎治療劑，例如美沙拉秦；鎮(zhèn)痛劑，例如硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多；抗美尼爾氏癥藥，例如碳酸氫鈉；抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；β 2受體激動劑，例如鹽酸克侖特羅；抗^C厥、癲癇藥，例如丙戊酰胺；支氣管擴張劑，例如氨茶堿；生物制品類，例如重組人干擾素α 2a、重組人干擾素α 2b、肽類如胰島素、重組人
8粒細胞巨噬細胞刺激因子、乳酸菌?？捎糜诒景l(fā)明的化學藥復方制劑、化學藥/中草藥復方制劑的實例如下列的已在 市場上銷售的復方制劑，但不限于此甲硝唑呋喃唑酮栓、硝呋太爾_制霉素陰道栓、復方角菜酸酯栓、復方阿托品麻黃 堿栓、復方次沒食子酸鉍栓、復方次沒食子酸鉍栓II、復方醋酸氯己定栓、復方莪術(shù)油栓、復 方甲硝唑栓、復方角菜酸酯栓、復方氯己定甲硝唑栓、復方氯霉素栓、復方萘普生栓、復方小 兒退熱栓、復方鹽酸克侖特羅栓、吲哚美辛三七冰片栓、吲哚美辛沙丁胺醇栓、復方氯霉素 陰道栓、硝酸芬替康唑陰道栓、吲哚美辛呋喃唑酮栓、混合雌激素陰道栓、氯喹那多-普羅 雌烯陰道栓、美辛唑酮栓(吲哚美辛/呋喃唑酮)、三維制霉素栓、復方碳酸氫鈉栓、復方新 霉素陰道栓、克林霉素甲硝唑陰道栓、導便栓、扁桃酸避孕栓、雙唑泰栓、雙唑泰棉栓?？捎糜诒景l(fā)明的中草藥制劑的實例如下列的已在市場上銷售的復方制劑，但不限 于此前列安栓、前列通栓、前列閉爾通栓、祛腐二香栓、消痔栓、安宮牛黃栓、百仙婦炎 清栓、保婦康栓、參芪溫陽栓、腸舒通栓、婦康栓、婦寧栓、婦炎康栓、婦炎靈栓、婦炎平栓、肛 泰栓、宮方潤腸栓、宮頸癌栓、宮頸炎康栓、化瘀止痛栓、化痔栓、解毒活血栓、九華痔瘡栓、 康婦消炎栓、康復靈栓、苦參栓、坤凈栓、裸花紫珠栓、滅滴栓、牛黃痔清栓、盆炎清栓、普濟 痔瘡栓、三味痔瘡栓、麝香痔瘡栓、雙黃連栓、小兒解熱栓、小兒清熱化痰栓、小兒消炎栓、熊 膽栓、熊膽痔靈栓、野菊花栓、銀翹雙解栓、止帶消糜栓、治糜靈栓、婦必舒陰道栓、復方大青 葉栓、復方芙蓉泡騰栓、復方沙棘籽油栓、復方藤果痔瘡栓、百艾栓、柏參婦炎栓、冰茶栓、冰 玉潔栓、博性康栓、藏婦康栓、柴胡栓、腸易通栓、地榆消痔栓、蝶脈通栓膠囊、鳳花潔陰栓、 婦得康泡騰栓、婦寧泡騰栓、婦清雪蓮栓、婦舒樂栓、婦炎潔栓、婦炎停栓、婦炎消栓、婦陰舒 栓、復方沙棘籽油栓、復方消痔栓、復方小兒退熱栓、宮頸寧栓、紅核婦潔栓、黃柏治糜栓、潔 爾陰栓、結(jié)腸炎栓、金菊栓、苦丁香通氣栓、龍血竭栓、牛黃前列康栓、前列活血栓、前列泌尿 栓、前列寧栓、祛栓靈膠囊、賽霉安陰道栓、賽霉安痔瘡栓、蛇黃栓、腎康栓、舒安衛(wèi)生栓、舒 婦栓、舒康栓、痛可栓、瓦松栓、消糜栓、元胡止痛栓、止痛栓、痔瘡栓、裸花紫珠栓。一個較優(yōu)選的實施例為，以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)脂肪酸甘油脂含量通常 為10-80 % (重量/重量，以下相同)，優(yōu)選的含量為20-70 %，更優(yōu)選的含量為30-60 % ；聚 氧化乙烯的含量通常為1_30%，優(yōu)選的含量為3-20%，更優(yōu)選的含量為5-20% ；分子結(jié)構(gòu) 中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的含量為通常10_70%，優(yōu)選 的含量為20-60%，更優(yōu)選的含量為30-50% ；和栓劑藥物的含量為0. 1-30%。進一步地，脂肪酸甘油脂含有單癸酰基丙三醇及單月桂?；紩r，以栓劑組 合物的總重量為基礎(chǔ)脂肪酸甘油脂含量通常為10-70% (重量/重量，以下相同)，優(yōu)選的 含量為20-60% ；單癸?；嫉暮客ǔ?. 1_30%，優(yōu)選的含量為3-10% ；單月桂酰 基丙三醇的含量通常為5-70%，優(yōu)選的含量為10-50% ；聚氧化乙烯的含量通常為1_25%， 優(yōu)選的含量為3-20%;分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基 質(zhì)的含量為通常10-50%，優(yōu)選的含量為20-40% ；和栓劑藥物的含量為0. 1-20%。本發(fā)明涉及的栓劑組合物除了上述基質(zhì)成分外，必要時還可以加入其他添加劑。 其他添加劑包括但不限于水溶性或非水溶性填充劑、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑 等。這些添加劑用量通常為0. 1_10%，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，但不受此限制，視實際需要而定。本發(fā)明涉及的栓劑組合物的釋藥速率可通過調(diào)整上述栓劑組合物基質(zhì)成分的比 例來調(diào)整，特別是聚氧化乙烯的種類及用量與分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-) 及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量。本發(fā)明涉及的栓劑組合物除了為常規(guī)方式(非緩釋方式，含速釋方式)釋藥的栓 劑，也可以緩釋方式釋藥的栓劑，其制劑應用形式的實例包括直腸給藥栓劑、陰道給藥栓 劑、尿道給藥栓劑或耳道給藥栓劑，較佳地為陰道給藥栓劑。用于本發(fā)明栓劑的外形沒有 特別的限制，只有適合臨床應用就行，合適用于本發(fā)明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱 形、鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘形、魚雷形、卵狀或鴨咀形等等。本發(fā)明涉及的栓劑組合物以常規(guī)方法生產(chǎn)，只有適合生產(chǎn)實際就行。如一方法實 例為，首先，把脂肪酸甘油脂等栓劑基質(zhì)加入已熔融并混勻的聚氧化乙烯及分子結(jié)構(gòu)中含 有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的混融物(溫度維持70-80°C )中， 同時不斷攪拌并使之混合均勻，最后加入藥物，攪拌并使其分散均勻；混合熔融物被注入到 栓劑容器并迅速冷卻固化成形，等等。由此已詳細地描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可 有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。


附圖1 栓劑軟化時間測定裝置(參見，藥用輔料應用技術(shù)(第二版)，侯惠民等主編，中 國醫(yī)藥科技出版社，2002年7月第二版，第144頁)。 實施例為了舉例說明本發(fā)明，提供了下述實施例。然而應該理解本發(fā)明不僅限于這些實 施例。實施例1及對照例1-權(quán)利要求
1.聚氧化乙烯及分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基 質(zhì)用于提高含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合物的穩(wěn)定性的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，聚氧化乙烯的用量為1%，且分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙 烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量為10%，上述成分的含量是以栓劑組 合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其中，聚氧化乙烯的用量不低于3%，且分子 結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量不低于20%，上述 成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其中，聚氧化乙烯的用量不低于10%，且分 子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量不低于30%，上 述成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯 基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O) η")及C12-C18烷基的栓劑基質(zhì)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯 基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇 (30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯或它們的混合物
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的用途，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯 基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇(40)硬 脂酸酯。
8.一種穩(wěn)定性及“內(nèi)腔給藥保留作用”被提高的栓劑組合物，該栓劑組合物包含一種脂 肪酸甘油脂基質(zhì)，含量不低于的聚氧化乙烯，一種含量不低于10%的分子結(jié)構(gòu)中含有 聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，和一種栓劑藥物，上述成分的含量 是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的栓劑組合物，其中，聚氧化乙烯的用量不低于3%，且分子結(jié)構(gòu)中 含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量不低于20%，上述成分的 含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的栓劑組合物，其中，聚氧化乙烯的用量不低于10%，且分子 結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)的用量不低于30%，上述 成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
11.一種穩(wěn)定性及“內(nèi)腔給藥保留作用”被提高的栓劑組合物，該栓劑組合物包含含量 為20-70%的脂肪酸甘油脂，含量為3-20%的聚氧化乙烯，含量為20-60%的分子結(jié)構(gòu)中含 有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)及含量為0. 1_30%栓劑藥物，上述 成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎(chǔ)計算的。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含 有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基 (-(CH2CH2O)n-)及C12-C18烷基的栓劑基質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求8至12中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含 有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯.65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯或它們的混合物
14.根據(jù)權(quán)利要求8至13中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結(jié)構(gòu)中含 有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)選自聚山梨醇酯61或/和聚乙二 醇(40)硬脂酸酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求8至14中任意一項的栓劑組合物，其中，所述的脂肪酸甘油脂基質(zhì)選 自脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，所述脂肪酸為碳原 子數(shù)C14-C18的純或混合脂肪酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求8至15中任意一項的栓劑組合物，其中，所述的聚氧化乙烯為分子量 為5萬-700萬的聚氧化乙烯。
17.根據(jù)權(quán)利要求8至16中任意一項的栓劑組合物，其中，所述的栓劑藥物選自適合腔 道給藥的腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、 維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收 斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗 震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、 止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗 高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、 潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲藥、支氣管擴張 藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應藥、瀉劑、灌腸劑、利膽藥、除腎上腺皮質(zhì)激素以外的激素 及中草藥及其提取物及它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求8至17中任意一項的栓劑組合物還含有單癸酰基丙三醇 (monodecanoyl-glycerol)及單月桂酉先基丙三酉享(monolauroyl-glycerol)。
19.根據(jù)權(quán)利要求8至18中任意一項的栓劑組合物還包含水溶性或非水溶性填充劑、 水溶性表面活性劑、抗氧劑、防腐劑或著色劑或者它們的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求5至19中任意一項的栓劑組合物為緩釋方式釋藥的栓劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的栓劑組合物，其中，聚氧化乙烯選用分子量為60萬-500萬的聚 氧化乙烯。
22.根據(jù)權(quán)利要求8至19中任意一項的栓劑組合物為為常規(guī)方式(非緩釋方式)釋藥 的栓劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的栓劑組合物，其中，聚氧化乙烯選用分子量為8萬-35萬的聚氧 化乙烯。
24.根據(jù)權(quán)利要求8至23中任意一項的栓劑組合物為陰道給藥栓劑。
全文摘要
本發(fā)明揭示了聚氧化乙烯及分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)用于提高含有脂肪酸甘油脂基質(zhì)的栓劑組合物穩(wěn)定性的用途。它還揭示了一種穩(wěn)定性及及“內(nèi)腔給藥保留作用”被改善或提高的栓劑組合物，包含一種脂肪酸甘油脂基質(zhì)，含量不低于1％的聚氧化乙烯，一種含量不低于10％的分子結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基及C8-C24烷基的栓劑基質(zhì)，和一種栓劑藥物。
文檔編號A61K9/02GK102000341SQ20101022770
公開日2011年4月6日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者鐘術(shù)光 申請人:鐘術(shù)光