專利名稱：喹唑啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一類具有抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高的喹唑啉化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
表皮生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)與表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)結(jié)合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活導(dǎo)致細(xì)胞增殖的反應(yīng)。EGFR的過度表達(dá)和活性增強(qiáng)可以最終導(dǎo)致不可控的細(xì)胞分裂，這也是腫瘤發(fā)生的前兆。因此，能夠抑制EGFR過度表達(dá)和活性過高的化合物可用來作為治療腫瘤的候選化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了選自下列化合物的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，(3aR，6aR) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)~7~甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4-(3-乙炔苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-取代)_1_甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(3aS，6aS)-N44-(3-氯-4-(3-氟芐氧基) 苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (33札631 )444-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(3必，6必)444-(3-氯-4-(3-氟芐氧基) 苯氨基)喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3,4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR)-N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4_b] 并吡咯-5 (IH)-甲酰胺。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種所述化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種用于治療對于抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高有效的腫瘤的藥物(組合物)，包括有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的
Τττ . ο本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高的藥物(組合物)，包括有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它們被用于制備治療癌癥的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的癌癥是與EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高有關(guān)的癌癥。 更佳地，所述的癌癥選自下組肺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、咽癌、表皮鱗癌和胰腺癌。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它們被用于制備抑制EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高的抑制劑。
具體實施例方式本發(fā)明的說明書中用到的下列詞匯、短語和符號，除非在它們所應(yīng)用的上下文中顯示有不同的含義，其含義通常是如下所闡述的。下面的縮寫和術(shù)語含有如下指定的含義。所述化合物，包括但不限于，它們的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體，及其他混合物。在這些情況下，單一對映體或非對映體，例如具有光學(xué)活性的結(jié)構(gòu)，可通過不對稱合成或由外消旋混合物或非對映體混合物拆分得到。對于消旋混合物或非對映體混合物的拆分，可以用傳統(tǒng)的方法分離，例如使用拆分試劑結(jié)晶；也可以用色譜法分離，例如手性高效液相色譜 (HPLC)柱。本文所述化合物存在各種互變異構(gòu)體，術(shù)語“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。這里化合物也包括其不同的晶體形式，包含多晶和包合物。同樣，術(shù)語“鹽”也包括了該化合物的所有異構(gòu)體、消旋體、其他混合物、ζ-和E-型、互變異構(gòu)體和晶體形式。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、 二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機(jī)酸形成的鹽， 如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如醋酸鹽， HOOC- (CH2) n-COOH其中η是0_4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果所述的化合物是一種與酸形成的鹽，其游離堿可以通過堿化該鹽溶液獲得。相反地，如果化合物是游離堿，則其鹽特別是藥學(xué)上可接受的鹽可以通過由堿制酸的常規(guī)程序制得，即將游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑后用酸處理。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可識別各種可能用來制備無毒的藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法?！叭軇┗?Π“水合物”，是由溶劑和化合物互相作用形成。術(shù)語“化合物”，應(yīng)該包括了化合物的溶劑化物(包括化合物的水合物)。同樣，“鹽”也包括了鹽的溶劑化物(如鹽的水合物)。合適的溶劑化物是藥學(xué)上可接受的，例如水合物，它包括了單水合物和半水合物?！膀衔铩保怯苫衔锱c金屬離子在兩個(或更多的)點配位而成。術(shù)語“化合物”應(yīng)該包括化合物的螯合物。同樣，“鹽”也包括鹽的螯合物。“非共價復(fù)合物”是由一個化合物和另一分子通過非共價鍵相互作用形成的。例如，復(fù)合物可以通過范德華力、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)形成。這些非共價復(fù)合物也包含在術(shù)語“化合物”的概念中。術(shù)語“活性成分”表示一種具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)。在一些方案中，“活性成分” 是一種具有醫(yī)藥效用的化學(xué)物質(zhì)?！疤幚怼?、“治療”或“減緩”指的是給予一患有一種疾病、具有一種疾病的癥狀、或有易患一種疾病體質(zhì)的個體所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，用以治愈、治療、緩和、抒解、改變、醫(yī)治、改善、改良或是影響該疾病、該疾病的癥狀、或易患該疾病的體質(zhì)。該疾病可以是，比如癌癥。術(shù)語“抑制”指的是一種生物活動或生物過程的基礎(chǔ)活性的降低。“抑制EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高”指的是相對于在沒有所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽時EGFR的活性，由所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的存在直接或間接的作用導(dǎo)致EGFR的表達(dá)和/或活性降低。活性的降低可以是所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與EGFR直接的相互作用引起的，或者是由于所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與其他一種或多種因子的相互作用進(jìn)而最終影響了 EGFR的活性引起的。例如，所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的存在，可通過直接與EGFR結(jié)合而降低其活性，可通過直接或間接地影響其它因素來降低EGFR活性，或通過直接或間接得降低細(xì)胞或器官中EGFR的數(shù)量，來降低EGFR 的活性。術(shù)語”有效量”指的是，所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽對于能有效“治療”個體的一種疾病或不適的用量。如果是癌癥時，有效量可引起前面定義“處理”、“治療”和“減緩”中所述個體任何一種可見的或可檢測的變化。例如，有效量能減少癌癥或腫瘤細(xì)胞的數(shù)目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細(xì)胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀；減少發(fā)病率和死亡率；提高生活質(zhì)量；或者是上述效果的結(jié)合。有效量可以是通過抑制EGFR活性來減少疾病癥狀的用量。對于癌癥治療，體內(nèi)實驗的效果可以通過評估如存活期、疾病進(jìn)展時間(Time to DiseaseProgression，TTP)、 反應(yīng)率(Response Rates，RR)、持續(xù)反應(yīng)期和/或生活質(zhì)量來測量。專業(yè)人員已經(jīng)意識到， 有效量可以隨著給藥的途徑、賦形劑的劑量、以及與其他藥物的合用而變化。術(shù)語“有效量”還可指得是所述至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽對抑制EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高有效的劑量。本發(fā)明的一種或幾種優(yōu)選方式將在下面列出。本發(fā)明提供了選自下列化合物中的至少一種化合物，和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，(3aR,6aR) -N-(4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS，6aS) -N- (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR) -N- (4- (3-乙炔苯氨基)~7~甲氧基喹唑啉-6-取代)甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(3必，6必)444-(3-氯-4-(3-氟芐氧基) 苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (33札631 )444-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉_6_取代)_1_甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(3aS，6aS)-N44-(3-氯-4-(3-氟芐氧基) 苯氨基)喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR)-N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)_1_甲基六氫吡咯[3，4_b] 并吡咯-5 (IH)-甲酰胺。本發(fā)明所述的喹唑啉化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽都可以用商業(yè)上可獲得的原料、通過已知的方法合成得到。具體的合成步驟可在本申請的實施例部分詳細(xì)說明。對目標(biāo)喹唑啉化合物的制備有幫助的合成化學(xué)改造技術(shù)是眾所周知的， 如 R. Larock, Comprehensive Organic Transforma tions，VCH Publishers (1989)； Τ· W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd Ed. ,John Wiley and Sons (1999) ；L.Fieser 禾口 M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagen ts for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；禾口 L. Paquette 編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其后續(xù)的版本中都有公開。所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相色譜、結(jié)晶或其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行純化。所述的至少一種喹唑啉化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，可以與EGFR作用和/或抑制EGFR的活性。本發(fā)明還提供了一種組合物，包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，可以口服、非腸道式、吸入劑噴霧、或是植入式貯器等方式給藥。這里用到的術(shù)語“非腸道式”，指的是包括皮下、皮內(nèi)、靜脈、肌肉、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、脊椎內(nèi)、患處內(nèi)、以及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。口服用的組合物可以是任何一種可接受的口服劑型，包括但不限于片劑、膠囊、 乳劑、以及水相懸浮劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米淀粉。片劑中也常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服水相懸浮液或乳劑提供口服時，可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解于一油相中。若有需要，還可添加一定的甜味、香料、或色素。無菌可注射組合物(如水狀或油狀懸浮液)可按照任何一種已知技術(shù)，使用適合的分散劑或潤濕劑(如TweenSO)以及懸浮劑來完成制備。無菌可注射組合物也可制備成無菌的可注射溶液或懸浮液，溶于一無毒性的可用于非腸道式的稀釋劑或溶劑中，例如，1， 3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及生理鹽水。此外，無菌的低沸點油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，通常為溶劑或懸浮介質(zhì)。 脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的藥學(xué)可接受的油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態(tài)，常用于制備可注射溶液。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑、或羧甲基纖維素、或其類似的分散劑。一吸入劑組合物可依相關(guān)已知的藥物配方技術(shù)而制得，且可制備于生理鹽水中， 再添加苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進(jìn)劑、氟碳、以及/或本技術(shù)領(lǐng)域中其他已知之增溶劑或分散劑。用于皮膚的組合物可配方為油脂、霜劑、乳液、軟膏、以及類似的產(chǎn)品。用于組合物的合適載體可包括植物或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大于12個碳)。較佳的載體可以為活性成分能溶解于其中者。 此外，在添加增加顏色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進(jìn)劑也可添加于這些典型配方中。這類促進(jìn)劑的例子可見于美國專利 3，989，816 和 4，444，762。霜劑配方可將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合后之混合物，其中混合之活性成分系溶解于一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜于其中。此類乳液的一范例是包括約40 重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。軟膏可混合一活性成分溶于一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，并讓混合物冷卻而制備。這類軟膏的一范例，是包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟?！八帉W(xué)上可接受的載體”，指的是能與組合物中的活性成分相容，甚至在一些優(yōu)選方式中能穩(wěn)定活性成分，而且不能對于欲治療的個體有危害。例如，環(huán)糊精(能與所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強(qiáng)的復(fù)合物)之類的增溶劑，可作為醫(yī)藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子包括膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow#10)。合適的體外實驗可用于早期評價所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽抑制EGFR活性的效果，其治療癌癥的效果可進(jìn)一步通過體內(nèi)實驗檢驗。例如，所述化合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽可給予有癌癥的動物(如小鼠模型)，然后檢測其治療效果。根據(jù)上述結(jié)果，還可以決定其對動物(如，人)適合的劑量和給藥方式。本發(fā)明還提供了一種用于治療對抑制EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高有效的腫瘤的藥物，所述的藥物包括所述的有效量的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽可用來達(dá)到一種有益的治療或預(yù)防效果，例如，在患有癌癥的個體中。這里所用的術(shù)語“癌癥”指的是細(xì)胞紊亂， 其特征為不可控或不可調(diào)的細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化的減少、不恰當(dāng)?shù)那秩胫車M織的能力、和 /或在異常部位建立新的生長的能力。術(shù)語“癌癥”，包括但不限于實體腫瘤和血液腫瘤。術(shù)語“癌癥”包含皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語“癌癥”進(jìn)一步包含原發(fā)癌癥和轉(zhuǎn)移性癌。實體腫瘤的非限定性例子包括胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌(包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌)、前列腺癌(包括雄激素依賴的和非雄激素依賴的前列腺癌)、腎癌(包括轉(zhuǎn)移性的腎細(xì)胞癌)、肝細(xì)胞癌、肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC), 細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma (BAC))和肺腺癌)、卵巢癌(包括進(jìn)展性表皮癌或進(jìn)展性原發(fā)性腹膜癌)、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌)、 皮膚癌(包括惡性黑色素瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥(包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤)、腦瘤(包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、和甲狀腺癌。血液腫瘤的非限定性例子包括急性髓細(xì)胞性白血病(acute mye 1 οidleukemia (AML)) > f#Ifift S il(chronic myelogenous Ieukemia(CML)) (包括加速期的慢性髓細(xì)胞性白血病和急變期的慢性髓細(xì)胞性白血病(CML-BP))、急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia (ALL))、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia (CLL))、何杰金氏病(Hodgkin，s disease (HD))、 非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’ s lymphoma (NHL))(包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤)、B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、T細(xì)胞淋巴瘤(T_cell lymphoma)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma(MM))、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白癥(Waldenstrom’ s macroglobulinemia)、骨髓增生異常綜合癥(myelodysplastic syndromes (MDS)) (1Xt 夕臺個生貧 ifil (refractoryanemia (RA)) > RAR M ^ il (refractory anemia with ringed siderblasts (RARS)) > il fi ^ Ifi J^ 1 ^ ifil (refractory anemia with excess blasts (RAEB)),和過量芽細(xì)胞頑固性貧血合并急性轉(zhuǎn)化(RAEB intransformation (RAEB-T))、以及骨髓增生綜合癥。在一些實施方案中，能夠治療的癌癥的例子，包括但不限于，肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。在一些實施方案中，能夠治療的癌癥的例子，選自肺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、咽癌、表皮鱗癌和胰腺癌。
在一些實施方案中，所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，可與其他不同于所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的治療制劑聯(lián)合用藥。在一些實施方案中，其他的治療制劑一種抗癌制劑。在一些實施方案中，其他制劑是一種具有被治療的疾病或癥狀的病人通常服用的制劑。所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，可與其他的治療制劑以單一制劑的形式服用，或以分開的制劑形式服用。當(dāng)以分開的制劑形式服用時，其他的治療制劑可以在所述至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽服用之前、同時或之后服用。在一些實施方案中，所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，可與其他抗癌癥制劑聯(lián)合用藥。這里所用的術(shù)語“抗癌癥制劑”指得是任何一種用于癌癥患者治療腫瘤的制劑。抗癌癥制劑的非限定性例子包括放療制劑、免疫療法制劑、DNA損傷的化療制劑和干擾細(xì)胞復(fù)制的化療制劑。DNA損傷的化療制劑的非限定性例子包括，局部異構(gòu)酶I的抑制劑(如，依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和喜樹堿(camptothecin)以及他們的類似物、 代謝物，以及阿霉素(doxorubicin))；局部異構(gòu)酶II抑制劑(如，依托泊苷(etoposide)、 替尼泊苷(teniposide)、和道諾霉素(daunorubicin))；烷化劑(如，左旋溶肉瘤素 (melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、三胺硫磷(thiot印a)、 異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞硝基脲氮芥(carmustine)、環(huán)己亞硝脲(Iomustine)、甲基環(huán)己亞硝脲(semustine)、鏈脲霉素(str印tozocin)、氨烯咪胺(decartazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂霉素 C(mitomycin C)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)) ；DNA 插入劑(如，順鉬(cisplatin)、奧沙利鉬(oxaliplatin)和卡波鉬(carboplatin))； DNA插入劑和自由基產(chǎn)生劑如博來霉素(bleomycin)；以及核苷模仿劑(如5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、卡培他濱(capecitibine) ,2,2- 二氟脫氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、 氟達(dá)拉濱(f ludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、，巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌 Πφ (thioguanine)、噴司 ^也丁 (pentostatin)禾口|圣基月尿(hydroxyurea))。干擾細(xì)胞復(fù)制的化療制劑包括紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)，及有關(guān)的類似物；長春新堿(vincristine)、長春滅瘟堿(vinblastin)，及有關(guān)的類似物；鎮(zhèn)靜劑(thalidomide)及有關(guān)的類似物(如CC_5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(如，甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(如，硼替佐米(bortezomib)) ；NF-κ B抑制劑，包括1 κ B激酶抑制劑；與腫瘤中過度表達(dá)的蛋白結(jié)合，從而下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體，(如曲妥單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗 (rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizuma))；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在腫瘤中會被調(diào)高、過度表達(dá)或激活，對這些蛋白或酶的抑制能夠抑制細(xì)胞復(fù)制。本發(fā)明還提供了一種用于抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高的藥物，包含有效量所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
具體實施例方式下述實施例應(yīng)確定為純粹地作為示例，而不應(yīng)當(dāng)是以任何方式對本發(fā)明的限制。以下例子中使用到的縮寫列表Ac0H (acetic acid)乙酸CMC-Na (carboxymethyl cellulose sodium)羧甲基纖維素鈉 DELFIA (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay)解離增強(qiáng)的鑭系熒光免疫分析DMEM (Dulbecco' s Modified Eagle，s Medium)DMEM 培養(yǎng)基 DMF(N,
N-Dimethylformamide)N，N-二甲基甲酰胺 DMSO (Dimethyl sulfoxide) 二甲基亞砜 DTT(Dithiothreitol) 二硫蘇糖酉享 EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)
乙二胺四乙酸鈉 EtOAc (ethyl acetate)乙酸乙酯 FBS (fetal bovine serum)胎牛血清 h(hour)小時 mL(milliliter (s))毫升 min (minute (s))分鐘
PBS (phosphate buffered saline)磷酸緩沖液 PE(petroleum ether)石油醚
PMSF (phenylmethanesulfonylfluoride)苯甲基磺酰氯 Py(pyridine)嘧啶 THF
(tetrahydrofuran)四S1B夫P南 Tris-Cl (hydroxymethylaminomethane hydrochloride)三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。實施例1 :(3池，6池)4-(4-(1-(3-氟芐基)-1!1-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺化合物1是通過如下反應(yīng)路線合成的。
權(quán)利要求
1.選自下列化合物的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，(3aR, 6aR) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3， 4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4_ (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(33札631 )444-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4_ (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR) _N_ (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺。
2.一種藥物組合物，其特征在于，它包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及選自下列化合物的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，(3aR, 6aR) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3， 4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3必，6必)巧44-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR) _N_ (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)~7~甲氧基喹唑啉-6-取代)甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4_ (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR) _N_ (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺。
3.一種用于治療對抑制EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高有效的癌癥的藥物，其特征在于，包括有效量的選自下列化合物的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的^Tt.，(3aR, 6aR) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4_ (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR) _N_ (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)~7~甲氧基喹唑啉-6-取代)甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)_甲酰胺；(3aS, 6aS) _N_ (4_ (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR) _N_ (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉_6_取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述的腫瘤選自肺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、咽癌、表皮鱗癌和胰腺癌。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，進(jìn)一步包括有效量的一種抗癌制劑，其中所述的抗癌制劑不同于權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽ο
6.一種用于抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高的藥物，其特征在于，包含有效量的權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
7.—種權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療癌癥的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的癌癥是與EGFR的過度表達(dá)和/或活性過高有關(guān)的癌癥。
9.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述的癌癥選自下組肺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、咽癌、表皮鱗癌和胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類喹唑啉化合物。具體地，本發(fā)明提供了一類具有抑制EGFR過度表達(dá)和/或活性過高的喹唑啉化合物。本發(fā)明還提供了含有所述喹唑啉化合物的藥物組合物及其在治療癌癥方面的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK102311438SQ20101021720
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者嚴(yán)孝強(qiáng), 任永欣, 崔玉敏, 張維漢, 楊海彬, 蘇慰國 申請人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司