專利名稱：治療糖尿病腎病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種含黃連、淫羊藿等中藥的治療糖尿病腎病的組合物、其制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy DN)又稱為糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病常見的并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一，臨床特征為蛋白尿，漸進(jìn)性腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來隨著我國人口人均壽命延長(zhǎng)，生活飲食習(xí)慣，結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢(shì)， 且由于治療方法的改善，生存時(shí)間的增加，從而腎臟及其它并發(fā)癥也增加。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，我國目前約有5000萬人正面臨著糖尿病的威脅。在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35% -38%。I型(IDDM)糖尿病發(fā)生糖尿病腎病比例較高，約為35% -50%,II 型(NIDDM)發(fā)生率約20%左右。但由于糖尿病患者中，II型病人發(fā)病率遠(yuǎn)超過I型，故在糖尿病腎衰透析患者中II型病人占70% -80%。糖尿病腎病在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，既屬消渴病，又歸屬于腎病范疇內(nèi)的水腫，尿濁，脹滿，關(guān)格等疾中，病機(jī)則以腎虛為主，初期精微外泄，久則氣化不利，水濕內(nèi)停，甚則濁毒內(nèi)蘊(yùn)，臟氣虛衰，易生變證，總屬本虛標(biāo)實(shí)之病。鑒于糖尿病腎病的多發(fā)性和高危害性，國家明確將糖尿病及其并發(fā)癥列為重大疾病和重大新藥攻關(guān)方向之一，但是，由于難度大，目前，臨床上幾無專門針對(duì)糖尿病腎病的成熟產(chǎn)品應(yīng)用，常見的中藥品種主要系單純治療糖尿病的藥物，市場(chǎng)存在空白，臨床需求不能滿足，患者的健康乃至生命無法保障，因此，及時(shí)開發(fā)研制針對(duì)性的治療糖尿病腎病有效中藥新藥是非常必要。糖尿病腎病的預(yù)防和治療藥物具有巨大的市場(chǎng)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究一種毒副作用小、安全有效的治療糖尿病腎病的藥物組合物，并提供其口服制劑制備方法，以便于工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是一種治療糖尿病腎病的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征在于它是由以下重量份的原料藥制成黃連60 210份、水蛭40 140 份、知母30 100份、黃芪60 210份、淫羊藿30 100份、益母草40 140份和丹參 40 140份。優(yōu)選為黃連70 150份、水蛭50 100份、知母40 80份、黃芪70 150份、 淫羊藿40 80份、益母草50 100份和丹參50 100份。進(jìn)一步優(yōu)選為黃連100份、水蛭60份、知母50份、黃芪100份、淫羊藿50份、益母草60份和丹參80份。本發(fā)明所述的藥物制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、水蛭、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；
b)黃連用乙醇回流提取，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿、水蛭和益母草以水提取，濾過，濾液合并濃縮，醇沉放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆?；蛞?5%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接制成顆粒劑或壓片。前述藥物復(fù)方制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、水蛭、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；b)黃連用30 80%乙醇回流提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的5 15倍， 提取時(shí)間為1 3小時(shí)，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿、水蛭和益母草以水提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的5 15倍，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，濾過，濾液合并濃縮，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為 1. 00 1. 20，加入乙醇醇沉至乙醇濃度60 80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 05 1. 20，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆粒或以95%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接裝袋制成顆粒劑或壓片。最優(yōu)選的藥物復(fù)方制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、水蛭、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；b)黃連用70%乙醇回流提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時(shí)間為1. 5 小時(shí)，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿、水蛭和益母草以水提取次，溶劑用量為藥材重量的 10倍，提取時(shí)間為1.5小時(shí)，濾過，濾液合并濃縮，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 15，加入乙醇醇沉至乙醇濃度80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.10，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆?；蛞?5%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接裝袋制成顆粒劑或壓片。本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑，可用于治療或輔助治療糖尿病腎病。其含有的藥味少，因而藥力專，且利于制備成現(xiàn)代化制劑和便于質(zhì)量控制。本發(fā)明復(fù)方制劑毒副作用小，安全有效。本發(fā)明所述復(fù)方制劑的制備方法適用于工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用，其包括藥學(xué)上適于應(yīng)用的各種口服制劑，例如膠囊劑、顆粒劑、片劑。本發(fā)明中適用于口服制劑的藥用輔料有糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、硬脂酸鎂，本領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)人員根據(jù)需要還可選用藥典常規(guī)輔料羥丙纖維素，微晶纖維素，淀粉，磷酸鈣，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，滑石粉，羥丙甲纖維素， 檸檬酸，乙基纖維素等。
本發(fā)明復(fù)方制劑(糖腎康)經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示采用摘除右側(cè)腎臟加腹腔注射鏈脲佐菌素致大鼠糖尿病腎病試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察糖腎康的防治作用。結(jié)果顯示，連續(xù)灌胃給藥8周，與模型對(duì)照組比較，糖腎康4、8g生藥/kg劑量組在第二周明顯降低血糖，糖腎康4、8g生藥/kg劑量組明顯降低糖化血紅蛋白，糖腎康 4、8g生藥/kg劑量組在給藥8周后能減小腎小球直徑，明顯減輕腎臟病變。表明糖腎康對(duì)大鼠糖尿病腎病有明顯的防治作用。采用四氧嘧啶致小鼠高血糖試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察糖腎康的降糖作用。結(jié)果顯示，與模型對(duì)照組比較，糖腎康8、16g生藥/kg劑量組連續(xù)給藥1周，血糖明顯降低，表明糖腎康有明顯降糖作用。高糖高脂飼料致胰島素抵抗模型大鼠給藥四周后，糖腎康4、8、16g生藥/kg劑量組有明顯降糖作用。8、16g生藥/kg劑量組能明顯降低胰島素敏感指數(shù)。降低備血液中甘油三脂、膽固醇水平。降低高密度、低密度脂蛋白。三個(gè)劑量都能明顯降低大鼠24h尿量。糖腎康4、8g生藥/kg劑量都能明顯降低高粘滯血癥大鼠的全血粘度，證明其有活血作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1原料準(zhǔn)備取黃連藥材10kg，用10倍量70%乙醇回流提取三次，每次1.證，濾過，合并三次提取液，回收溶劑，濃縮至50°C相對(duì)密度約1. 10，減壓或噴霧干燥，即得提取物I ；知母5kg、黃芪10kg、丹參8kg、淫羊藿5kg、水蛭6kg和益母草6kg以水提取三次， 溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時(shí)間為1.5小時(shí)，濾過，三次提取液合并濃縮，濃縮至 50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 15，加入乙醇醇沉至乙醇濃度80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 10，減壓或噴霧干燥，即得提取物II ；上述兩部分提取物合并，混勻，制得本發(fā)明復(fù)方提取物，用于本發(fā)明制劑的下述實(shí)施例。實(shí)施例2本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og淀粉+乳糖+甘露醇190. Og檸檬酸l.Og硬脂酸鎂+滑石粉5. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3% ) 適量共制成1000粒膠囊采用濕法制粒后裝膠囊工藝制備，具體制備方法如下將復(fù)方提取物、乳糖+淀粉 +甘露醇、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3%)適量制粒，50°C干燥1. 0小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復(fù)方膠囊劑。實(shí)施例3本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og乳糖+ 糊精190. Og微粉硅膠+蔗糖硬脂酸酯8. Og檸檬酸LOg乙基纖維素的乙醇溶液(1 % ) +聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% ) 適量共制成1000粒膠囊將復(fù)方提取物、乳糖+糊精、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加乙基纖維素的乙醇溶液(1% )和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% )適量制粒，55°c干燥1. 5小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復(fù)方膠囊劑。實(shí)施例4本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og羥丙甲基纖維素20. Og糊精60. Og甘露醇20. Og阿斯巴甜0.6g檸檬酸0. 3g共制成100袋采用干法制粒工藝制備，具體的制備方法如下所述將復(fù)方提取物、羥丙甲基纖維素、糊精、甘露醇、阿斯巴甜、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，干壓制粒，過20目篩整粒，裝袋，即得本發(fā)明復(fù)方顆粒劑。實(shí)施例5本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og預(yù)膠化淀粉+甘露醇+磷酸氫鈣 70. Og乙基纖維素+羥丙纖維素30. Og檸檬酸0. 5g硬脂酸鎂1. Og共制成100袋采用干法制粒工藝制備，具體的制備方法如下所述將復(fù)方提取物、羥丙纖維素+ 乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉+甘露醇+磷酸氫鈣、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，干壓制粒，過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，混勻裝袋，即得本發(fā)明復(fù)方顆粒劑。實(shí)施例6本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og
乳糖+淀粉檸檬酸滑石粉+硬脂酸鎂聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5% )
100. Og I-Og 3. Og
適量共制成100袋采用濕法制粒工藝制備，具體制備方法如下將復(fù)方提取物、乳糖+淀粉、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5%)適量制粒，40°C干燥 2小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，混勻裝袋，即得本發(fā)明復(fù)方顆粒劑。實(shí)施例7本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og微晶纖維素+乳糖+淀粉+磷酸氫鈣185. Og硬脂酸鎂10. Og阿斯巴甜2.5g檸檬酸1. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% )適量共制成1000片采用濕法制粒后壓片工藝制備，具體制備方法如下將復(fù)方提取物、微晶纖維素+ 乳糖+淀粉+磷酸氫鈣、阿斯巴甜、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1%)適量制粒，50°C干燥1.5小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，壓片，即得本發(fā)明復(fù)方片劑。實(shí)施例8本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og乳糖+淀粉+微晶纖維素185. Og滑石粉10. Og乙基纖維素的乙醇溶液(5% )適量共制成1000片將復(fù)方提取物、乳糖+淀粉+微晶纖維素按量稱取，混合均勻后過80目篩，加乙基纖維素的乙醇溶液(5%)適量制粒，60°C干燥1.5小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑， 壓片，即得本發(fā)明復(fù)方片劑。實(shí)施例9本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成復(fù)方提取物200. Og甘露醇+淀粉190. Og微粉硅膠+硬脂酸鎂8. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5% )適量共制成1000片將復(fù)方提取物、甘露醇+淀粉按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5% )適量制粒，40°C干燥2小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，壓片，即得本發(fā)明復(fù)方片劑。實(shí)施例10本發(fā)明復(fù)方制劑配方由以下組份組成聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液O% ) 適量共制成1000片將復(fù)方提取物、淀粉+微晶纖維素+甘露醇、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液適量制粒，50°C干燥2小時(shí)后過20目篩整粒，然后加入潤(rùn)滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復(fù)方膠囊劑。現(xiàn)在已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明的實(shí)施方案，相信采用前面所公開的內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很明顯可以做很多改進(jìn)和變化，可最大限度的應(yīng)用本發(fā)明，而不會(huì)背離本發(fā)明的基本精神。所有這些變化和改進(jìn)都認(rèn)為是本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因此，前面優(yōu)選具體實(shí)施方式
僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。復(fù)方提取物淀粉+微晶纖維素+甘露醇硬脂酸鎂+硬脂酸富馬酸鈉檸檬酸
7. Og 0. 5g
200. Og 190. Og
權(quán)利要求
1. 一種中藥組合物，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料藥組成a、黃連60 --210 份b、水蛭40 --140 份C、知母30 --100 份d、黃芪60 --210 份e、淫羊藿30 --100 份f、益母草40 --140 份g、丹參40 --140 份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征是:a、黃連70 --150 份b、水蛭50 --100 份C、知母40 --80份d、黃芪70 --150 份e、淫羊藿40 --80份f、益母草50 --100 份g、丹參50 --100 份。
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征是a、黃連100份b、水蛭60份c、知母50份d、黃芪100份e、淫羊藿50份f、益母草60份g、丹參80份。
4.如權(quán)利要求1 3所述的中藥組合物，可用于制備各種口服固體制劑，包括膠囊劑、 片劑、顆粒劑。
5.一種如權(quán)利要求1 3所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟黃連、水蛭、知母、黃芪、淫羊藿、益母草、丹參用濃度為0 80%的乙醇提取1 3次， 溶劑用量為藥材重量的5 15倍，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，濾過，濾液合并，濃縮，干燥，得活性提取物，粉碎，然后制成本領(lǐng)域各種常規(guī)制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑。
6.一種如權(quán)利要求5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟黃連用濃度為30 80%的乙醇提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的8 12倍，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，濾過，濾液合并，濃縮，干燥，得活性提取物I ；其余藥味以水提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的8 12倍，提取時(shí)間為1 3小時(shí)， 濾過，濾液合并，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.00 1.20，加入乙醇醇沉至乙醇濃度60 80%，放置過夜，過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.05 1. 20，干燥，得活性提取物II，與上述活性提取物I合并，粉碎，然后制成本領(lǐng)域各種常規(guī)制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑。
7.如權(quán)利要求5、6所述的方法，其中所述的提取方法可以是煎煮法、回流提取法、溫浸法、滲漉法中的任一種。
8.如權(quán)利要求5、6所述的方法，其特征在于所述的干燥方法可以為真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥中的一種。
9.如權(quán)利要求5、6所述的藥物組合物的膠囊劑制備方法，其特征在于該方法為 黃連用濃度為70%的乙醇回流提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時(shí)間為1. 5小時(shí)，濾過，濾液合并，濃縮，噴霧干燥，得活性提取物I ；其余藥味以水提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時(shí)間為1. 5小時(shí)，濾過，濾液合并，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 15，加入乙醇醇沉至乙醇濃度70 80%，放置過夜，過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 10，干燥，得活性提取物II， 與上述活性提取物I合并，粉碎，與淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、糊精、預(yù)膠化淀粉、阿斯巴甜、檸檬酸等輔料混合，加入PVP乙醇液制?；蚋煞ㄖ屏＃瞥赡z囊劑。
10.如權(quán)利要求1 9所述任意一種中藥組合物在制備治療或輔助治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病腎病的中藥組合物、制劑及其制備方法，該藥物組合物由黃連、知母、黃芪、淫羊藿、益母草、水蛭和丹參組成，按常規(guī)中藥制劑方法制成。對(duì)糖尿病腎病有顯著的治療作用，且毒副作用小，療效穩(wěn)定。同時(shí)，本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)單，成本低，質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102247515SQ20101017383
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者廖茂梁, 張鐵軍, 朱雪瑜, 田成旺, 龔蘇曉 申請(qǐng)人:天津藥物研究院