專利名稱：阿魏酸哌嗪的制藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿魏酸哌嗪的制藥應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺動脈高壓是一類以肺血管阻力進(jìn)行性增高為主要特征，最終導(dǎo)致右心衰竭、功 能嚴(yán)重受限、死亡的疾病。它是一種極度惡性疾病，七成多患者是年輕人；其愈后非常差，有 人將它喻為“心血管疾病中的癌癥”。肺動脈高壓分為原發(fā)性(或特發(fā)性)和繼發(fā)性兩類。 其中原發(fā)性肺動脈高壓是肺動脈的內(nèi)皮腫瘤，相當(dāng)于內(nèi)皮細(xì)胞惡變后快速在肺動脈血管腔 中生長并長滿，所有靜脈血因此都被肺動脈擋在一側(cè)。如無正確治療，患者很快會死于難以 糾正的右心衰竭。肺動脈高壓平均發(fā)病年齡是36歲，75%患者集中于20 40歲年齡段，還有15% 患者年齡在20歲以下，幾歲的孩子也會發(fā)病。肺動脈高壓患者75%病人死于診斷后的5年 內(nèi)，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1. 9年；有右心衰表現(xiàn)者，平均生存時間小于1年。隨著治療 手段的進(jìn)步，患者生存時間在逐年增加。及時早期診斷治療可使20%病人的病情穩(wěn)定，甚至痊愈。肺動脈高壓(PAH)是指靜息時肺動脈平均壓(mPAP) > 25mmHg (ImmHg = 0. 133kPa)或者運(yùn)動時mPAP ^ 30mmHg，它是由肺小血管增殖、重塑引起的疾病，可導(dǎo)致肺 血管阻力進(jìn)行性增加，患者最終出現(xiàn)右心衰竭、死亡。目前肺動脈高壓的常規(guī)治療包括吸 氧、口服抗凝藥、聯(lián)合使用利尿劑治療右心衰竭。近年來，許多新的藥物如前列環(huán)素及其衍 生物、波生坦、西地那非等開始應(yīng)用于臨床，使得患者的運(yùn)動耐量、生存率、生活質(zhì)量等明顯 改善。(1)內(nèi)源性的前列環(huán)素在肺循環(huán)和體循環(huán)中都是一種強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，并且具 有強(qiáng)大的抗血小板聚集作用；肺動脈高壓患者的肺組織內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素合成物顯著降 低。因此，使用外源性前列環(huán)素類似物，如依前列醇、伊洛前列腺素、曲前列腺素、貝雷普羅， 是一種替代療法，在現(xiàn)代肺動脈高壓的治療中起了重要作用。(2)波生坦是一種非選擇性 ET受體拮抗劑，具有拮抗內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B雙重受體活性的口服藥，口服后其 生物利用度大約為50%，半衰期長約5h。文獻(xiàn)報道，治療16周后波生坦組6min步行距離 延長36m，且與藥物劑量沒有明顯相關(guān)性，安慰劑組縮短8m ；此外波生坦還能改善Borg呼 吸困難指數(shù)，縮短臨床癥狀出現(xiàn)惡化的時間，包括死亡、肺移植、住院次數(shù)、因病情惡化退出 試驗或者需要伊洛前列素聯(lián)合治療及房間隔造瘺等。波生坦主要通過肝臟代謝，基本不經(jīng) 過腎臟清除。主要不良反應(yīng)是肝功能損害，且與劑量相關(guān)。其他的不良反應(yīng)包括血象減低、 頭痛、顏面潮紅等。(3)西地那非是一種高選擇性磷酸二酯酶_5抑制劑，通過抑制5-磷酸 二酯酶，進(jìn)而增加了肺血管中cGMP(cGMP是一氧化氮調(diào)節(jié)肺血管的第二信使)的濃度，使內(nèi) 源性的一氧化氮作用更持久；西地那非可降低肺血管阻力(PVR)、肺動脈壓，對體循環(huán)壓則 無顯著影響。盡管這些藥物對肺動脈高壓的治療取得了一定療效，也在一定程度上緩解了 患者病情，但仍然不能滿足臨床治療的要求，如肺動脈高壓病情并不能完全控制，會逐漸加 重；藥物不良反應(yīng)影響治療效果等。因而，探求新的肺動脈高壓安全有效的治療藥物，保障廣大肺動脈高壓患者身體健康，是迫切的，是必要的。阿魏酸哌嗪，化學(xué)名稱為3-甲氧基_4羥基桂皮酸哌嗪，通過阿魏酸與哌嗪化學(xué)合 成而來?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，阿魏酸哌嗪具有以下藥理作用(1)阿魏酸哌嗪對豚鼠離體心 臟冠脈流量的影響觀察，給藥后比給藥前平均灌流量增加35. 55%,P < 0. 001，差異非常顯 著，較川芎嗪(27.8%)，阿魏酸鈉(21.7%)冠脈流量增加明顯。(2)阿魏酸哌嗪能對抗腎 上腺素引起動脈條收縮、其抑制作用平均為102. 43%，與川芎嗪的抑制率(85. 43% )和阿 魏酸鈉的抑制率(73. 97% )比較均有非常顯著性差異(P < 0. 001)。(3)阿魏酸哌嗪對于 ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯的對抗作用，平均光密度下降率30秒時為13. 4%,10分鐘時為 7.1%，與對照組(分別為56.9%和74.3%)比較，有非常顯著差異(P < ο. 001)。與川芎 嗪比較，在3-20分時有顯著差異(P < 0. 05)。與阿魏酸鈉比較，在30秒-5分時有顯著差 異(P < 0. 05)。(4)阿魏酸哌嗪對狗靜脈血的復(fù)鈣時間明顯延長，給藥后15，30、60分鐘與 給藥前比較，均有明顯差異(P < 0. 05),90分鐘后則恢復(fù)到正常水平。凝血酶元時間在給 藥后15、30、60分鐘時也出現(xiàn)延長，但只有在15分鐘時有顯著差異(P < 0. 05)。(5)對家 兔在位心室肌細(xì)胞動作電位的實(shí)驗結(jié)果表明，靜脈注射阿魏酸哌嗪7-10分鐘后，心肌細(xì)胞 動作電位零相最大去極化速率從給藥前的297 士 54v/s下降至264 士 47v/s (P < 0. 001)， 持續(xù)60分鐘，說明該藥有延緩心肌細(xì)胞動作電位傳導(dǎo)的作用，起到增加心肌收縮力，改善 血液循環(huán)的作用。因此，阿魏酸哌嗪在臨床上主要應(yīng)用于腦血管病、冠心病、腎小球疾病、糖 尿病性血管病變、脈管炎等疾病的治療；治療劑量為100-200mg/次，一日三次。(1)用于治 療腦梗死55例，顯效16例，好轉(zhuǎn)25例，總有效率為74. 54%,與低分子右旋糖酐30例對照 比較，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著差異。但從血液流變學(xué)指標(biāo)對照比較，低分子右旋糖酐組治療前 后無改善，而阿魏酸哌嗪組治療后有顯著改善(P < 0. 05-0. 01)。(2)用于治療冠心病心絞 痛51例，其中顯效21例，改善20例，總有效率為80. 2%。心電圖療效分析，顯效15例，改 善16例，總有效率60.7%。(3)用于治療血栓閉塞性脈管炎8例，顯效4例，好轉(zhuǎn)2例，進(jìn) 步2例。(4)治療腎小球疾病7例，治療后血纖維蛋白原(Fl)明顯降低6例，尿FDP明顯降 低5例。我們經(jīng)過大量文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，阿魏酸哌嗪在臨床主要應(yīng)用于冠心病、腦血管病、腎 小球疾病、糖尿病血管并發(fā)癥、脈管炎等疾病的治療，沒有應(yīng)用于肺動脈高壓方面的文獻(xiàn)報 道；而且阿魏酸哌嗪在治療這些疾病時常規(guī)劑量為100-200mg/次，一日三次。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物的 新用途，具體是在制備預(yù)防和/或治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生 物在制備預(yù)防和/或治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于提供阿魏酸哌嗪及其衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制備預(yù) 防和治療肺動脈高壓，尤其是以肺血管阻力進(jìn)行性增高為主要特征的疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及阿魏酸哌嗪作為制備預(yù)防和治療毛細(xì)血管前性肺動脈高壓如原發(fā)性 肺動脈高壓、肺栓塞等藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及阿魏酸哌嗪作為制備預(yù)防和治療高動力性肺動脈高壓如先天性心臟
4病、甲亢等藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及阿魏酸哌嗪作為制備預(yù)防和治療毛血管后性肺動脈高壓如二尖瓣狹 窄、左心衰等藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述阿魏酸哌嗪，是指以3-甲氧基_4羥基桂皮酸哌嗪為基礎(chǔ)的任何結(jié)構(gòu) 修改的衍生物和化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物，包括且不限于阿魏酸哌嗪、阿魏酸鈉、阿魏酸川芎 嗪、阿魏酸乙酯。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及阿魏酸哌嗪作為預(yù)防和治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其 治療劑量為等于或大于SOOmg/日。本發(fā)明涉及阿魏酸哌嗪作為預(yù)防和治療肺動脈高壓的藥物，可按制藥工業(yè)上已知 的方法制備，即通過將阿魏酸哌嗪及衍生物與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻合而得。 可以制成適于注射、口服或直腸、皮膚給藥的藥物劑型；適于注射制劑的劑型，包括且不限 于小容量注射液、大容量注射液、粉針劑；適于口服藥物制劑的劑型，包括且不限于片劑、膠 囊劑、顆粒劑、混懸劑、糖漿劑；適于直腸給藥的制劑包括且不限于栓劑；適于皮膚給藥的 制劑可以是貼劑。上述制劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔料，例如糖粉、淀粉、 糊精，增溶劑如吐溫，潤滑劑如乙醇等。本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)中已存在的阿魏酸哌嗪的用途開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域，研究 結(jié)果表明，阿魏酸哌嗪具有如下藥理作用(1)舒張肺動脈血管平滑肌，降低肺動脈血壓；(2)抑制肺動脈血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖；(3)降低血液粘稠度，改善血流動力學(xué)；(4)改善右心室代償性肥大；(5)改善 Pv02、Sa02,降低 PvC02、HC03-。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的 衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制備預(yù)防和治療肺動脈高壓，尤其是以肺血管阻力進(jìn)行 性增高為主要特征的疾病藥物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將結(jié)合下述研究結(jié)果進(jìn)一步詳細(xì)敘述阿魏酸哌嗪作為預(yù)防和治療肺動脈 高壓，特別是阻止肺血管阻力漸進(jìn)性增高的藥物。實(shí)施例1 急性毒性實(shí)驗(1)灌胃按寇氏法測得阿魏酸哌嗪的LD5tl為3715 士 873mg/公斤體重/小鼠，相 當(dāng)于臨床擬定成人劑量的278倍。(2)靜注因阿魏酸哌嗪在水中溶解度較小，選其在水中最 大溶解度給小鼠每公斤一次靜注391mg，觀察7天。未發(fā)現(xiàn)小鼠死亡和異常現(xiàn)象，此一次劑 量相當(dāng)于臨床擬定成人劑量的30倍。這說明阿魏酸哌嗪的安全劑量非常大，完全能滿足本 發(fā)明治療肺動脈高壓的劑量要求。實(shí)施例2 大鼠致畸致突變試驗用阿魏酸哌嗪進(jìn)行了大鼠致畸胎試驗、Ames試驗、小鼠骨髓微核試驗和染色體畸變試驗，證明阿魏酸哌嗪在大劑量下仍無致畸和致突作用。實(shí)施例3 亞急性毒性試驗用阿魏酸哌嗪給狗每支每次靜注400mg(相當(dāng)于臨床擬定成人劑量的3倍)隔日 一次，共30次，給藥時間為2個月，并繼續(xù)觀察4個月，共計進(jìn)行了半年的觀察。休重、紅 細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞分類計數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血液過氧化物 酶、膽固醉、甘油三脂、血總脂、非蛋白氮、蛋白電泳、總蛋白、清蛋白、等與對照組比較，均無 顯著性差異，病理組織觀察也未見異常病變。實(shí)施例4 阿魏酸哌嗪防治大鼠低氧性肺動脈高壓一、材料和方法1.實(shí)驗動物Wister大鼠，雄性，250士 10g。2.實(shí)驗方法2. 1動物模型建立低氧性肺動脈高壓模型建立采用5000米低壓氧艙10天建成。2. 2實(shí)驗分組方法及處理本實(shí)驗分為平原對照組，艙內(nèi)藥物治療組A、B、C、D和模 型組(PAH組)，每組20只大鼠。平原對照組每日正常飼食水，艙內(nèi)給藥組A、B、C、D艙內(nèi)模 擬5000米環(huán)境高度，并予灌服阿魏酸哌嗪10mg/kg/d、15mg/kg/d、20mg/kg/d、25mg/kg/d， 模型組予相同體積0. 9%生理鹽水，共10天。2. 3肺動脈壓測定用成都儀器廠產(chǎn)RM-6200型四導(dǎo)生理記錄儀測定。2. 4左右心室重量用光電天平測定。測定方法迅速開胸取心臟，用新鮮配制的Keob氏溶液(mM =NaCl 118，KCl 14. 8，KH2PO4L 0， MgCl2L 2，NaH2C0327. 2, Glucose 11. 1, pH = 7. 4，通 95% O2 和 5% CO2)清洗干凈后，分離 左右心室，去室間隔，濾紙吸干后在天平上迅速分別稱重。2. 5統(tǒng)計學(xué)處理指標(biāo)結(jié)果以.χ士S，用非配對t檢驗進(jìn)行顯著性檢驗。二、結(jié)果1.對血壓的影響(見表1)與平原對照組比較，模型組血壓明顯升高(P < 0. 05)， 表明低氧性肺動脈高壓造模成功。與模型組比較，防治組A、B、C、D血壓均出現(xiàn)明顯下降， 但防治組A血壓下降幅度不大(P > 0. 05)，防治組B血壓下降顯著(P < 0. 05)，防治組C、 E最為顯著(P < 0.01)。表1肺動脈高壓及藥物防治后的血壓變化(χ士s η = 10)
與對照組比較，**p < 0. 01 ；與模型組比較，#p < 0. 05##p < 0. 012.大鼠右心室重量/千克體重的變化(見表2)與平原對照組比較模型組右心室 明顯增重(P <0.05)。與模型組比較，防治組A、B、C、D右心室增重均出現(xiàn)明顯下降，但防 治組A右心室增重下降幅度不大(P > 0. 05)，防治組B右心室增重下降顯著(P < 0. 05)， 防治組C、E最為顯著(P <0.01)。表2右心室重量/千克體重比較(mg/kg，. χ士 s η = 10) 與對照組比較，< 0. 01 ；與模型組比較，#ρ < 0. 05##ρ < 0. 01實(shí)驗結(jié)果表明， 低壓氧艙5000米10天可造成低氧性肺動脈高壓的模型，主要表現(xiàn)為肺動脈壓明顯升高，右 心室重量/千克體重明顯增重。經(jīng)阿魏酸哌嗪治療后，當(dāng)?shù)扔诨虼笥?5mg/kg/d(相當(dāng)于成 人劑量SOOmg/日)時上述指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，其治療效果呈劑量相關(guān)性，劑量越大，治療效果越 好；但當(dāng)劑量為10mg/kg/d(相當(dāng)于成人劑量600mg/日)時，其效果不明顯，治療無效。實(shí) 驗結(jié)果證實(shí)了阿魏酸哌嗪在大劑量(成人劑量SOOmg/日)下能應(yīng)用于肺動脈高壓的防治。實(shí)施例5
阿魏酸哌嗪對兔肺心病模型動脈高壓的影響1.材料和方法1. 1實(shí)驗動物新西蘭大白兔56只，雄性，體重216 418kg，隨機(jī)分為正常組、模型 組、東莨菪堿組、阿魏酸哌嗪A、B、C、D組，每組8只。1. 2實(shí)驗?zāi)Ｐ蛽?jù)施新猷的方法，以3%的三氯化鐵溶液由兔耳緣靜脈注射，開始每 次0. 5ml，每周3次，后逐漸增加至4次，共注射45 60ml，注射期間正常喂養(yǎng)，不加任何處理。1. 3給藥方法阿魏酸哌嗪A、B、C、D組分別腹腔注射阿魏酸哌嗪10mg/kg/d、15mg/ kg/d、20mg/kg/d、25mg/kg/d ；模型組腹腔注射相同體積的生理鹽水。1. 4指標(biāo)測定將兔固定于固定架上，局麻后從右頸外靜脈插入swan-ganse導(dǎo)管， 分別測定藥物治療前后肺動脈壓力，右心室混合靜脈血?dú)夥治觥?. 5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS統(tǒng)計軟件，t檢驗，數(shù)據(jù)用x±s表示。2.結(jié)果2. 1正常組和模型組肺動脈壓力，見表3。與正常組比較，模型組動物收縮壓、舒張 壓、平均動脈壓均明顯升高(P < 0. 05)。表明本實(shí)驗肺心病肺動脈高壓造模成功。表3正常組與肺心病組肺動脈壓比較(χ士 S) 2. 2阿魏酸哌嗪、東莨菪堿對實(shí)驗性肺動脈高壓的影響，見表4。經(jīng)阿魏酸哌嗪或 東莨菪堿治療后，動物收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均出現(xiàn)不同程度的下降。阿魏酸哌嗪A 組動物用藥前后收縮壓、舒張壓、平均動脈壓下降不明顯(P >0.05)；阿魏酸哌嗪B組動 物用藥前后收縮壓、舒張壓、平均動脈壓下降較為明顯(P <0.05)，其治療效果與東莨菪 堿組相當(dāng)。阿魏酸哌嗪C、D組動物用藥前后收縮壓、舒張壓、平均動脈壓下降最為明顯(P < 0. 01)。表明阿魏酸哌嗪能防治三氯化鐵實(shí)驗性肺動脈高壓，當(dāng)劑量在15mg/kg/d以上 時，治療效果顯著(P <0.05)。表4模型組注射不同藥物肺動脈壓變化 2. 3阿魏酸哌嗪對實(shí)驗性肺動脈高壓混合靜脈血?dú)夥治?，見?。與正常組比較， 模型組動物PvC02、HC03均顯著增大，PvC02、Sa02顯著降低。經(jīng)阿魏酸哌嗪治療后，阿魏酸 哌嗪A、B、C組動物PvC02、HC03、PvC02、Sa02出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。但阿魏酸哌嗪A組治療效果不明 顯(P > 0. 05)，阿魏酸哌嗪B、C、D組治療效果顯著(P < 0. 05)。表5正常組與肺心病組血?dú)夥治霰容^(χ士 S) 與模型組比較，*P < 0. 05 ；**P < 0. 01本實(shí)驗顯示阿魏酸哌嗪能顯著降低肺動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓，并能改善 Pv02、Sa02，降低PvC02、HC03-。當(dāng)阿魏酸哌嗪劑量達(dá)到15mg/kg/d(相當(dāng)于成人劑量800mg/ d)時，其治療作用與已知降低肺動脈壓力的藥物東莨菪堿作用相當(dāng)；并隨著劑量的增加， 其治療作用越來越強(qiáng)。當(dāng)劑量為10mg/kg/d(相當(dāng)于成人劑量600mg/d)時，其治療作用不明顯。綜合上述實(shí)施例，阿魏酸哌嗪能顯著降低實(shí)驗性肺動脈高壓動物肺動脈收縮壓、 舒張壓、平均動脈壓，其治療劑量范圍為等于或大于800mg/d ；劑量為600mg/日時其治療效 果不明顯。而且阿魏酸哌嗪安全性非常高，無明顯毒副作用，無致畸致突變作用。實(shí)驗結(jié)果 一致表明本發(fā)明是切實(shí)可行的，也體現(xiàn)了其巨大的臨床價值。如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物在制備預(yù)防和/或治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺動脈高壓包括毛細(xì)血管前性肺動 脈高壓、毛血管后性肺動脈高壓、高動力性肺動脈高壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述毛細(xì)血管前性肺動脈高壓包括原發(fā) 性肺動脈高壓、肺栓塞；毛血管后性肺動脈高壓二尖瓣狹窄、左心衰；高動力性肺動脈高壓 包括先天性心臟病、甲亢。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿魏酸哌嗪的衍生物包括阿魏酸鈉、 阿魏酸川芎嗪、阿魏酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物為注射、口服或直腸、皮膚給藥 的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了阿魏酸哌嗪的制藥應(yīng)用。阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物在制備預(yù)防和/或治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了阿魏酸哌嗪和/或阿魏酸哌嗪的衍生物的新用途，即阿魏酸哌嗪在制備預(yù)防和治療肺動脈高壓，尤其是以肺血管阻力進(jìn)行性增高為主要特征的疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/495GK101919855SQ20101016306
公開日2010年12月22日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者唐楷 申請人:四川寶盛康藥業(yè)有限公司