專利名稱：4,5-二芳基嘧啶硫脲化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含六節(jié)環(huán)，有兩個(gè)氮原子作為僅有環(huán)雜原子，不與其它環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。

背景技術(shù)：
嘧啶硫脲化合物是一類具有廣泛生物活性的化合物。嘧啶衍生物在農(nóng)藥、醫(yī)藥及合成中間體中都有廣泛的應(yīng)用，嘧啶衍生物是核酸、生物酶的重要組成部分，具有抗腫瘤、抗癌、抗菌及消炎作用，還具有廣譜的殺蟲和除草作用。硫脲類物質(zhì)也是目前開發(fā)的熱點(diǎn)，主要用于抗HIV，抗癌，抗病毒藥物；在殺菌和緩解疼痛方面也有一定應(yīng)用。
天然異黃酮具有廣譜的生物醫(yī)藥用途，如染料木素具有明顯地抗腫瘤、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及改善婦女更年期癥狀的作用；大豆苷元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痙攣、雌性激素，抗衰老和抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，目前在臨床上作為治療心、腦血管疾病的藥物應(yīng)用，但它們的作用比較弱，藥物發(fā)揮治療作用需要較長(zhǎng)時(shí)間。以天然異黃酮及其衍生物為先導(dǎo)化合物合成4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，一方面保留了異黃酮化合物的部分結(jié)構(gòu)，另一方面引入了嘧啶環(huán)和硫脲基，以增強(qiáng)和擴(kuò)大它們的生物活性。
嘧啶衍生物的合成方法很多，經(jīng)典的方法是利用α，β-不飽和酮、β-二酮、β-烷氧基酮、β-乙烯基酮、β-氰基酮以及它們的衍生物與脲、硫脲、胍及其衍生物在酸堿條件下反應(yīng)生成。但嘧啶硫脲化合物的合成方法很少，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Nguyen Dinh等人合成了化合物4，6-二芳基-2-嘧啶基硫脲衍生物，是以查耳酮、胍、多乙?；?D-吡喃葡萄糖基異氰酸酯為反應(yīng)原料，通過兩步合成，且產(chǎn)率較低(60％)(Thanh，Nguyen Dinh；Mai，Nguyen Thi Thanh.Carbohydr.Res.2009，344(17)，2399-2405.)。本發(fā)明以異黃酮類化合物為先導(dǎo)化合物，采用“一鍋煮”的方法，可以簡(jiǎn)便、高效的合成4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物。
本發(fā)明以異黃酮及其衍生物為先導(dǎo)化合物合成4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物具有以下優(yōu)點(diǎn) 1.合成的路線短(一步即可得到目標(biāo)化合物)，收率高。
2.反應(yīng)條件溫和，易于操作。
3.原子利用率高，產(chǎn)品純化后處理工藝簡(jiǎn)單。
4.反應(yīng)過程中不使用對(duì)環(huán)境有害的催化劑，反應(yīng)溶劑為常用可回收溶劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以異黃酮及其衍生物為先導(dǎo)化合物制備4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一類具有藥用價(jià)值的新化合物4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種具有殺菌作用的藥物和組合物。
本發(fā)明所涉及的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為式1
式1 其中，取代基R1～R7為烷基、烷氧基、芐氧基、羥基、硝基、氨基、鹵素中的任意一種；推薦為氫，羥基，芐氧基、C1～C6的烷基，C1～C6的烷氧基，硝基，氨基，鹵素包括氟、氯、溴。當(dāng)式1中各取代基為下表所示的原子或基團(tuán)時(shí)，化合物1～化合物15的化學(xué)名稱分別為 采用化學(xué)反應(yīng)制備本發(fā)明的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的方法如下 在反應(yīng)釜中加入一種異黃酮化合物，攪拌下加入異黃酮化合物20～30倍重量的溶劑和3～6倍摩爾量的堿性催化劑，再加入異黃酮化合物摩爾量3～4倍的脒基硫脲使異黃酮化合物與脒基硫脲進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65～81℃，反應(yīng)3～7時(shí)，得權(quán)利要求1中的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品，粗品用重結(jié)晶或柱層析的方法使其純化，得到4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的純品。

本發(fā)明4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的制備方法中，所說的反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一種。
本發(fā)明4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的制備方法中，堿性催化劑可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，碳酸鉀固體中的任意一種。
本發(fā)明4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的制備方法中，重結(jié)晶純化方法中使用的溶劑是無水乙醇、甲醇、99％-80％乙醇水溶液(V∶V)、80％丙酮水溶液(V∶V)、甲醇和石油醚(V∶V＝1∶3)、甲醇和氯仿(V∶V＝1∶6)。
本發(fā)明4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的制備方法中，柱層析純化方法中使用的溶劑是甲醇和氯仿(V∶V＝1∶15)、乙酸乙酯和石油醚(V∶V＝1∶2)。
本發(fā)明4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的合成方法中，化學(xué)反應(yīng)的最佳溶劑為甲醇，化學(xué)反應(yīng)的最佳堿性催化劑為甲醇鈉，化學(xué)反應(yīng)的最佳溫度為65℃，化學(xué)反應(yīng)的最佳時(shí)間分別為化合物1、化合物4和化合物9為3小時(shí)，化合物2、化合物3、化合物7和化合物8為2.5小時(shí)，化合物5為2小時(shí)，化合物6、化合物10和化合物11為3.5小時(shí)，化合物12和化合物14為4小時(shí)，化合物13為4.5小時(shí)，化合物15為5小時(shí)。
本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的上述化合物1～化合物15為活性成份，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物對(duì)大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌具有不同程度的抑菌作用。
本發(fā)明有效成分4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物在制備治療抑制細(xì)菌疾病藥物用常規(guī)藥用制劑的形式來使用；所述的常規(guī)藥用制劑含作為活性成分的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，該活性成分在制劑中與藥學(xué)上可接受的載體如適宜于胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體賦形劑混合。該藥用制劑可以是固體形式如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑；也可以是液體形式如注射劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑等。
上述制劑中可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和其它常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因和抗壞血酸等。
上述制劑可按照各種制劑常規(guī)的制備工藝制成。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1～99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5～95％的活性成分。
本發(fā)明的活性成分4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物制成各種劑型的口服藥物，成人口服，藥物中4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的含量應(yīng)為每天150mg，一日三次，每次藥物中4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的含量為50mg，14天為一個(gè)療程，治療2～3個(gè)療程。成人肌肉注射，藥物中4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物含量應(yīng)為每天80mg，一日兩次，14天為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程；靜脈點(diǎn)滴，成人用量，藥物中4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的含量應(yīng)為每天80mg，一日一次，14天為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程。口服藥物或注射藥物，兒童用藥酌情減量。
發(fā)明人從本發(fā)明的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物中選取了化合物2，化合物6，化合物7和化合物10委托試驗(yàn)單位進(jìn)行了藥效試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明受試化合物均具有不同程度的殺菌生物活性。本發(fā)明制備的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物是一類結(jié)構(gòu)近似的化合物，它們都是在嘧啶環(huán)的4位和5位分別有一個(gè)芳基，嘧啶環(huán)的2位連接一個(gè)硫脲基。由此推測(cè)本發(fā)明的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物均對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用。若將它們用于臨床試驗(yàn)，預(yù)期將會(huì)有較好的治療效果。本發(fā)明的制備方法采用異黃酮化合物與脒基硫脲直接反應(yīng)法，具有工藝簡(jiǎn)便、所用的設(shè)備簡(jiǎn)單、產(chǎn)品的收率高和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合光譜數(shù)據(jù)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例中所用到的試劑均為化學(xué)純?；衔锝Y(jié)構(gòu)確定所用的核磁共振儀為BrukerAM-300超導(dǎo)核磁共振儀，TMS作為內(nèi)標(biāo)；紅外光譜采用Nicolet 170SX FT-IR紅外光譜儀測(cè)定；熔點(diǎn)采用WRS-113數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定；元素分析采用Vario EL III元素分析儀測(cè)定。
實(shí)施例1 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的甲醇，再加入甲醇鈉和脒基硫脲，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65℃，反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率79％)。
采用本實(shí)施例制備的化合物1，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為247.2-248.5℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3370，3188，2978，1623，1571，1526，1422，1357，1324，1262，1194，1110，992，850，700.1H NMR(300MHz，DSMO-d6)，δ(ppm)10.89(s，1H)，10.32(s，1H)，10.09(s，1H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，7.23-7.31(m，5H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，1.23(d，J＝5.4Hz，6H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)8.55(s，1H)，7.17-7.27(m，5H)，6.88(s，1H)，6.28(s，1H)，6.25(s，1H)，4.47(m，1H)，1.18(d，J＝5.2Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)180.2，162.8，159.8，158.5，156.6，155.4，135.9，131.8，129.3，128.4，127.9，127.6，115.7，106.5，102.9，69.5，21.6.Anal.Calcd for C20H20N4O2SC，63.14；H，5.30；N，14.73.Found C，63.40；H，5.03；N，14.34. (2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率72％)，化合物3(產(chǎn)率80％)，化合物4(產(chǎn)率67％)，化合物5(產(chǎn)率72％)，化合物6(產(chǎn)率65％)，化合物7(產(chǎn)率73％)，化合物8(產(chǎn)率76％)，化合物9(產(chǎn)率68％)，化合物10(產(chǎn)率87％)，化合物11(產(chǎn)率74％)，化合物12(產(chǎn)率53％)，化合物13(產(chǎn)率60％)，化合物14(產(chǎn)率57％)，化合物15(產(chǎn)率54％)。
采用本實(shí)施例制備的化合物2，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為238.6-239.3℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3385，3186，3004，2838，1622，1577，1522，1426，1340，1214，1160，1110，1037，835，633，565.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.66(s，1H)，10.30(s，1H)，9.61(s，1H)，9.09(s，1H)，8.61(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.03(s，1H)，6.01(s，1H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.42(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，161.4，161.0，158.6，158.1，157.6，156.2，156.0，129.9，129.1，128.1，113.6，107.1，93.8，89.9，55.3，55.0.Anal.Calcd for C20H20N4O4SC，58.24；H，4.89；N，13.58.Found C，58.53；H，4.70；N，13.32. 采用本實(shí)施例制備的化合物3，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為268.1-2269.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3370，3189，2840，1621，1572，1523，1427，1356，1273，1211，1081，1043，843，796，644，562.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.85(s，1H)，10.31(s，1H)，10.10(s，1H)，9.16(s，1H)，8.58(s，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.70(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.5，161.5，158.6，158.5，157.2，155.5，131.7，129.7，128.4，127.3，115.9，114.0，105.2，101.7，55.0.Anal.Calcd for C19H18N4O3SC，59.67；H，4.74；N，14.65.Found C，59.34；H，4.92；N，14.88. 采用本實(shí)施例制備的化合物4，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 白色粉末，熔點(diǎn)為254.8-255.7℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3376，3189，2839，1624，1582，1527，1422，1268，1212，1130，1080，1024，963，851，796，703.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.79(s，1H)，10.28(s，1H)，10.08(s，1H)，9.11(s，1H)，8.58(s，1H)，7.14-7.29(m，5H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.27(d，J＝7.9Hz，1H)，3.68(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)181.3，163.1，162.1，159.1，157.7，156.2，136.8，132.3，129.0，128.0，127.9，126.9，116.3，105.7，102.1，55.6.Anal.Calcd for C18H16N4O2SC，61.35；H，4.58；N，15.90.Found C，61.17；H，4.76；N，15.67. 采用本實(shí)施例制備的化合物5，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 白色粉末，熔點(diǎn)為233.8-234.7℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3393，3192，2999，2835，1614，1568，1424，1244，1110，1022，834，736.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.73(s，1H)，10.30(s，1H)，9.46(s，1H)，9.13(s，1H)，8.66(s，1H)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87(d，2H，J＝8.3Hz)，6.25(s，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，3.43(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，160.8，158.8，157.6，155.9，154.1，150.8，150.7，134.0，129.5，129.4，127.7，113.7，111.4，95.7，60.5，60.4，55.5，55.1.Anal.Calc for C21H22N4O5SC，57.00；H，5.01；N，12.66.Found C，57.21；H，4.79；N，12.43. 采用本實(shí)施例制備的化合物6，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 白色粉末，熔點(diǎn)為289.8-290.7℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3233，2839，1617，1587，1563，1512，1427，1306，1271，1157，1047，822，765，702，558.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.67(s，1H)，10.26(s，1H)，9.47(s，1H)，9.08(s，1H)，8.67(s，1H)，7.19-7.25(m，5H)，6.21(s，1H)，6.19(s，1H)，3.65(s，3H)，1.83(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)181.4，164.0，160.6，158.7，157.0，156.1，137.5，135.9，130.1，128.7，128.1，118.3，106.7，99.2，55.3，20.0.Anal.Calc for C19H18N4O2SC，62.28；H，4.95；N，15.29.Found C，62.51；H，4.60；N，15.08. 采用本實(shí)例制備的化合物7，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為249.7-251.8℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3380，3187，2981，1618，1576，1523，1419，1348，1264，1196，1106，1048，845，700，641.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.89(s，1H)，10.31(s，1H)，10.25(s，1H)，10.08(s，1H)，9.17(s，1H)，8.62(s，1H)，7.23-7.34(m，6H)，6.52(s，1H)，4.56(m，1H)，1.28(d，J＝4.6Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)181.3，161.9，159.1，157.1，156.3，156.1，136.5，134.9，132.6，129.0，128.1，117.3，103.4，101.1，71.7，22.2，22.1.Anal.Calcdfor C20H19BrN4O2SC，52.29；H，4.17；N，12.20.Found C，52.53；H，4.02；N，11.97. 采用本實(shí)施例制備的化合物8，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為262.5-263.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3388，3195，1623，1567，1524，1426，1355，1272，1244，1209，1041，850，800，614.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.75(s，1H)，10.30(s，1H)，9.10(s，1H)，8.57(s，1H)，7.15(d，J＝7.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，2H)，6.36(s，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(d，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，1.29(t，J＝6.0Hz，3H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)181.3，163.0，161.3，159.1，159.0，157.8，156.0，132.2，130.2，128.9，127.8，116.3，114.5，106.0，102.6，63.5，55.5，15.0.Anal.Calcd for C20H20N4O3SC，60.59；H，5.08；N，14.13.Found C，60.41；H，5.39；N，13.97. 采用本實(shí)施例制備的化合物9，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為200.5-201.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3383，3198，3027，1621，1568，1516，1423，1241，1019，835，735，697.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.85(s，1H)，10.32(s，1H)，10.12(s，1H)，9.17(s，1H)，8.58(s，1H)，7.37-7.42(m，12H)，7.16(d，J＝6.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.41(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.05(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.4，160.6，158.5，157.8，157.1，155.5，136.9，136.7，131.7，129.8，128.6，128.4，127.9，127.7，127.3，116.2，114.8，105.9，102.6，69.2.Anal.Calcd for C31H26N4O3SC，69.64；H，4.90；N，10.48.Found C，69.87；H，4.66；N，10.42. 采用本實(shí)施例制備的化合物10，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為229.4-230.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3446，3239，2963，1623，1574，1522，1419，1212，1076，1010，791.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.80(s，1H)，10.33(s，1H)，9.97(s，1H)，9.16(s，1H)，8.68(s，1H)，6.93-6.97(m，3H)，6.34-6.40(m，2H)，3.69(s，3H)，3.65(s，3H)，3.18(m，2H)，1.05(d，J＝4.5Hz，12H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.8，161.5，158.2，156.8，155.6，153.5，141.0，131.6，131.3，127.8，124.4，116.4，105.1，101.6，61.9，55.1，25.8，23.6.Anal.Calcd for C25H30N4O3SC，64.35；H，6.48；N，12.01.Found C，64.56；H，6.29；N，12.29. 采用本實(shí)施例制備的化合物11，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 白色粉末，熔點(diǎn)為263.8-264.7℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)，v(cm-1)3393，3278，3138，2960，1618，1587，1513，1219，1153，1106，1067，1039，1011，946，818.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.64(s，1H)，10.33(s，1H)，9.71(s，1H)，9.10(s，1H)，8.68(s，1H)，6.92(s，2H)，6.12(s，1H)，5.96(s，1H)，3.67(s，3H)，3.62(s，3H)，3.25(s，3H)，3.16(s，2H)，1.05(s，12H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，161.7，161.2，157.8，157.3，156.5，156.0，153.5，140.6，131.6，129.9，123.8，107.1，94.0，90.0，61.9，55.2，55.1，25.7，23.6.Anal.Calcd for C26H32N4O4SC，62.88；H，6.49；N，11.28.Found C，62.63；H，6.76；N，11.02. 采用本實(shí)施例制備的化合物12，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為255.4-256.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)，v(cm-1)3373，3160，1623，1568，1531，1424，1358，1263，1082，960，795，613.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.84(s，1H)，10.31(s，1H)，10.15(s，1H)，9.55(s，1H)，9.15(s，1H)，8.55(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝5.3Hz，2H)，6.39(s，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.4，161.5，158.4，157.3，156.9，155.3，131.7，129.7，127.6，126.7，115.9，115.4，105.1，101.7，55.1.Anal.Calcd for C18H16N4O3SC，58.68；H，4.38；N，15.2.Found C，58.47；H，4.53；N，15.48. 采用本實(shí)施例制備的化合物13，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為145.5-146.6℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3228，2960，1622，1569，1519，1209，1150，1077，844，796，768.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.76(s，1H)，10.33(s，1H)，9.98(s，1H)，9.12(s，1H)，8.65(s，1H)，8.17(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.40(s，1H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.20-3.26(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，12H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.5，161.4，158.1，156.9，155.3，150.2，135.1，131.3，128.3，126.8，123.4，116.6，105.0，101.6，55.1，25.9，22.7.Anal.Calcd for C24H28N4O3SC，63.69；H，6.24；N，12.38.FoundC，63.91；H，6.02；N，12.03. 采用本實(shí)施例制備的化合物14，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為254.7-255.9℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3455，3160，2999，1626，1578，1520，1429，1288，1149，1074，1017，788.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.09(s，1H)，10.82(s，1H)，10.30(s，1H)，9.96(s，1H)，9.18(s，1H)，8.65(s，1H)，7.79(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(s，1H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，162.7，161.7，158.4，156.5，156.0，151.4，136.7，135.2，131.7，127.5，125.8，124.8，119.1，116.0，105.5，101.6，55.1.Anal.Calcd for C18H15N5O5SC，52.30；H，3.66；N，16.94.Found C，52.03；H，3.87；N，16.74. 采用本實(shí)施例制備的化合物15，經(jīng)測(cè)試，其理化性能如下 黃色粉末，熔點(diǎn)為228.4-229.7℃；溶于乙醇，甲醇等有機(jī)溶劑。
IR(KBr)v(cm-1)3423，3301，3227，1608，1576，1512，1417，1307，1260，1211，1046，878，739.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)10.86(s，1H)，10.23(s，1H)，10.08(d，2H)，9.18(s，1H)，8.64(s，1H)，7.38-7.45(m，3H)，6.49(s，1H)，3.80(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)180.8，161.4，158.3，157.3，156.1，156.0，150.1，134.1，132.1，130.3，125.4，117.2，111.7，100.8，99.5，56.2.Anal.Calcd for C18H13Br3N4O3SC，35.73；H，2.17；N，9.26.Found C，35.97；H，2.01；N，9.57. 實(shí)施例2 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的甲醇，再加入乙醇鈉和脒基硫脲，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65℃，反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率73％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例2中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例2中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率70％)，化合物3(產(chǎn)率78％)，化合物4(產(chǎn)率70％)，化合物5(產(chǎn)率75％)，化合物6(產(chǎn)率60％)，化合物7(產(chǎn)率71％)，化合物8(產(chǎn)率79％)，化合物9(產(chǎn)率63％)，化合物10(產(chǎn)率82％)，化合物11(產(chǎn)率79％)，化合物12(產(chǎn)率57％)，化合物13(產(chǎn)率66％)，化合物14(產(chǎn)率53％)，化合物15(產(chǎn)率51％)。
實(shí)施例3 (1)化合物1制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的甲醇，再加入氫氧化鈉和脒基硫脲，所用氫氧化鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的6倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65℃，反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率71％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例3中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例3中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率67％)，化合物3(產(chǎn)率76％)，化合物4(產(chǎn)率58％)，化合物5(產(chǎn)率67％)，化合物6(產(chǎn)率60％)，化合物7(產(chǎn)率65％)，化合物8(產(chǎn)率66％)，化合物9(產(chǎn)率54％)，化合物10(產(chǎn)率77％)，化合物11(產(chǎn)率65％)，化合物12(產(chǎn)率48％)，化合物13(產(chǎn)率50％)，化合物14(產(chǎn)率50％)，化合物15(產(chǎn)率46％)。
實(shí)施例4 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的甲醇，再加入氫氧化鉀和脒基硫脲，所用氫氧化鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的6倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65℃，反應(yīng)3.5小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率73％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例4中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例4中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率70％)，化合物3(產(chǎn)率77％)，化合物4(產(chǎn)率61％)，化合物5(產(chǎn)率65％)，化合物6(產(chǎn)率57％)，化合物7(產(chǎn)率64％)，化合物8(產(chǎn)率65％)，化合物9(產(chǎn)率60％)，化合物10(產(chǎn)率80％)，化合物11(產(chǎn)率67％)，化合物12(產(chǎn)率45％)，化合物13(產(chǎn)率53％)，化合物14(產(chǎn)率50％)，化合物15(產(chǎn)率42％)。
實(shí)施例5 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入乙醇鈉和脒基硫脲，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的6倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為78℃，反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率65％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例5中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例5中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率56％)，化合物3(產(chǎn)率64％)，化合物4(產(chǎn)率53％)，化合物5(產(chǎn)率65％)，化合物6(產(chǎn)率59％)，化合物7(產(chǎn)率66％)，化合物8(產(chǎn)率57％)，化合物9(產(chǎn)率60％)，化合物10(產(chǎn)率77％)，化合物11(產(chǎn)率61％)，化合物12(產(chǎn)率43％)，化合物13(產(chǎn)率47％)，化合物14(產(chǎn)率39％)，化合物15(產(chǎn)率49％)。
實(shí)施例6 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入氫氧化鈉和脒基硫脲，所用氫氧化鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為78℃，反應(yīng)4小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率70％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例6中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例6中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率66％)，化合物3(產(chǎn)率69％)，化合物4(產(chǎn)率60％)，化合物5(產(chǎn)率63％)，化合物6(產(chǎn)率45％)，化合物7(產(chǎn)率60％)，化合物8(產(chǎn)率67％)，化合物9(產(chǎn)率56％)，化合物10(產(chǎn)率77％)，化合物11(產(chǎn)率68％)，化合物12(產(chǎn)率49％)，化合物13(產(chǎn)率46％)，化合物14(產(chǎn)率50％)，化合物15(產(chǎn)率45％)。
實(shí)施例7 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入氫氧化鉀和脒基硫脲，所用氫氧化鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為78℃，反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率70％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例7中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例7中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率62％)，化合物3(產(chǎn)率69％)，化合物4(產(chǎn)率55％)，化合物5(產(chǎn)率67％)，化合物6(產(chǎn)率49％)，化合物7(產(chǎn)率56％)，化合物8(產(chǎn)率61％)，化合物9(產(chǎn)率52％)，化合物10(產(chǎn)率77％)，化合物11(產(chǎn)率70％)，化合物12(產(chǎn)率45％)，化合物13(產(chǎn)率52％)，化合物14(產(chǎn)率49％)，化合物15(產(chǎn)率43％)。
實(shí)施例8 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入碳酸鉀和脒基硫脲，所用碳酸鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的6倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為78℃，反應(yīng)5小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率52％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例8中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例8中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率43％)，化合物3(產(chǎn)率46％)，化合物4(產(chǎn)率51％)，化合物5(產(chǎn)率49％)，化合物6(產(chǎn)率43％)，化合物7(產(chǎn)率51％)，化合物8(產(chǎn)率43％)，化合物9(產(chǎn)率35％)，化合物10(產(chǎn)率57％)，化合物11(產(chǎn)率61％)，化合物12(產(chǎn)率39％)，化合物13(產(chǎn)率42％)，化合物14(產(chǎn)率32％)，化合物15(產(chǎn)率31％)。
實(shí)施例9 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮30倍重量的乙腈，再加入甲醇鈉和脒基硫脲，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為81℃，反應(yīng)6小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率38％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例9中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例9中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率42％)，化合物3(產(chǎn)率45％)，化合物4(產(chǎn)率40％)，化合物5(產(chǎn)率36％)，化合物6(產(chǎn)率32％)，化合物7(產(chǎn)率39％)，化合物8(產(chǎn)率31％)，化合物9(產(chǎn)率28％)，化合物10(產(chǎn)率47％)，化合物11(產(chǎn)率36％)，化合物12(產(chǎn)率29％)，化合物13(產(chǎn)率30％)，化合物14(產(chǎn)率28％)，化合物15(產(chǎn)率25％)。
實(shí)施例10 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮30倍摩爾量的乙腈，再加入氫氧化鈉和脒基硫脲，所用氫氧化鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為81℃，反應(yīng)7小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率40％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例10中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例10中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率46％)，化合物3(產(chǎn)率49％)，化合物4(產(chǎn)率50％)，化合物5(產(chǎn)率51％)，化合物6(產(chǎn)率42％)，化合物7(產(chǎn)率47％)，化合物8(產(chǎn)率40％)，化合物9(產(chǎn)率38％)，化合物10(產(chǎn)率59％)，化合物11(產(chǎn)率66％)，化合物12(產(chǎn)率34％)，化合物13(產(chǎn)率32％)，化合物14(產(chǎn)率39％)，化合物15(產(chǎn)率29％)。
實(shí)施例11 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮25倍摩爾量的正丁醇，再加入甲醇鈉和脒基硫脲，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80℃，反應(yīng)5小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率45％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例11中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例11中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率38％)，化合物3(產(chǎn)率43％)，化合物4(產(chǎn)率37％)，化合物5(產(chǎn)率41％)，化合物6(產(chǎn)率34％)，化合物7(產(chǎn)率46％)，化合物8(產(chǎn)率42％)，化合物9(產(chǎn)率33％)，化合物10(產(chǎn)率52％)，化合物11(產(chǎn)率46％)，化合物12(產(chǎn)率36％)，化合物13(產(chǎn)率32％)，化合物14(產(chǎn)率28％)，化合物15(產(chǎn)率21％)。
實(shí)施例12 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮25倍摩爾量的正丁醇，再加入氫氧化鉀和脒基硫脲，所用氫氧化鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80℃，反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率41％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例12中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例12中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率43％)，化合物3(產(chǎn)率50％)，化合物4(產(chǎn)率41％)，化合物5(產(chǎn)率47％)，化合物6(產(chǎn)率30％)，化合物7(產(chǎn)率45％)，化合物8(產(chǎn)率49％)，化合物9(產(chǎn)率36％)，化合物10(產(chǎn)率56％)，化合物11(產(chǎn)率40％)，化合物12(產(chǎn)率31％)，化合物13(產(chǎn)率35％)，化合物14(產(chǎn)率29％)，化合物15(產(chǎn)率26％)。
實(shí)施例13 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮30倍摩爾量的N，N-二甲基甲酰胺，再加入甲醇鈉和脒基硫脲，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80℃，反應(yīng)5小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率51％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例13中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例13中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率45％)，化合物3(產(chǎn)率51％)，化合物4(產(chǎn)率43％)，化合物5(產(chǎn)率49％)，化合物6(產(chǎn)率38％)，化合物7(產(chǎn)率45％)，化合物8(產(chǎn)率46％)，化合物9(產(chǎn)率37％)，化合物10(產(chǎn)率58％)，化合物11(產(chǎn)率40％)，化合物12(產(chǎn)率32％)，化合物13(產(chǎn)率31％)，化合物14(產(chǎn)率29％)，化合物15(產(chǎn)率27％)。
實(shí)施例14 (1)化合物1的制備 在本實(shí)施例中，先在反應(yīng)釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮30倍摩爾量的N，N-二甲基甲酰胺，再加入氫氧化鈉和脒基硫脲，所用氫氧化鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的6倍，脒基硫脲的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為80℃，反應(yīng)6小時(shí)，得到化合物1與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品化合物1，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物1的純品(產(chǎn)率45％)。
(2)化合物2-15的制備 在本實(shí)施例中，以4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′，7-二甲氧基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，4′，5，6，7-四甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮，4′，7-二芐氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，7-二甲氧基異黃酮，3′，5′-二異丙基-4′，5，7-三甲氧基異黃酮，4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′-二異丙基-7-甲氧基異黃酮，3′-硝基-4′-羥基-7-甲氧基異黃酮，4′-羥基-3′，5′，6-三溴-7-甲氧基異黃酮，分別代替實(shí)施例14中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應(yīng)條件及工藝流程與實(shí)施例14中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率40％)，化合物3(產(chǎn)率47％)，化合物4(產(chǎn)率37％)，化合物5(產(chǎn)率41％)，化合物6(產(chǎn)率32％)，化合物7(產(chǎn)率43％)，化合物8(產(chǎn)率44％)，化合物9(產(chǎn)率39％)，化合物10(產(chǎn)率56％)，化合物11(產(chǎn)率47％)，化合物12(產(chǎn)率32％)，化合物13(產(chǎn)率36％)，化合物14(產(chǎn)率34％)，化合物15(產(chǎn)率31％)。
實(shí)施例15 以制備本發(fā)明化合物12-(4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲片劑1000片為例所用的原料和輔料配比如下 化合物1 50g 淀粉250g 淀粉漿(10％)85g 硬脂酸鎂15g 采用常規(guī)片劑的制備工藝制成，每片重0.4g，每片2-(4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲的含量為50mg。用法成人一日三次，每次1片口服，兒童酌情減量。
制備本發(fā)明化合物2～化合物15的片劑制備工藝與制備本發(fā)明化合物1片劑制備工藝相同。
實(shí)施例16 以制備本發(fā)明化合物12-(4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲散劑1000袋為例所用的原料和輔料配比如下 化合物1 40g 乳糖2800g 淀粉漿(10％)60g 采用常規(guī)散劑的制備工藝制成，每袋重3g，每片2-(4-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲的含量為50mg。用法成人一日三次，每次1袋口服，兒童酌情減量。
制備本發(fā)明化合物2～化合物15的散劑制備工藝與制備本發(fā)明化合物1散劑制備工藝相同。
發(fā)明人將本發(fā)明的有效成分2-(4-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基))嘧啶基硫脲、2-(4-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲、2-(4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二異丙基-4-羥基苯基))嘧啶基硫脲及2-(4-(2-羥基-3-溴-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲委托試驗(yàn)單位進(jìn)行了藥效試驗(yàn)，例舉下列實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及其試驗(yàn)結(jié)果，證明用本發(fā)明制備的藥物具有殺菌的活性。
1受試藥物 1號(hào)藥物2-(4-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基))嘧啶基硫脲(式1)；2號(hào)藥物2-(4-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲(式2)；3號(hào)藥物2-(4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3，5-二異丙基-4-羥基苯基))嘧啶基硫脲(式3)；4號(hào)藥物2-(4-(2-羥基-3-溴-4-異丙氧基苯基)-5-苯基)嘧啶基硫脲(式4)；陽性對(duì)照硫酸鏈霉素。

式1式2
式3式4 3試劑 氫氧化鈉、氯化鈉、二甲基亞砜、蛋白胨、牛肉膏、瓊脂。
4實(shí)驗(yàn)菌種 大腸桿菌(Escherichia coli)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、金黃色葡萄球菌(Staphylocccus aureus)由生命科學(xué)學(xué)院微生物實(shí)驗(yàn)室提供。
5實(shí)驗(yàn)方法 5.1供試菌液的制備將供試菌種經(jīng)牛肉膏蛋白胨斜面培養(yǎng)基接種、培養(yǎng)后，接種環(huán)刮下菌體，蒸餾水稀釋，測(cè)定菌懸液在600nm下的OD值，用來表示菌懸液的濃度(大腸桿菌0.166；枯草桿菌0.196；金黃色葡萄球菌0.129)。
5.2最小抑菌濃度的測(cè)定采用兩倍稀釋法檢測(cè)樣品的最小抑菌濃度(MIC)[1-2]，取7支無菌試管編號(hào)，1～7號(hào)無菌試管各加入菌液1mL，取濃度為2mg/mL的樣品1mL置于第1號(hào)試管中，均勻混合，繼而吸取1mL加入第2號(hào)試管內(nèi)，依次類推稀釋至4號(hào)試管，棄去1ml，第5號(hào)試管作為不加樣品的陽性對(duì)照試管，第6號(hào)試管只加藥液1mL作為不加菌懸液的陰性對(duì)照試管，第7號(hào)試管加硫酸鏈霉素作為陽性藥物對(duì)照組，硫酸鏈霉素的濃度為62.5μg/mL。稀釋后以各受試藥物終濃度為1000、500、250、125、62.5μg/mL的樣品溶液用于測(cè)定MIC，將各試管搖勻后置于37℃的恒溫箱中培養(yǎng)24h后觀察結(jié)果。
6結(jié)果 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表一、表二和表三，它們分別為1～4號(hào)藥物分別對(duì)對(duì)大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌三種細(xì)菌的最小抑菌濃度。
表一1～4號(hào)藥物對(duì)大腸桿菌最小抑菌濃度實(shí)驗(yàn)
(“-”表示菌體未生長(zhǎng)，“+”表示菌體生長(zhǎng)，下同。) 表二1～4號(hào)藥物對(duì)枯草桿菌最小抑菌實(shí)驗(yàn)
表三1～4號(hào)藥物對(duì)金黃色葡萄球菌最小抑菌實(shí)驗(yàn)
7結(jié)論 根據(jù)實(shí)驗(yàn)可以看出，1～4號(hào)藥物對(duì)大腸桿菌的生長(zhǎng)均有抑制作用，其中3、4號(hào)藥物抑制作用較強(qiáng)，1、2號(hào)藥物對(duì)枯草桿菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)有抑制作用，而3、4號(hào)藥物對(duì)枯草桿菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)抑制作用不明顯。
1～4號(hào)藥物均具有一定的抗菌作用，其抗菌譜有明顯的差別，可以作為抗菌藥的先導(dǎo)化合物使用。
權(quán)利要求
1.一種4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，其特征在于具有如下述通式
其中，取代基R1～R7為氫、烷基、烷氧基、芐氧基、羥基、硝基、氨基、鹵素中的任意一種。
2.權(quán)利要求1所述的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，其特征是所述的取代基R1～R7為氫、羥基、芐氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氨基中的任意一種；所說的鹵素包括氟、氯、溴。
3.按照權(quán)利要求1所述的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，當(dāng)通式中各取代基為下表所示的原子或基團(tuán)時(shí)，
具體物質(zhì)化學(xué)名稱為表中所示。
4.一種權(quán)利要求1中的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟
在反應(yīng)釜中加入一種異黃酮化合物，攪拌下加入異黃酮化合物20～30倍重量的溶劑和3～6倍摩爾量的堿性催化劑，再加入異黃酮化合物摩爾量3～4倍的脒基硫脲使異黃酮化合物與脒基硫脲進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，用調(diào)溫裝置使反應(yīng)液的溫度為65～81℃，反應(yīng)3～7小時(shí)，得權(quán)利要求1中的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物與未反應(yīng)物的混合物；將反應(yīng)后混合物倒入5倍量的5％鹽酸中，靜止沉淀，減壓過濾，用蒸餾水洗至中性，得到粗品，粗品用重結(jié)晶或柱層析的方法使其純化，得到4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物的純品。
5.按照權(quán)利要求4所述的權(quán)利要求1中4，5-二芳基嘧啶硫脲的制備方法，其特征在于所說的反應(yīng)溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一種；堿性催化劑可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀固體中的任意一種；重結(jié)晶使用的溶劑是無水乙醇、甲醇、99％-80％乙醇水溶液(V∶V)、80％丙酮水溶液(V∶V)、甲醇和石油醚(V∶V＝1∶3)、甲醇和氯仿(V∶V＝1∶6)；柱層析純化方法中使用的溶劑是甲醇和氯仿(V∶V＝1∶15)、乙酸乙酯和石油醚(V∶V＝1∶2)。
6.一種具有抗菌作用的藥物和組合物，其中有治療有效量的權(quán)利要求1中的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物是藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1中的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物在制備抗菌作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含六節(jié)環(huán)，有兩個(gè)氮原子作為僅有環(huán)雜原子，不與其它環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。本發(fā)明提供了一類符合通式1的4，5-二芳基嘧啶硫脲化合物，其工藝包括在溶劑中加入反應(yīng)物異黃酮，再加入堿性催化劑和脒基硫脲，異黃酮類化合物與脒基硫脲進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物與未反應(yīng)物的混合物，用減壓抽濾和重結(jié)晶或柱層析使其純化，得到本發(fā)明的化合物純品。又提供了一類具有殺菌作用的藥物和組合物。式文檔編號(hào)A61P31/04GK101759651SQ20101010421
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月2日
發(fā)明者張尊聽, 韓文勇, 李剛, 薛東, 劉謙光 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)