專利名稱：N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含N-[2，4_雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物和包含N-[2，4-雙(1，1_二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的制備和給藥豐方法。
背景技術(shù)：
囊性纖維化(CF)在美國是一種影響約30，000兒童和成年人并且在歐洲影響約 30，000兒童和成年人的隱性遺傳疾病。盡管在治療CF方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是無法治愈。CF因編碼負(fù)責(zé)有助于調(diào)節(jié)各種組織中鹽和水吸收和分泌的上皮氯根離子通道的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因中的突變導(dǎo)致。稱作增加CFTR通道開放可能性的增效劑的小分子藥物代表治療CF的一種潛在治療策略。特別地，CFTR是在多種細(xì)胞類型(包括吸收和分泌上皮細(xì)胞)中表達(dá)的cAMP/ ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，其中它調(diào)節(jié)跨膜的陰離子流通，并調(diào)節(jié)其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于維持包括呼吸和消化組織在內(nèi)的整個身體的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運是非常關(guān)鍵的。CFTR是由約1480個氨基酸構(gòu)成的，這些氨基酸編碼由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)重復(fù)構(gòu)成的蛋白質(zhì)，每個重復(fù)包含6個跨膜螺旋和1個核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。2個跨膜結(jié)構(gòu)域通過一個具有多個磷酸化位點的大的、極性的、調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域相連，所述磷酸化位點調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運輸。已經(jīng)鑒定出了編碼CFTR的基因并測定了其序列(參見Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature347 :358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。這個基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化 (“CF”)，人體最常致命的遺傳性疾病。在美國，囊性纖維化影響約2，500分之一的嬰兒。 在一般的美國人口中，高達(dá)1千萬的人攜帶有單獨1拷貝這樣的缺陷基因，但沒有明顯的不良效果。與此不同的是，具有2拷貝與CF有關(guān)的基因的個體會發(fā)生CF的致虛弱和致命作用，包括慢性肺病。在患CF的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR突變導(dǎo)致頂端的陰離子分泌減少，使離子和液體轉(zhuǎn)運失衡。所導(dǎo)致的陰離子轉(zhuǎn)運的減少使得CF患者的肺粘液蓄積增加并伴隨最終導(dǎo)致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃腸方面的問題和胰功能不全，如果不治療的話，會導(dǎo)致死亡。此外，大部分患有囊性纖維化的男性都不能生育，而患囊性纖維化的女性則生育力降低。與2拷貝和CF有關(guān)的基因所帶來的嚴(yán)重后果不同的是，攜帶有一拷貝與CF有關(guān)的基因的個體顯示出對霍亂和腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗力增強(qiáng)——可能解釋了 CF基因在這個人群中的相對高頻率出現(xiàn)。CF染色體的CFTR基因的序列分析顯示了很多導(dǎo)致疾病的突變(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 1000種以上的引起疾病的CF基因突變(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常見的突變是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般稱作AF508-CFTR。這種突變在約70%的囊性纖維化病例中都會發(fā)生，與嚴(yán)重的疾病有關(guān)。AF508-CFTR中殘基508的缺失妨礙了初生蛋白正確折疊。這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，和輸送至質(zhì)膜。結(jié)果，膜中存在的通道數(shù)量遠(yuǎn)小于表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中所觀察到的數(shù)量。除了運輸受損，該突變導(dǎo)致通道門控缺陷。這樣加起來，膜中通道數(shù)量減少和門控缺陷導(dǎo)致通過上皮的陰離子轉(zhuǎn)運減少，導(dǎo)致離子和液體轉(zhuǎn)運出現(xiàn)缺陷(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已經(jīng)顯示出，盡管比野生型CFTR少，膜中 ΔF508-CFTR 的數(shù)量減少是有用的(Dalemans 等人(1991)，Nature Lond. 354 :526-528 ； Denning 等人，上文；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了 Δ F508-CFTR，導(dǎo)致運輸、合成和/或通道門控缺陷的其它的引起疾病的CFTR突變可以被向上或向下調(diào)節(jié)，以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重性。盡管除了陰離子外CFTR還轉(zhuǎn)運多種分子，但是顯然，這種作用(轉(zhuǎn)運陰離子)代表了跨上皮轉(zhuǎn)運離子和水的重要機(jī)制中的一個要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC, Na+/2C17K+協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)將氯離子吸收到細(xì)胞中。這些要素一起運作，以通過它們在細(xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位實現(xiàn)跨上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運。通過存在于頂膜上的ENaC和CFTR與在細(xì)胞的基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和Cl離子通道之間的協(xié)同活性，發(fā)生了氯離子的吸收。氯離子從腔側(cè)的繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氯離子蓄積，接著被動地通過Cl—通道離開細(xì)胞，導(dǎo)致向量轉(zhuǎn)運。 基底外側(cè)表面上的Na72Cl7K+協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外側(cè)膜K+通道和腔側(cè)上的CFTR的排列，通過腔側(cè)上的CFTR來協(xié)調(diào)氯離子的分泌。由于水可能從不自己主動轉(zhuǎn)運，因此它依靠鈉和氯離子的總體流量產(chǎn)生的微小的跨上皮滲透梯度流過上皮。如上所述，認(rèn)為AF508-CFTR中殘基508的缺失妨礙了初生蛋白正確折疊，這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER和輸送至質(zhì)膜。結(jié)果，質(zhì)膜中存在不足量的成熟蛋白且上皮組織內(nèi)氯化物的轉(zhuǎn)運明顯減少。實際上，已經(jīng)顯示ER機(jī)器對ABC轉(zhuǎn)運蛋白的缺陷ER加工的這種細(xì)胞現(xiàn)象不僅是CF疾病的潛在基礎(chǔ)，而且是廣泛其他單獨和遺傳疾病的基礎(chǔ)。N-[2，4_雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺是人CFTR野生型和突變體(包括例如AF508、R117H和G551D)的有效和選擇性的CFTR 增效劑。N-[2，4-雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺用于治療具有囊性纖維化和至少一種G551D-CFTR等位基因的成年患者。
因此，對用于治療患有CF的患者的N-[2，4_雙(1，1_ 二甲基乙基)_5_羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩(wěn)定生物利用度的藥物組合物及其給藥方法存在需求。發(fā)明概述一般而言，本發(fā)明涉及包含N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(“化合物1”)的固體分散體的藥物組合物。藥物組合物還可以包括一種或多種如下賦形劑填充劑、崩解劑、助流齊 、潤滑齊 、粘合劑和表面活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約 25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約 50mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約 75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含無定形化合物1的固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。在一些實施方案中，固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個方面中，藥物組合物中化合物1的固體形式是固體分散體，其包含基本上無定形或無定形的化合物1和聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基纖維素(HPC)或其任意組合。該方面的實施方案包括如下的一種或多種固體分散體是具有大于約5μπι的平均粒徑的粉末或固體分散體具有約0. 10g/cc或更大的堆密度。在一些情況中，固體分散體具有占固體分散體重量至少20wt%的濃度的化合物 1。在其他情況中，固體分散體包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。一些固體分散體包含占固體分散體重量約40wt% -約60wt%的基本上無定形或無定形的化合物1和占固體分散體重量約60wt% -約40wt%的聚合物。其他固體分散體包含占固體分散體重量約 65wt % -約95wt %的基本上無定形或無定形的化合物1和占固體分散體重量約45wt % -約 5wt%的聚合物。固體分散體還可以任選包含添加劑，例如表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉 (SLS))，其可以以占固體分散體重量小于10wt%的表面活性劑的濃度存在。
其他固體分散體包含占固體分散體重量約45wt% -約85wt%的基本上無定形或無定形的化合物1、約0. 45wt% -約0.SLS和約14. 45wt% -約55. HPMCAS 或 PVP/VA。在其他實施方案中，藥物組合物還包含占組合物重量至少約IOwt %的濃度的填充劑(例如乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、淀粉、糖類(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任意組合)；占組合物重量約10wt%或更小濃度的崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或其組合)；占組合物重量約10wt%或更小濃度的表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、 硬脂酰醇富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯或其任意組合)；占組合物重量至少約濃度的粘合劑(例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性淀粉(例如羥甲基纖維素)或其任意組合)；占組合物重量約或更小的助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅，滑石粉或其組合)；和占組合物重量約或更小濃度的潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂酰醇富馬酸鈉或其任意組合)。這種藥物組合物可以任選包含一種或多種著色劑、香料和/或矯味劑，以增強(qiáng)其視覺吸引力、味道和香味。本發(fā)明的另一個方面提供由片劑組成的藥物組合物，該片劑包含固體分散體、填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中該片劑具有約30分鐘內(nèi)至少約 50%的溶出度并且固體分散體包含基本上無定形的化合物1。如下所述，使用標(biāo)準(zhǔn)USP II 型儀器測定溶出度，該儀器使用在約37°C的溫度溶于900mL DI水的0. 6%十二烷基硫酸鈉的溶出介質(zhì)(或具有與SLS/DI水相同的比例的介質(zhì)體積)。用各儀器的測試容器測試單一實驗片。還可以使用標(biāo)準(zhǔn)USP II型儀器測定溶出度，該儀器使用在約37°C的溫度溶于 900mL 50mM磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)的0. 7%十二烷基硫酸鈉的溶出介質(zhì)。還可以使用標(biāo)準(zhǔn)USP II型儀器測定溶出度，該儀器使用在約37°C的溫度溶于900mL 50mM磷酸鈉緩沖液 (pH 6.8)的0.5%十二烷基硫酸鈉的溶出介質(zhì)。用各儀器的測試容器測試單一實驗片。本發(fā)明的另一個方面提供由片劑組成的藥物組合物，該片劑包含固體分散體，其包含無定形或基本上無定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA ；和填充劑、崩解劑、表面活性劑、 粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中該片劑具有至少約5Kp的硬度。在另一個方面中，本文所述的片劑被包衣。在另一個方面中，本文所述的包衣片被著色。在另一個方面中，著色包衣片包括文字或圖像。例如，文字或圖像被印刷在著色包衣片上。在其他方面，著色包衣片包括約3wt %的薄膜包衣，包含藍(lán)色著色劑，例如 OPADRY n。在某些實施方案中，可以用圖形(logo)和文字標(biāo)記著色片，所述圖形和文字使用黑色墨水例如Opacode WB或Opacode s-i-i7823顯示活性成分在片劑中的濃度。在其他實施方案中，用著色劑給著色包衣片包衣，上蠟，然后用圖形、其他圖像和 /或文字使用適合墨水進(jìn)行標(biāo)記。在某些實施方案中，用約3wt%的著色劑給片劑包衣，用重量占起始片芯重量約0. 01 % w/w的量的巴西棕櫚蠟上蠟。用圖形和文字給上蠟的片劑標(biāo)記，所述圖形和文使用適合墨水顯示活性成分在片劑中的濃度。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的生產(chǎn)方法，其包括下列步驟提供無定形化合物1的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑的混合物，將該混合物壓制成具有約30分鐘內(nèi)至少約50%的溶出度的片劑。在一個實例中，將該混合物壓制成具有至少約5Kp的硬度。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的生產(chǎn)方法，其包括下列步驟提供無定形化合物1的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑的混合物， 將該混合物壓制成具有約30分鐘內(nèi)至少約70%的溶出度的片劑。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過口服給予患者每天至少一次至少一種片劑來進(jìn)行，該片劑包含基本上無定形或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。在其他實施方案中，每天一次口服給予患者該片劑。其他用于該方法的片劑包含固體分散體，其包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物 1。用于該方法的一些片劑包含固體分散體，其包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。其他用于該方法的片劑包含固體分散體，其包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。其他用于該方法的片劑包含固體分散體，其包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中，給藥包含對患者口服給予每天至少一次至少一種片劑，該片劑包含基本上無定形或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、 崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。在其他實施方案中，本發(fā)明提供本文所述藥物組合物的每天至少一次的口服給藥方法。在其他實施方案中，本發(fā)明提供本文所述藥物組合物的每天一次的口服給藥方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供本文所述藥物組合物的每天兩次的口服給藥方法。在一個方面中，本發(fā)明還提供治療或減輕患者疾病嚴(yán)重性的方法，其包括對該患者給予如本文所定義的組合物之一，且所述疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的C0PD、 慢性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、輸精管先天性雙側(cè)缺失導(dǎo)致的男性不育(CBAVD)、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色病、凝血-纖溶缺陷(coagulation-fibrinolysis)，例如蛋白質(zhì)C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積癥，例如I-細(xì)胞疾病/假-Hurler病、粘多糖病、桑霍夫病/泰-薩病、克-納綜合征(Crigler-Najjar) II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、 糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化物酶(myleoperoxidase)缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病(缺糖基團(tuán)糖蛋白綜合征)、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性纖維蛋白原過少、ACT不足、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生長性 (neurophyseal)DI、腎性 DI、夏-馬-圖三氏綜合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)、 佩-梅病(perlizaeus-Merzbacher disease)、神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，例如亨廷頓病、I型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(dentatoriAal pallidoluysian)和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、以及海綿樣腦病，例如遺傳性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、法布里病、Straussler-Scheinker綜合征、C0PD、干眼病、斯耶格倫病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、戈漢綜合征、氯化物通道病變 (chloridechannelopathies)，例如先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker形式)、III型巴特綜合征、登特病、震驚綜合征(hyperekp 1 exia)、癲癇癥、震驚綜合征、溶酶體貯存病、AngeIman 綜合征和原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)，即纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能遺傳障礙的術(shù)語，包括具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶(也稱作Kartagener綜合征)、不具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶和纖毛發(fā)育不良。附圖簡述

圖1提供本發(fā)明典型片劑溶出特性的圖解示例。該圖作為實例提供且并非指定為限制作用。詳細(xì)描述本發(fā)明提供包含N-[2，4_雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物、包含N-[2，4-雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的制備方法和包含N-[2，4-雙 (1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺固體形式的藥物組合物的給藥方法。I.定義本文所用的術(shù)語“活性藥物成分”或“API”意指生物活性化合物。典型API包括CF增效劑(例如N-[2，4-雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)。本文所用的術(shù)語“化合物1”可與“N-[2，4_雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺”互換使用，其具有如下結(jié)構(gòu)本文所用的術(shù)語“無定形”意指在其分子位置上不具有大范圍次序的固體物質(zhì)。無定形固體一般是過冷液，其中分子以隨機(jī)方式排列，以便不具有充分確定的排列例如分子填充且不具有大范圍次序。無定形固體一般是等向性的，即在所有方向上顯示類似特性且不具有確定的熔點。例如，無定形物質(zhì)是在其X-射線粉末衍射(XRPD)圖中不具有尖銳特征晶體征峰的固體物質(zhì)(即通過XRPD測定不是結(jié)晶)。而一個或多個寬峰(例如暈)在其XRPD圖中顯示。寬峰是無定形固體的特征。參見US 2004/0006237有關(guān)無定形物質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)的XRPD比較。本文所用的術(shù)語“基本上無定形”意指在其分子位置上幾乎沒有或不具有大范圍次序的固體物質(zhì)。例如，基本上無定形物質(zhì)具有小于約15%的結(jié)晶度(例如小于約10%的
KJ“化合物1，，還意指互變體形式，例如結(jié)晶度或小于約5%的結(jié)晶度)。還注意到術(shù)語“基本上無定形”包括描述符“無定形”，其意指不具有結(jié)晶度(0% )的物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“分散體”意指分散系統(tǒng)，其中一種物質(zhì)即分散相以分散單元分布在第二種物質(zhì)(連續(xù)相或媒介物)中。分散相的大小可以顯著改變(例如單一分子、至大小上多微米的納米尺寸的膠體粒子)。一般而言，分散相可以是固體、液體或氣體。就固體分散體而言，分散和連續(xù)相均為固體。在藥物應(yīng)用中，固體分散體可以包括無定形聚合物中的無定形藥物；結(jié)晶聚合物中的無定形藥物；無定形聚合物中的結(jié)晶藥物；或結(jié)晶聚合物中的結(jié)晶藥物。在本發(fā)明中，固體分散體可以包括無定形聚合物中的無定形藥物或結(jié)晶聚合物中的無定形藥物。在某些實施方案中，固體分散體包括構(gòu)成分散相的聚合物且藥物構(gòu)成連續(xù)相?；蛘?，固體分散體包括構(gòu)成分散相的藥物且聚合物構(gòu)成連續(xù)相。本文所用的術(shù)語“固體分散體”一般意指兩種或多種成分、通常是一種或多種藥物 (例如一種藥物(例如化合物1))和聚合物的固體分散體，但可能包含其他成分，例如表面活性劑或其他藥物賦形劑，其中藥物(例如化合物1)是基本上無定形(例如具有約15% 或更小(例如約10%或更小或約5%或更小))的結(jié)晶藥物(例如N-[2，4-雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)或無定形(即不具有結(jié)晶藥物)，且通過其他成分促進(jìn)基本上無定形或無定形藥物的物理穩(wěn)定性和/或溶出度和/或溶解度。固體分散體典型地包括分散于適合載體介質(zhì)例如固態(tài)載體中的化合物。例如，載體包括聚合物(例如水-溶性聚合物或部分水-溶性聚合物)且可以包括任選的賦形劑例如功能性賦形劑(例如一種或多種表面活性劑)或非功能性賦形劑(例如一種或多種填充劑)。 另一種典型固態(tài)分散體是N- [2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺與至少一種聚合物的共沉淀或共熔物?！肮渤恋怼笔撬幬锖途酆衔锶苡谌軇┗蛉軇┗旌衔?、然后除去溶劑或溶劑混合物后的產(chǎn)物。有時，可以將聚合物混懸于溶劑或溶劑混合物。溶劑或溶劑混合物包括有機(jī)溶劑和超臨界流體?！肮踩畚铩笔侨芜x在溶劑或溶劑混合物的存在下加熱藥物和聚合物至熔化、 然后混合、如果適合除去至少部分溶劑并且以選擇的速率冷卻至室溫后的產(chǎn)物。本文所用的“結(jié)晶度”意指固態(tài)結(jié)構(gòu)次序的程度。例如，基本上無定形的化合物1 具有小于約15%的結(jié)晶度或其固態(tài)結(jié)構(gòu)小于約15%的結(jié)晶。在另一個實例中，無定形的化合物1具有零(0%)結(jié)晶度。本文所用的“CF增效劑”意指顯示生物活性的化合物，其特征在于使存在于細(xì)胞表面的突變CFTR蛋白質(zhì)的門控功能性增加至約野生型水平。本文所用的“賦形劑”是藥物組合物中的無活性成分。賦形劑的實例包括填充劑或稀釋劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑等。本文所用的“崩解劑”是水化藥物組合物并且有助于片劑分散的賦形劑。崩解劑的實例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羥基乙酸淀粉鈉。 本文所用的“稀釋劑”或“填充劑”是將松散性添加到藥物組合物中的賦形劑。填充劑的實例包括乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、淀粉、糖類(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任
思組合。 本文所用的“表面活性劑”是賦予藥物組合物增強(qiáng)的溶解度和/或濕潤性的賦形劑。表面活性劑的實例包括十二烷基硫酸鈉(SLS)、硬脂酰醇富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(例如Tween )或其任意組合。本文所用的“粘合劑”是賦予藥物組合物增強(qiáng)的內(nèi)聚或抗張強(qiáng)度(例如硬度)的賦形劑。粘合劑的實例包括磷酸氫鈣、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、微晶纖維素和改性淀粉 (例如羥甲基纖維素)。本文所用的“助流劑”是賦予藥物組合物增強(qiáng)的流動性的賦形劑。助流劑的實例包括膠態(tài)二氧化硅和/或滑石粉。本文所用的“著色劑”是賦予藥物組合物期望顏色的賦形劑。著色劑的實例包括商購色素，例如FD&C Blue#l Aluminum Lake、FD&CBlue#2、其他FD&C藍(lán)色、二氧化鈦、氧化
鐵和/或其組合。本文所用的“潤滑劑”是添加到壓制成片劑的藥物組合物中的賦形劑。潤滑劑有助于顆粒壓緊成片劑并且將藥物組合物的片劑從沖模式壓片機(jī)(die press)中射出。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氫化油、硬脂酰醇富馬酸鈉或其任意組合。本文所用的“脆碎度”意指盡管有外部壓力但保持完整性和保持其形狀的片劑特性?？梢允褂玫仁?中提供的數(shù)學(xué)表達(dá)式定量脆碎度
%脆碎度=100少。_ ) ⑴ K其中Wtl是片劑原始重量且Wf是片劑通過脆度測定器后片劑的最終重量。使用標(biāo)準(zhǔn)USP測試儀測定脆碎度，該儀器可以將實驗用片劑翻滾100個循環(huán)。本發(fā)明的一些片劑具有小于約(例如小于約0. 75%、小于約0. 50%或小于約0. 30% )的脆碎度。本文所用的“平均粒徑”是使用例如激光散射、圖像分析或篩析這樣的技術(shù)測定的平均粒徑。本文所用的“堆密度”是物質(zhì)的顆粒質(zhì)量除以顆粒占據(jù)的總體積。總體積包括顆粒體積、顆粒間空體積和內(nèi)部孔體積。堆密度不是物質(zhì)的內(nèi)在特性；它可以根據(jù)如何加工物質(zhì)的不同而改變。II.藥物組合物在一個方面中，本發(fā)明提供包含CF增效劑API (例如化合物1的固體分散體)的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物，其包含化合物1的固體分散體，其中固體分散體包含聚合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約100 mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS固體分散體，其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體，其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1和 PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體，其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。本發(fā)明的一個方面提供藥物組合物，其包含CF增效劑API (例如化合物1的固體分散體)和其他賦形劑(例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、著色劑、潤滑劑或其任意組合)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑;C.崩解劑；d.表面活性劑;e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含
a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；
d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；C.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；C.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和
g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含
a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；
d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和
g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含
a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg基本上無定形的化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約25mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；
d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約50mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約75mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約IOOmg的無定形化合物1。在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑；其中固體分散體包含約150mg的無定形化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含a.無定形化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和
g.潤滑劑；其中固體分散體包含約250mg的無定形化合物1。在一個實施方案中，藥物組合物包含固體分散體，填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中固體分散體包含化合物1和聚合物。在其他實施方案中，藥物組合物包含固體分散體、填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中固體分散體包含占分散體重量約45wt% -約65wt% (例如約 50wt% )的化合物1和聚合物。在某些實施方案中，藥物組合物包含固體分散體、填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中固體分散體包含占分散體重量約75wt% -約95wt% (例如約 80wt% )的化合物1和聚合物?；衔?，即N- [2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]_1，4_ 二氫_4_氧代喹啉-3-甲酰胺的適合的固體分散體包括、但不限于PCT公開號WO 2007/079139中所述的那些分散體，將該文獻(xiàn)完整引入本文作為參考。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含化合物1的固體分散體。例如，固體分散體包含基本上無定形的化合物1，其中化合物1具有小于約15% (例如小于約10%或小于約5%)的結(jié)晶度和至少一種聚合物。在另一個實例中，固體分散體包含無定形化合物1，即化合物1，具有約0%結(jié)晶度。化合物1在固體分散體中的濃度依賴于幾個因素，例如藥物組合物的需要量，其提供期望用量的化合物1和期望溶出特性的藥物組合物。用于這些固體分散體的聚合物是惰性的、藥學(xué)可接受的聚合物，其至少部分溶于水或生物流體。聚合物可以包括均聚物(例如多糖類)或共聚物(例如嵌段共聚物)。在一個實例中，固體分散體包含基本上無定形或無定形N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和至少一種聚合物，其獨立地選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基纖維素(HPC)或其任意組合。在另一個實例中，固體分散體包含基本上無定形或無定形N-[2， 4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和HPMCAS或 PVP/VA。在另一個實施方案中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形化合物1 和HPMCAS或PVP/VA，其中固體分散體具有通過光散射(例如使用購自England的Malvern Instruments的MalvernMastersizer)測定的大于約5 μ m(例如大于約6 μ m、大于約7 μ m、 大于約8 μ m或大于約10 μ m)的平均粒徑。例如，藥物組合物包含固體分散體，其包含無定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固體分散體具有通過光散射測定的大于約5 μ m(例如大于約6 μ m、大于約7 μ m、大于約8 μ m或大于約IOym)的平均粒徑。在另一個實例中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形的化合物1和HPMCAS，其中固體分散體具有通過光散射測定的約7 μ m-約25 μ m的平均粒徑。例如，藥物組合物包含固體分散體，其包含無定形化合物1和HPMCAS，其中固體分散體具有通過光散射測定的約7 μ m-約25 μ m 的平均粒徑。在另一個實例中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形的化合物 1和HPMCAS，其中固體分散體具有通過光散射測定的約10 μ m-約35 μ m的平均粒徑。例如，藥物組合物包含固體分散體，其包含無定形化合物1和HPMCAS，其中固體分散體具有通過光散射測定的約10 μ m-約35 μ m的平均粒徑。在另一個實例中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固體分散體具有約0. IOg/ cc或更大(例如0. 15g/cc或更大，0. 17g/cc或更大)的堆密度。例如，藥物組合物包含固體分散體，其包含無定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固體分散體具有約0. 10g/cc或更大(例如0. 15g/cc或更大，0. 17g/cc或更大)的堆密度。在另一種情況中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固體分散體具有約 0. 10g/cc-約 0. 45g/cc (例如約 0. 15g/cc-約 0. 42g/cc 或約 0. 17g/cc-約 0. 40g/cc)的堆密度。在另一種情況中，藥物組合物包含固體分散體，其包括無定形化合物1和HPMCAS或 PVP/VA，其中固體分散體具有約0. 10g/cc-約0. 45g/cc (例如約0. 15g/cc_約0. 42g/cc或約0. 17g/cc-約0.40g/cc)的堆密度。在另一個實例中，藥物組合物包含固體分散體，其包含基本上無定形的化合物1和HPMCAS，其中固體分散體具有約0. 10g/cc-約0. 45g/cc (例如約0. 15g/cc-約0. 42g/cc或約0. 17g/cc_約0. 40g/cc)的堆密度。例如，藥物組合物包括固體分散體，其包含無定形化合物1和HPMCAS，其中固體分散體具有約0. 10g/cc-約 0. 45g/cc (例如約 0. 15g/cc-約 0. 42g/cc 或約 0. 17g/cc_ 約 0. 40g/cc)的堆密度?？商娲x擇的固體分散體包含基本上無定形或無定形化合物1和HPMCAS或PVP/ VA，其中基本上無定形化合物1或無定形化合物1的存在量占固體分散體重量的至少 20wt% (例如至少40wt%、至少45wt%、至少49wt%或至少50wt% )。在某些實施方案中，固體分散體包含HPMCAS或PVP/VA和占固體分散體重量約20wt % -約99wt % (例如約 40wt % -約 90wt %、約 42wt % -約 88wt %、約 45wt % -約 85wt % 或約 50wt % -約 80wt % ) 的基本上無定形或無定形的化合物1。例如，固體分散體包含HPMCAS或PVP/VA和占固體分散體重量約40wt % -約60wt % (例如約42wt % -約57wt %、約45wt % -約55wt %或約47wt% -約53wt% )的基本上無定形或無定形的化合物1。在另一個實例中，固體分散體包含HPMCAS或PVP/VA和占固體分散體重量約65wt% -約95wt% (例如約67wt% -約 92wt%、約70wt% -約90 丨％或約72wt% -約88wt% )的基本上無定形化合物1或無定形化合物1。在其他實施方案中，固體分散體包含占固體分散體重量80wt%或更小(例如 6(^1%或更小、55wt%或更小或50wt%或更小)的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意組合)。在一些情況中，固體分散體包含約 Iwt % -約 80wt% (例如約 IOwt % -約 60wt% )的聚合物(例如 HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意組合)。一些固體分散體包含占固體分散體重量約40wt%-約60wt% (例如約42wt%-約 57wt%、約45wt% -約55wt%或約47wt% -約53wt% )的基本上無定形的化合物1和約 60wt% -約40wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意組合)?？商娲x擇的固體分散體包含占固體分散體重量約40wt% -約 60wt % (例如約 42wt % -約 57wt %、約 45wt % -約 55wt %或約 47wt % -約 53wt % )的無定形化合物1和約60wt% -約40wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/ 甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意組合)。其他固體分散體包含占固體分散體重量約65wt%-約95wt% (例如約67wt%-約 92wt%、約70wt% -約90 丨％或約72wt% -約88wt % )基本上無定形的化合物1和約45wt% -約5襯％的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意組合)。例如，固體分散體包含占固體分散體重量約65wt% -約95wt% (例如約67wt% -約92wt%、約70wt% -約9(^丨％或約72wt% -約88wt% )的無定形化合物1和約45wt% -約5wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意組合)。用于本發(fā)明實施方案的固體分散體可以任選包含表面活性劑。適合的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉(SLS)、硬脂酰醇富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(例如TweenTM)、其任意組合等。在一個實例中，固體分散體包含占固體分散體重量小于5wt% (小于3. 、小于1. 5wt%或小于1. Owt% )的表面活性劑。在另一個實例中，固體分散體包含占固體分散體重量約0. 30wt% -約0. 80wt% (例如約0. 35wt% -約 0. 70wt%、約 0. 40wt% -約 0. 60wt%或約 0. 45wt% -約 0. 55wt% )的表面活性劑。在可替代選擇的實施方案中，固體分散體包含占固體分散體重量約45wt% -約 85wt%的基本上無定形或無定形的化合物1、約0. 45wt% -約0. 55襯％的SLS和約 14. 45wt% -約55.HPMCAS或PVP/VA。一種典型固體分散體包含占固體分散體重量約50wt%的基本上無定形或無定形的化合物1、約49. 5襯％的HPMCAS或PVP/VA和約
0.5wt%的SLS。另一種典型固體分散體包含約80wt%的基本上無定形或無定形的化合物
1、約19. 5wt % 的 HPMCAS 或 PVP/VA 和約 0. 5wt % 的 SLS。在可替代選擇的實施方案中，固體分散體包含占固體分散體重量約45wt% -約 85wt%的基本上無定形或無定形的化合物1、約0. 45wt% -約0. 55wt%的SLS和約 14. 45wt%-約55. 55wt%&HPMCAS。一種典型固體分散體包含占固體分散體重量約50wt% 的基本上無定形或無定形的化合物1、約49. 5襯％的HPMCAS和約0. 5襯％的SLS。另一種典型固體分散體包含約80Wt%的基本上無定形或無定形的化合物1、約19. 5wt%的HPMCAS 或 PVP/VA 和約 0. 5wt% 的 SLS。除化合物1的固體分散體外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種賦形劑，例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、著色劑或香料。適合于本發(fā)明的填充劑與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的溶出度、硬度、化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性或生物活性。典型填充劑包括乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、淀粉、糖類(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任意組合。在一個實施方案中，藥物組合物包含至少一種填充劑，其用量占組合物重量的至少約10wt% (例如至少約20wt%、 至少約25襯％或至少約27wt% )。例如，藥物組合物包含占組合物重量的約10wt% -約 60wt % (例如約 20wt % -約 55wt %、約 25wt % -約 50wt % 或約 27wt % -約 45wt % )的填充劑。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量至少約20wt% (例如至少25wt% 或至少27wt% )的乳糖。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約20wt% -約 60wt% (例如約25wt% -約55wt%或約27wt% -約45wt% )的乳糖。適合于本發(fā)明的崩解劑促進(jìn)藥物組合物的分散且與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、硬度或生物活性。典型崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或其組合。在一個實施方案中，藥物組合物包含崩解劑，其用量占組合物重量的約10wt%或更小(例如約7wt%或更小、約6wt%或更小或約5wt%或更小)。例如，藥物組合物包含占組合物重量約Iwt % -約10Wt% (例如約1. 5wt% -約7. 5wt%或約2. 5wt% -約6wt% )的崩解劑。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約10wt%或更小(例如7襯％或更小、6襯％或更小或5wt%或更小)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約-約10wt% (例如約1. 5wt%-約7. 5wt%或約2. 5wt%-約6wt% )的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實例中，藥物組合物包含占組合物重量的約0. -約10wt% (例如約0.5wt% -約 7. 5wt%或約1. 5wt% -約6wt% )的崩解劑。在其他實例中，藥物組合物包含占組合物重量約0. 5% -約10wt% (例如約1. 5wt% -約7. 5wt%或約2. 5wt% -約6wt% )的崩解劑。適合于本發(fā)明的表面活性劑促進(jìn)藥物組合物的溶出且與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、硬度或生物活性。典型表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉(SLS)、硬脂酰醇富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(例如TweenTM)、其任意組合等。在一個實施方案中，藥物組合物包含表面活性劑，其用量占組合物重量約IOwt^或更小(例如約5wt%或更小、約2wt%或更小、約或更小、約0. 8wt%或更小或約0. 6wt%或更小)。例如，藥物組合物包括占組合物重量約 IOwt % -約0. Iwt % (例如約5wt% -約0. 2wt%或約2wt% -約0. 3wt% )的表面活性劑。 在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量IOwt %或更小(例如約5wt%或更小、約 2wt%或更小、約Iwt %或更小、約0. 8wt%或更小或約0. 6wt%或更小)的十二烷基硫酸鈉。 在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約IOwt % -約0. Iwt % (例如約5wt% -約 0. 2 1%或約2wt% -約0. 3wt% )的十二烷基硫酸鈉。適合于本發(fā)明的粘合劑提高藥物組合物的片劑強(qiáng)度且與藥物組合物的成分相容， 即它們基本上不降低藥物組合物的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性或生物活性。典型粘合劑包括微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性淀粉(例如羥甲基纖維素)或其任意組合。在一個實施方案中，藥物組合物包含粘合劑，其用量占組合物重量至少約 (例如至少約10wt%、至少約15wt%、至少約20 丨％或至少約22wt% )。例如，藥物組合物包含占組合物重量約5wt% -約50wt% (例如約IOwt % -約45wt%或約20wt% -約 45wt%)的粘合劑。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量至少約(例如至少約10wt%、至少約15wt%、至少約20襯％或至少約22wt%)的微晶纖維素。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約5wt% -約50wt% (例如約IOwt% -約45wt%或約 20wt% -約45wt% )的微晶纖維素。適合于本發(fā)明的助流劑促進(jìn)藥物組合物的流動性且與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的溶出度、硬度、化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性或生物活性。典型助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、滑石粉或其組合。在一個實施方案中，藥物組合物包含助流劑， 其用量占組合物重量或更小(例如1. 75wt%U. 25wt%或更小或1. OOwt %或更小)。 例如，藥物組合物包含占組合物重量約2wt% -約0. 05wt% (例如約1. 5wt% -約0. 07wt% 或約1. Owt % -約0. 09wt% )的助流劑。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量 2wt%或更小(例如1. 75wt%U. 25 丨％或更小或1. 00wt%或更小)的膠態(tài)二氧化硅。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約-約0. 05wt% (例如約1. 5wt% -約 0. 07wt%或約1. 0wt% -約0. 09wt% )的膠態(tài)二氧化硅。適合于本發(fā)明的潤滑劑改善來自沖模式壓片機(jī)的壓制藥物組合物的壓制和射出且與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的溶出度、硬度或生物活性。典型潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氫化油、硬脂酰醇富馬酸鈉或其任意組合。在一個實施方案中，藥物組合物包含潤滑劑，其用量占組合物重量或更小 (例如1. 75wt%、l. 25襯％或更小或LOOwt^或更小)。例如，藥物組合物包含占組合物重量約 2wt% -約 0. IOwt % (例如約 1. 5wt% -約 0. 15wt%或約 1. 3wt% -約 0. 30wt% ) 的潤滑劑。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量或更小(例如1.75Wt%、 1.25Wt%或更小或1.00襯％或更小)的硬脂酸鎂。在另一個實例中，藥物組合物包含占組合物重量約2wt % -約0. IOwt % (例如約1. 5wt % -約0. 15wt %或約1. 3wt % -約 0. 30wt% )的硬脂酸鎂。本發(fā)明的藥物組合物可以任選包含一種或多種著色劑、矯味劑和/或香料，以提高組合物的視覺吸引力、味道和/或香味。適合的著色劑、矯味劑或香料與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的溶出度、化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、硬度或生物活性。在一個實施方案中，藥物組合物包含著色劑。矯味劑和/或香料。例如，藥物組合物包含占組合物重量小于約Iwt % (例如小于約0. 75襯％或小于約0. 5wt% )的每種任選成分，即著色劑、矯味劑和/或香料。在另一個實例中，藥物組合物包含小于約(例如小于約0. 75wt%或小于約0. 5wt% )的著色劑。在另一個實例中，藥物組合物包含小于約 Iwt % (例如小于約0. 75 1%或小于約0. 5wt% )的藍(lán)色著色劑(例如FD&C Blue#l和/ gFD&C Blue#2 AluminumWestPoint, PA.的 Colorcon, Inc.)。在某些實施方案中，可以將藥物組合物制成片劑且可以用著色劑給片劑包衣，并且任選使用適合的墨水用圖形、其他圖像和/或文字標(biāo)記。在其他實施方案中，可以將藥物組合物制成片劑并且用著色劑給片劑包衣，上蠟，任選使用適合的墨水用圖形、其他圖像和/或文字標(biāo)記。適合的著色劑和墨水與藥物組合物的成分相容，即它們基本上不降低藥物組合物的溶出度、化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、硬度或生物活性。適合的著色劑和墨水可以是任意的顏色并且可以是水性的或油性的。在一個實施方案中，用著色劑給由藥物組合物制成的片劑包衣，然后使用適合的墨水用圖形、其他圖像和/或文字標(biāo)記。例如，可以用約 3wt% (例如小于約6wt%或小于約#丨％ )的包含著色劑的薄膜包衣給包含如本文所述藥物組合物的片劑包衣?？梢杂脠D形和文字給著色的片劑標(biāo)記，所述圖形和文字使用適合的墨水顯示片劑中活性成分濃度。在另一個實例中，可以用約3wt% (例如小于約6wt% 或小于的包含藍(lán)色著色劑(例如OPADRY II，商購自West Point,PA.的 Colorcon, Inc.)的薄膜包衣給包含如本文所述藥物組合物的片劑包衣?？梢杂脠D形和文字給著色的片劑標(biāo)記，所述圖形和文字使用黑色墨水(例如Opacode WB，商購自West Point, PA.的Colorcon，Inc.)顯示片劑中活性成分濃度。在另一個實施方案中，用著色劑給由藥物組合物制成的片劑包衣，上蠟，然后使用適合的墨水用圖形、其他圖案和/或文字給著色的片劑標(biāo)記。例如，可以用約3wt% (例如小于約6wt%或小于約#〖％ )的包含著色劑的薄膜包衣給包含如本文所述藥物組合物的片劑包衣。用稱重占起始片芯重約0.01% w/w的用量的巴西棕櫚蠟粉末給著色的片劑上蠟。可以使用適合的墨水用顯示片劑的活性成分濃度的圖形和文字給上蠟的片劑標(biāo)記。在另一個實例中，可以用約3wt% (例如小于約 6襯％或小于約的包含藍(lán)色著色劑(例如OPADRY II，商購自Wfest Point, PA.的Colorcon，Inc.)的薄膜包衣給包含如本文所述藥物組合物的片劑包衣。用稱重占起始片芯重約0.01% w/w用量的巴西棕櫚蠟粉末給著色的片劑上蠟?？梢允褂煤谏?例如 Opacode S-1-17823-油性墨水，商購自 West Point, PA.的 Colorcon，Inc.)用顯示片劑的活性成分濃度的圖形和文字給上蠟的片劑標(biāo)記。一種典型藥物組合物包含占組合物重量約5wt % -約50wt % (例如約5wt % -約 25wt%、約15wt% -約40wt%或約30wt% -約50wt% )的固體分散體，其包含占分散體重量約40wt% -約60wt%的基本上無定形的化合物1和占分散體重量約60wt% -約40wt% 的聚合物；約25wt% -約50wt%的填充劑；約Iwt % -約IOwt %的崩解劑；約2wt% -約 0. 3wt %的表面活性劑；約5wt % -約50wt %的粘合劑；約2wt % -約0. 05wt %的助流劑；和約2wt % -約0. Iwt %的潤滑劑?；?，藥物組合物包含占組合物重量約5wt % -約 50wt% (例如約 5wt% -約 25wt%、約 15wt% -約 40wt%或約 30wt% -約 50wt% )的固體分散體，其包含占分散體重量約40wt% -約60wt%的無定形化合物1和占分散體重量約60wt % -約40wt %的聚合物；約25wt % -約50wt %的填充劑；約Iwt % -約IOwt %的崩解劑；約-約0. 3wt%的表面活性劑；約5wt% -約50wt%的粘合劑；約2wt% -約 0. 助流劑；和約2wt% -約0. Iwt %的潤滑劑。另一種典型藥物組合物包含占組合物重量約5wt% -約50wt% (例如約 5wt % -約25wt %、約15wt % -約40wt %或約30wt % -約50wt % )的固體分散體，其包含占分散體重量約70wt% -約90wt%的基本上無定形的化合物1和占分散體重量約 30wt% -約IOwt %的聚合物；約25wt% -約填充劑；約Iwt % -約IOwt %的崩解劑；約2wt % -約0. 3wt %的表面活性劑；約5wt % -約50wt %的粘合劑；約2wt % -約 0. 05Wt%的助流劑；和約2wt% -約0. Iwt %的潤滑劑?；?，藥物組合物包含占組合物重量約 5wt% -約 50wt% (例如約 5wt% -約 25wt%、約 15wt% -約 40wt%或約 30wt% -約 50wt% )的固體分散體，其包含占分散體重量約70wt% -約90wt%的無定形化合物1和占分散體重量約30wt% -約IOwt %的聚合物；約25wt% -約50襯％的填充劑；約Iwt % -約
崩解劑；約2wt% -約0. 3wt%的表面活性劑；約5wt% -約50襯％的粘合劑；約 2wt% -約0.助流劑；和約2wt% -約0. Iwt %的潤滑劑。一種本發(fā)明的藥物組合物包含占組合物重量約15wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約50wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約49. 5wt%的 HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約35wt%的微晶纖維素；占組合物重量約43wt%的乳糖；占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約 0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約0. 125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約0. 5wt%的硬脂酸鎂。或，本發(fā)明的藥物組合物包含占組合物重量約15wt%的固體分散體，其中該分散體包含占分散體重量約50wt%的無定形化合物1、占分散體重量約49. 5wt%的HPMCAS 和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約35wt%的微晶纖維素；占組合物重量約 43wt%的乳糖；占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的 SLS ；占組合物重量約0. 125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約0. 5wt%的硬脂酸鎂。本發(fā)明的另一種藥物組合物包含占組合物重量約31wt%的固體分散體，其中該分散體包含占分散體重量約50wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約49. 5wt%的 HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約25wt %的微晶纖維素；占組合物重量約38wt%的乳糖；占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約 0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約0. 125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約0. 5wt%的硬脂酸鎂?；颍景l(fā)明的藥物組合物包含占組合物重量約31wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約50wt %的無定形化合物1、占分散體重量約49. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約25wt%的微晶纖維素；占組合物重量約 38wt%的乳糖；占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的 SLS ；占組合物重量約0. 125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約0. 5wt%的硬脂酸鎂。本發(fā)明的另一種藥物組合物包含占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt% 的PVP/VA和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約27wt%的微晶纖維素；占組合物重量約27wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂和占組合物重量約0. 的著色劑?；?，本發(fā)明的藥物組合物包含占組合物重量約 40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的無定形化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的PVP/VA和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約27wt %的微晶纖維素；占組合物重量約27wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂和占組合物重量約0. 的著色劑。本發(fā)明的另一種藥物組合物包含占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt% 的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約27wt%的微晶纖維素；占組合物重量約27wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂和占組合物重量約0. 的著色劑?；?，本發(fā)明的藥物組合物包含占組合物重量約 40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的無定形化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約27wt % 的微晶纖維素；占組合物重量約27wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂和占組合物重量約0. 的著色劑。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中包含占組合物重量約34. 5wt%的固體分散體， 其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約 19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約30wt %的微晶纖維素；占組合物重量約30wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；占組合物重量約Iwt % 的硬脂酸鎂。在另一種本發(fā)明的藥物組合物中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物具有 9. 5Kp士 15%的硬度，包含占組合物重量約的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；占組合物重量約30wt% 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ； 占組合物重量約的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，膠囊形藥物片劑包含150mg的化合物1。在一些實施方案中，膠囊形藥物片劑包含 IOOmg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物具有1 IKp 士 20 % 的初始硬度，包含占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約 80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約 0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；占組合物重量約30wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，膠囊形片劑形藥物片劑包含150mg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物具有1 IKp 士 20 % 的初始硬度，包含占組合物重量約34. 的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；占組合物重量約30. 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約的硬脂酸鎂。在一些方面中， 膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含IOOmg的化合物1。在其他方面中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物包括著色劑包衣和印刷的圖形或文字。在該方面的一些實施方案中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。 在一些實施方案中，膠囊形片劑形藥物片劑包含150mg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物，具有約6-16Kp 的初始硬度，包含占組合物重量約34. 的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約30. 5wt%的微晶纖維素；占組合物重量約30. 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約0. 5wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約的硬脂酸鎂。在一些方面中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含IOOmg的化合物1。在一些其他方面中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含包衣的著色劑、蠟包衣和印刷的圖形或文字。在該方面的一些實施方案中，膠囊形片劑形藥物片劑包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。在一些情況中，著色劑包衣是藍(lán)色OPADRY II。在一些情況中，蠟包衣包含巴西棕櫚蠟。在一些方面中，用于印刷的圖形或文字的墨水是油性墨水。在一些方面中， 膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含150mg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，具有約9-21Kp起始硬度的藥物片劑組合物包含占組合物重量約34. 的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的SLS ；占組合物重量約30. 5wt%的微晶纖維素；占組合物重量約30. 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約0. 5wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約的硬脂酸鎂。在某些實施方案中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含150mg的化合物1。在一些方面中，膠囊形片劑形藥物片劑組合物還包含包衣的著色劑、蠟包衣和印刷的圖形或文字。在一些情況中，片劑包括藍(lán)色OPADRY π包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。在其他情況中，蠟包衣包含巴西棕櫚蠟。在其他實施方案中，用于印刷的圖形或文字的墨水是油性墨水。在一些方面中， 膠囊形片劑形藥物片劑組合物包含IOOmg的化合物1。在另一種本發(fā)明的藥物組合物中，藥物組合物包含占組合物重量約的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約30wt %的微晶纖維素；占組合物重量約30wt%的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，藥物組合物包含150mg的化合物1。在其他實施方案中，藥物組合物包含IOOmg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，藥物組合物包含占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt %的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約30wt %的微晶纖維素；占組合物重量約30wt%的乳糖；占組合物重量約3 的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂。在一些實施方案中，藥物組合物包含150mg的化合物1。在其他實施方案中，藥物組合物包含IOOmg的化合物1。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，藥物組合物包含占組合物重量約34. 的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約30wt %的微晶纖維素；占組合物重量約30. 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約Iwt%的硬脂酸鎂。在一些方面中，藥物組合物包含IOOmg的化合物1。在其他實施方案中，藥物組合物包含150mg的化合物1。在其他方面中，藥物組合物作為片劑組合物形成，其包括著色劑包衣和印刷的圖形或文字。在該方面的一些實施方案中，藥物組合物片劑包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。在本發(fā)明的另一種藥物組合物中，藥物組合物包含占組合物重量約34. 的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt %的SLS ；占組合物重量約30. 5wt % 的微晶纖維素；占組合物重量約30. 的乳糖；占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；占組合物重量約0. 5wt%的SLS ；占組合物重量約0. 5wt%的膠態(tài)二氧化硅；和占組合物重量約Iwt %的硬脂酸鎂。在一些方面中，藥物片劑包含IOOmg的化合物1。在其他實施方案中，藥物組合物包含150mg的化合物1。在一些其他方面中，藥物組合物作為片劑形成且包含包衣的著色劑、蠟包衣和印刷的圖形或文字。在一些情況中，片劑包括藍(lán)色 OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。在該方面的一些實施方案中， 藥物片劑包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。在一些情況中，著色劑包衣是藍(lán)色OPADRY π。在一些情況中，蠟包衣包含巴西棕櫚蠟。在一些方面中，用于印刷的圖形或文字的墨水是油性墨水。還注意到可以將本發(fā)明的藥物組合物加工成適合于口服給藥的片劑形式、膠囊形式或混懸劑或用水性溶劑(例如DI水或鹽水)再溶解(reconstituted)以用于口服、IV或吸入(例如氣霧劑)給藥。本發(fā)明的另一個方面提供由片劑組成的藥物組合物，其包括CF增效劑API (例如 N-[2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉_3_甲酰胺的固體分散體)和其他賦形劑(例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、著色劑、潤滑劑或其任意組合)，它們各自如上和如下述實施例所述，其中片劑具有在約30分鐘內(nèi)至少約 50% (例如至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約99% )的溶出度。 在一個實例中，藥物組合物由片劑組成，其包括CF增效劑API(例如化合物1的固體分散體)和其他賦形劑(例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、著色劑，潤滑劑或其任意組合)，它們各自如上和如下述實施例所述，其中片劑具有在約30分鐘內(nèi)約50% -約 100% (例如約55% -約95%或約60% -約90% )的溶出度。在另一個實例中，藥物組合物由片劑組成，包含固體分散體，該固態(tài)分散體包含基本上無定形或無定形化合物1和 HPMCAS或PVP/VA ；和填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中片劑具有在約30分鐘內(nèi)至少約50% (例如至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約99%)的溶出度。在另一個實例中，藥物組合物由片劑組成，包含固體分散體，該固態(tài)分散體包含基本上無定形或無定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA ；和填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中片劑具有在約30分鐘內(nèi)約50% -約100% (例如約55% -約95%或約60% -約90% )的溶出度。在一個實施方案中，片劑包含固體分散體，其包含至少約25mg(例如至少約 30mg,至少約40mg或至少約50mg)基本上無定形或無定形的化合物1 ；和PVP/VA和SLS。 在另一個實施方案中，片劑包含固體分散體，其包含至少約25mg(例如至少約30mg、至少約40mg、至少約50mg、至少約IOOmg或至少150mg)基本上無定形或無定形的化合物1 ；和 HPMCAS 禾口 SLS0可以使用標(biāo)準(zhǔn)USP II型儀器測定溶出度，該儀器使用溶于900mL DI水的0.6% 十二烷基硫酸鈉的溶出介質(zhì)、在約37°C的溫度以約50-75rpm攪拌。在該儀器的各測試容器中測試單一實驗片。還可以使用標(biāo)準(zhǔn)USP II型儀器測定溶出度，該儀器使用溶于900mL 50mM磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)的0. 7 %十二烷基硫酸鈉溶出介質(zhì)、在約37°C的溫度以約 65rpm攪拌。在該儀器的各測試容器中測試單一實驗片。還可以使用標(biāo)準(zhǔn)USP II型儀器測定溶出度，該儀器使用溶于900mL50mM磷酸鈉緩沖液(pH 6.8)的0. 5%十二烷基硫酸鈉的溶出介質(zhì)、在約37°C的溫度以約65rpm攪拌。在該儀器的各測試容器中測試單一實驗片。本發(fā)明的另一個方面提供由片劑組成的藥物組合物，其包含CF增效劑API (例如化合物1的固體分散體)和其他賦形劑(例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、著色劑、潤滑劑或其任意組合)，它們各自如上和如下述實施例所述，其中片劑具有至少約5Kp的硬度。在一個實例中，藥物組合物由片劑組成，包含CF增效劑API (例如化合物1 的固體分散體)和其他賦形劑(例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑、著色劑， 潤滑劑或其任意組合)，它們各自如上和如下述實施例所述，其中片劑具有至少約5Kp (例如至少約5. 5、至少約6Κρ或至少約7Κρ)的硬度。III.藥物組合物的生產(chǎn)方法本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的生產(chǎn)方法，其包括提供基本上無定形或無定形的N-[2，4-雙(1，1- 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑的混合物，將該混合物壓制成具有在約30分鐘內(nèi)至少約50%的溶出度的片劑。該混合物的成分各自如上和如下述實施例所述。此外，該混合物可以包含任選的添加劑，例如一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和/或一種或多種香料，它們?nèi)缟虾腿缦率鰧嵤├?。且這些成分(和任意任選的添加劑)各自在混合物中的相對濃度(例如 wt%)也如上述和如下實施例所述?？梢砸来位蛞匀我馓砑拥慕M合形式提供構(gòu)成混合物的成分；且可以以任意次序提供成分或成分的組合。在一個實施方案中，潤滑劑是最后添加到混合物中的成分。在一個實施方案中，混合物包含基本上無定形的化合物1的固體分散體、粘合劑、 助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑，其中以粉末形式提供這些成分的每一種 (例如作為具有通過光散射測定的250 μ m以下(例如150μπι以下、ΙΟΟμπι以下、50μπι以下、45 μ m以下、40 μ m以下或35 μ m以下)的平均直徑的顆粒提供)。例如，混合物包含無定形化合物1的固體分散體、粘合劑、助流齊 、表面活性齊 、潤滑劑、崩解劑和填充劑，其中以粉末形式提供這些成分的每一種(例如作為具有通過光散射測定的250 μ m以下(例如 150 μ m以下、100 μ m以下、50 μ m以下、45 μ m以下、40 μ m以下或；35 μ m以下)的平均直徑的顆粒提供)。在另一個實施方案中，混合物包含基本上無定形的化合物1的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑，其中這些成分的每一種基本上不含水。這些成分的每一種包含占該成分重量小于5wt% (例如小于2wt%、小于lwt%、小于 0. 75wt%、小于0. 5wt%、小于0. 25wt% )的水。例如，混合物包含無定形化合物1的固體分散體、粘合齊 、助流齊 、表面活性齊 、潤滑劑、崩解劑和填充劑，其中這些成分的每一種基本上不含水。即這些成分的每一種包含占該成分重量小于5wt% (例如小于2wt%、小于 lwt%、小于0.75wt%、小于0.5wt%或小于0.25wt% )的水。在另一個實施方案中，通過用所述混合物填充格式(form)(例如塑模)并且給混合物施加壓力將該混合物壓制成片劑?？梢允褂脹_模式壓片機(jī)或其他類似裝置進(jìn)行這一過程。還注意到在每次壓制過程中可以使用相同壓力或在壓制過程中使用不同壓力重復(fù)將壓力施加給格式中的混合物。在另一個實例中，使用施加足夠壓力的沖模式壓片機(jī)壓制混合物，以形成具有在約30分鐘約50%或更大(例如在約30分鐘約55%或更大或在約30分鐘約60%或更大)溶出度的片劑。例如，使用沖模式壓片機(jī)將混合物壓制成至少約5Kp (至少約5. 5Κρ、至少約6Κρ、至少約7Κρ、至少約IlKp或至少21Κρ)硬度的片劑。在一些情況中，壓制混合物，以產(chǎn)生約6-21Κρ硬度的片劑。在其他實施方案中，可以用占片劑重量約3. 的包含著色劑的薄膜包衣給包含如本文所述藥物組合物的片劑包衣。在一些情況中，著色劑混懸液或溶液用于包衣片劑的著色劑懸浮液或溶液包含占著色劑懸浮液或溶液重量約20% w/w的固體。在其他情況中，可以用圖形、其他圖像或文字標(biāo)記包衣的片劑。在另一個實施方案中，藥物組合物的生產(chǎn)方法包含提供基本上無定形的化合物 1的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑的混合物；混合該混合物，直到該混合物基本上是均勻的；將該混合物壓制成如上或如下實施例所述的片劑?；?，藥物組合物的生產(chǎn)方法包含提供無定形化合物1的固體分散體、粘合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑和填充劑的混合物；混合該混合物，直到該混合物基本上是均勻的； 將該混合物壓制成如上或如下實施例所述的片劑。例如，通過攪拌、摻合、振搖等，使用手動混合、混合器、摻合機(jī)、其任意組合等混合所述混合物。當(dāng)依次添加成分或成分的組合時，混合可以在依次添加之間進(jìn)行、在成分添加中自始至終連續(xù)進(jìn)行、在添加全部成分或成分組合之后進(jìn)行或前述方式的任意組合。將該混合物混合至它具有基本上均勻的組成。IV.藥物制劑的給藥在另一個方面中，本發(fā)明還提供了治療或減輕患者疾病嚴(yán)重性的方法，其包括對該患者給予如本文所定義的組合物，且所述疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的C0PD、 慢性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、輸精管先天性雙側(cè)缺失導(dǎo)致的男性不育(CBAVD)、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色病、凝血-纖溶缺陷，例如蛋白質(zhì)C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積癥， 例如I-細(xì)胞/假-Hurler病、粘多糖病、?；舴虿?泰-薩病、克-納綜合征II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性纖維蛋白原過少、ACT不足、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生長性DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅病、神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，例如亨廷頓病、I型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、以及海綿樣腦病，例如遺傳性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、法布里病、Straussler-Scheinker 綜合征、C0PD、干眼病、斯耶格倫病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、戈漢綜合征、氯化物通道病變， 例如先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker形式)、III型巴特綜合征、登特病、震驚綜合征 (hyperekplexia)、癲癇癥、震驚綜合征、溶酶體貯存病、Angelman綜合征和原發(fā)性纖毛運動障礙(P⑶)，即纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能遺傳障礙的術(shù)語，包括具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶(也稱作 Kartagener綜合征)、不具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶和纖毛發(fā)育不良。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天兩次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每隔12小時口服給予一次包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。在本發(fā)明的其他方面中，對患者每隔M小時一次口服給予本文所述的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天一次口服給予包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體的組合物來進(jìn)行，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予包含藥物組合物的至少一種片劑來進(jìn)行，該藥物組合物包含基本上無定形的化合物 ι的固體分散體、填充齊 、粘合劑、助流劑、崩解齊 、表面活性劑和潤滑劑，它們各自如上和如下述實施例所述，其中固體分散體包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg或至少45mg) 基本上無定形的化合物1。在某些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約25mg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約50mg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；
b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約75mg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約150mg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約250mg基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；
e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約25mg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約50mg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約75mg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約150mg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約250mg基本上無定形或無定形的化合物1和PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約25mg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約50mg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約75mg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；
b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約150mg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物的給藥方法，其包括對患者口服給予至少一種片劑，其包含a.包含約250mg基本上無定形或無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本文所述藥物組合物的每天一次口服給藥方法。 在其他實施方案中，本發(fā)明提供本文所述藥物組合物的每天兩次口服給藥方法。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑來進(jìn)行，該片劑包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充齊 、粘合劑、助流劑、崩解齊 、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約 25mg基本上無定形或無定形的化合物1。在一些實施方案中，對患者每天一次口服給予該片劑。在另一種方法中，給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形或無定形的化合物1。用于該方法的一些片劑包含固體分散體，其包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中，給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充齊 、粘合齊 、助流劑、崩解齊 、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約50mg基本上無定形或無定形的化合物1。用于該方法的一些片劑包含固體分散體，其包含至少約75 mg基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中， 給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物 1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約75mg基本上無定形或無定形的化合物1。本發(fā)明的另一個方面提供藥物組合物的給藥方法，其通過對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑來進(jìn)行，該片劑包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。在一些實施方案中，對患者每天一次口服給予該片劑。在另一種方法中，給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、 粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約IOOmg基本上無定形或無定形的化合物1。其他用于該方法的片劑包含固體分散體，其包含至少約150mg 基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中，給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約150mg基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中，給藥包含對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑， 其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、 表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物 1。在另一種方法中，給藥包含對患者每天一次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。在另一種方法中，給藥包含對患者每天兩次口服給予至少一種片劑，其包含基本上無定形或無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少約250mg基本上無定形或無定形的化合物1。在一個實施方案中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包含藥物組合物，其包含無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，它們各自如上和如下述實施例中所述，其中固體分散體包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg或至少45mg)基本上無定形的化合物1。在一個實施方案中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包括包含基本上無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，其中固體分散體包含約30mg-約300mg(例如約 40mg-約^Omg或約45mg-約^Omg或約50mg-約200mg)基本上無定形的化合物1?；颍?藥物組合物的給藥方法包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包括包含無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，其中固體分散體包含約30mg-約300mg(例如約40mg-約^Omg或約45mg-約^Omg 或約50mg-約200mg)的無定形化合物1。在另一個實施方案中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天一次口服給予至少一種片劑，其包括包含化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，它們各自如上和如下述實施例中所述，其中固體分散體包含至少25mg (例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少75mg、至少約lOOmg、至少約150mg或至少250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。例如，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天一次口服給予一種片劑，其包括包含化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、 助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，其中固體分散體包含至少75mg(例如至少lOOmg、至少125mg、至少140mg、至少150mg或至少250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。在另一個實例中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天一次口服給予多種(a plurality of)片劑(例如2片、3片、4或5片)，其中片劑各自包含藥物組合物， 其包含基本上無定形的化合物1或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、 崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg、 至少45mg、至少75mg、至少約150mg或至少250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。在另一個實施方案中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天兩次口服給予一種片劑，其包括包含化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，它們各自如上和如下述實施例中所述，其中固體分散體包含至少 25mg(例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少約150mg或至少 250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。例如，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天兩次口服給予一種片劑，其包括包含化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑的藥物組合物，其中固體分散體包含至少75mg(例如至少lOOmg、至少125mg、至少140mg、至少150mg或至少250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。在另一個實例中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天兩次口服給予多種片劑(例如2片、3片、4或5片)，其中片劑各自包含藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少約150mg或至少250mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1。注意本發(fā)明的給藥方法可以任選包括口服給予飲料(水、牛奶等)、食品和/或另一種包括其他API的藥物組合物。當(dāng)給藥方法包括口服給予飲料(水、牛奶等)、食品(包括標(biāo)準(zhǔn)高脂肪高熱量CF膳食或零食)和/或另一種包括其他API的藥物組合物時，口服給予飲料、食品和/或另一種API可以與口服給予片劑同時進(jìn)行、在口服給予片劑之前和/或給予片劑之后進(jìn)行。例如，在一個實例中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包含藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑和第二種API。 在另一個實例中，藥物組合物的給藥方法包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包含藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1或無定形化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，其中固體分散體包含至少25mg(例如至少35mg，至少45mg或至少50mg)基本上無定形的化合物1或無定形化合物1 ；并且對患者每天至少一次口服給予包含第二種API的第二種藥物組合物。在其他實例中，藥物組合物的給藥方法包括每隔12小時對患者口服給予至少一種片劑，其包含本文所述的藥物組合物，其中在消耗高脂肪高熱量膳食或零食約30分鐘后給予所述片劑。還可以理解可以在聯(lián)合療法中使用本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的組合物，即可以與一種或多種其他期望的治療或醫(yī)療方法同時、在其之前或之后給予所述化合物和藥學(xué)可接受的組合物。用于組合方案的療法的具體組合(治療劑或方法)考慮到了期望治療劑和/或方法與所實現(xiàn)的期望治療效果的相容性。還可以理解所用療法可以對相同疾病實現(xiàn)期望的效果(例如，本發(fā)明化合物可以與用于治療相同疾病的另一種活性劑同時給予)或它們可以實現(xiàn)不同的效果(例如控制任意的不良反應(yīng))。本文所用的通常給予以治療或預(yù)防具體疾病或病癥的其他治療劑被認(rèn)為“適合于所治療的疾病或病癥”。在一個實施方案中，另一種活性劑選自溶黏蛋白劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗生物素、抗感染劑、抗炎劑、非本發(fā)明化合物1的CFTR調(diào)節(jié)劑或營養(yǎng)劑。在一個實施方案中，另一種活性劑是抗生素。本文有用的典型抗生素包括妥布霉素，包括妥布霉素吸入粉末(TIP)；阿奇霉素；氨曲南，包括氨曲南的氣霧劑形式；阿米卡星，包括其脂質(zhì)體制劑；環(huán)丙沙星，包括其適合于通過吸入給藥的制劑；左氧氟沙星，包括其氣霧劑形式；和兩種抗生素的組合，例如磷霉素和妥布霉素。在另一個實施方案中，另一種活性劑是溶黏蛋白劑(mucolyte)。本文有用的典型溶黏蛋白劑包括Pulmozyme 。在另一個實施方案中，另一種活性劑是支氣管擴(kuò)張劑。典型的支氣管擴(kuò)張劑包括沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅或硫酸t(yī)etrabuline。在另一個實施方案中，另一種活性劑有效恢復(fù)肺氣道表面液體。這種活性劑改善細(xì)胞內(nèi)和外部鹽的運動，使得肺氣道中的粘液更多地被水化，且由此更易于被清除。典型的這種活性劑包括高張生理鹽水、地紐福索鈉(磷酸氫[[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羥基氧戊環(huán)-2-基]甲氧基-羥基磷酰基][[[(2R, 3S，4R，5R) -5- (2,4- 二氧代嘧啶-1-基)_3，4- 二羥基氧戊環(huán)-2-基]甲氧基-羥基磷?；鵠氧基-羥基磷酰基]) 或bronchitol (甘露糖醇可吸入制劑)。在另一個實施方案中，另一種活性劑是抗炎劑，即可以減輕肺中炎癥的活性劑。本文有用的典型的這種活性劑包括布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、可吸入谷胱甘肽、吡格列酮、羥氯喹或斯伐他汀。在另一個實施方案中，另一種活性劑是非化合物1的CFTR調(diào)節(jié)劑，即具有調(diào)節(jié)CFTR活性的效果的活性劑。典型的這種活性劑包括ataluren( “PTC124 ”; 3-[5-(2_氟苯基)-l，2，4-喊二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、杜拉霉素(lancovutide)、 地來司他(人重組嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑)、cobiprostone (7- {(2R, 4aR, 5R， 7aR) -2- [ (3S) -I，1_ 二氟_3_甲基戊基]_2_羥基-6-氧代八氫環(huán)戊[b]吡喃-5-基}庚酸) 或(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)_3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在另一個實施方案中，另一種活性劑是(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并 [d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
在另一個實施方案中，另一種活性劑是營養(yǎng)劑。典型的這種活性劑包括胰脂肪酶(胰腺酶(pancreating enzyme)替代物)，包括 Pancrease 、Pancreacarb 、Ultrase 或 Creon 、Liprotomase (在
先的Trizytek )、Aquadeks 或谷胱甘肽吸入物。在一個實施方案中，另一種營養(yǎng)劑是胰脂肪酶。VI.實施例為了更完整地理解本文所述的本發(fā)明，舉出下列實施例。應(yīng)理解這些實施例僅用于示例目的，而不用來以任何方式限定本發(fā)明。A.片劑制備中間體A將根據(jù)90wt% MEK/1 Owt% DI水之比配制的甲基乙基酮(MEK)和DI水的溶劑系統(tǒng)加入到安裝了磁攪拌器和熱力循環(huán)的反應(yīng)器中。向該溶劑系統(tǒng)中加入根據(jù)49. 5wt%醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素/0. 5襯％十二烷基硫酸鈉(SLS)/50wt% N-[2，4-雙(1，1_ 二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺之比的醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素聚 tx^ (HG New York New York ^ BiddleSawyer Corporation Japan Tokyo 的 Shin-Etsu Chemical Co.)、十二烷基硫酸鈉(SLS)和N_[2，4_雙(1，1_二甲基乙基)_5_羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物包含20wt%溶解的固體。用于生成該混合物的成分的實際用量和溶劑量如下表Al所述表Al 中間體A的固體噴霧劑分散體成分
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含a.包含基本上無定形的化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中固體分散體包含基本上無定形的化合物1和聚合物， 且該聚合物包含HPMC、HPMCAS, PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意組合。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中固體分散體具有的平均粒徑大于約5μ m。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中固體分散體具有的堆密度為約0.10g/cc或更大。
5 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中固體分散體包含基本上無定形的化合物1，且化合物 1以占固體分散體重量至少20wt%的濃度存在。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中固體分散體包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中固體分散體包含表面活性劑。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量小于10wt%的表面活性劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中固體分散體包含表面活性劑且表面活性劑是SLS。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中固體分散體包含無定形化合物1。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約45wt%-約 85wt%的基本上無定形的化合物1、約0. 45wt% -約0. SLS和約14. 45wt% -約 55. 55wt% 的 HPMCAS 或 PVP/VA。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約40wt%-約 60wt%的基本上無定形的化合物1和占固體分散體重量約60wt% -約40wt%的聚合物。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約65wt%-約 95wt%的基本上無定形的化合物1和占固體分散體重量約45wt% -約5wt%的聚合物。
14.權(quán)利要求1-13任一項的藥物組合物，其中填充劑是乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、 淀粉、糖或其任意組合。
15.權(quán)利要求1-14任一項的藥物組合物，其中填充劑是乳糖且具有占組合物重量至少約IOwt %的濃度。
16.權(quán)利要求1-15任一項的藥物組合物，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或其組合。
17.權(quán)利要求1-16任一項的藥物組合物，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉且具有占組合物重量約IOwt %或更小的濃度。
18.權(quán)利要求1-17任一項的藥物組合物，其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯或其任意組合。
19.權(quán)利要求1-18任一項的藥物組合物，其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉且具有占組合物重量約IOwt %或更小的濃度。
20.權(quán)利要求1-19任一項的藥物組合物，其中粘合劑是微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、 玉米淀粉、改性纖維素或其任意組合。
21.權(quán)利要求1-20任一項的藥物組合物，其中粘合劑是微晶纖維素且具有占組合物重量至少約Iwt %的濃度。
22.權(quán)利要求1-21任一項的藥物組合物，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅、滑石粉或其組合。
23.權(quán)利要求1-22任一項的藥物組合物，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅且具有占組合物重量或更小的濃度、
24.權(quán)利要求1-23任一項的藥物組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂酰醇富馬酸鈉或其任意組合。
25.權(quán)利要求I-M任一項的藥物組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂且具有占組合物重量約2wt%的濃度。
26.權(quán)利要求1-25任一項的藥物組合物，其還包含著色劑。
27.權(quán)利要求146任一項的藥物組合物，其中著色劑是具有占組合物重量小于的濃度的藍(lán)色色素。
28.藥物組合物，其包含a.占組合物重量約5wt%-約50wt%的固體分散體，其包含占分散體重量約 40wt% -約60wt%的基本上無定形的化合物1和占分散體重量約60wt% -約40wt%的聚合物；b.約25wt%-約填充劑；c.約Iwt% -約IOwt %的崩解劑；d.約2wt%-約0. 3wt%的表面活性劑；e.約5wt%-約粘合劑；f.約2wt%-約0.助流劑；和 h.約2wt% -約0. Iwt %的潤滑劑。
29.藥物組合物，其包含a.占組合物重量約5wt%-約50wt%的固體分散體，其包含占分散體重量約 70wt% -約90wt%的基本上無定形的化合物1和占分散體重量約30wt% -約IOwt %的聚合物；b.約25wt%-約填充劑；c.約Iwt%-約IOwt%的崩解劑；d.約2wt%-約0. 3wt%的表面活性劑；e.約5wt%-約粘合劑；f.約2wt%-約0.助流劑；和 h.約2wt% -約0. Iwt %的潤滑劑。
30.權(quán)利要求1- 任一項的藥物組合物，其還包含片劑、膠囊或混懸劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其還包含片劑且該片劑具有至少5Kp的硬度。
32.由片劑組成的藥物組合物，該片劑包含固體分散體、填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中該片劑具有在約30分鐘內(nèi)至少約50%的溶出度且固體分散體包含基本上無定形的化合物1。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中固體分散體包含基本上無定形的化合物1和 HPMCAS 或 PVP/VA。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形的化合物1，以及PVP/VA和SLS。
35.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中固體分散體包含至少約25mg基本上無定形的化合物 1，以及 HPMCAS 禾口 SLS。
36.由片劑組成的藥物組合物，該片劑包含a.包含基本上無定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中固體分散體還包含SLS。
38.藥物組合物的生產(chǎn)方法，其包括提供混合物，其包含a.包含基本上無定形的化合物1的固體分散體；b.粘合劑；c.助流劑；d.表面活性劑；e.潤滑劑；f.崩解劑；和g.填充劑；和將該混合物壓制成具有在約30分鐘至少約50%溶出度的片劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中將該混合物壓制成具有至少5Kp硬度的片劑。
40.權(quán)利要求38的方法，其還包括將混合物混合至混合物基本上是均勻的。
41.藥物組合物的給藥方法，其包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包含藥物組合物，其包含a.包含至少約25mg基本上無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.粘合劑；d.助流劑；e.崩解劑；f.表面活性劑；和g.潤滑劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中片劑包含藥物組合物，其包含包含基本上無定形的化合物1的固體分散體、填充劑、粘合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，對患者每天一次或每隔約12小時一次口服給予所述片劑。
43.權(quán)利要求42的方法，其中固體分散體還包含至少75mg基本上無定形的化合物1。
44.藥物組合物的給藥方法，其包括對患者每天至少一次口服給予至少一種片劑，其包含藥物組合物，其包含a.包含至少約25mg基本上無定形的化合物1的固體分散體；b.填充劑；c.粘合劑；d.助流劑；e.崩解劑；f.表面活性劑；和g.潤滑劑。
45.由片劑組成的藥物組合物，其包含a.固體分散體，其包含占分散體重量約20wt%-約99wt%的基本上無定形的化合物1 和選自HPMCAS或PVP/VA的聚合物；b.約27wt%-約45wt%的包括乳糖的填充劑；c.約2.5wt% -約6. 0wt%的包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的崩解劑；d.約2.Owt % -約0. 3wt%的包括十二烷基硫酸鈉的表面活性劑；e.約20wt%-約45wt%的包括微晶纖維素的粘合劑；f.約1.Owt% -約0. 09wt%的包括膠態(tài)二氧化硅的助流劑；和g.約1.3wt% -約0. 3wt%的包括硬脂酸鎂的潤滑劑。
46.藥物組合物，其包含a.占組合物重量約15wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約50wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約49. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物重量約35wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約43wt%的乳糖；占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；d.占組合物重量約0.5wt%的SLS;e.占組合物重量約0.125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和f.占組合物重量約0.5wt%的硬脂酸鎂。
47.藥物組合物，其包含a.占組合物重量約31wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約50wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約49. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物重量約25wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約38wt%的乳糖；d.占組合物重量約5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.f.占組合物重量約0.125wt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約0.5wt%的硬脂酸鎂。
48.藥物組合物，其包含a.占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的PVP/VA和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物量約27wt%的微晶纖維素；C.占組合物量約27wt%的乳糖；d.占組合物量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物量約 0. SLS ；f.占組合物量約Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；g·占組合物量約Iwt %的硬脂酸鎂；和h.占組合物量約0. 的著色劑。
49.藥物組合物，其包含a.占組合物』■量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物重量約27wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約27wt%的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.f.占組合物重量約Iwt%的膠態(tài)二氧化硅；g.占組合物重量約Iwt%的硬脂酸鎂；和h.占組合物重量約的著色劑。
50.藥物組合物，其包含a.包含無定形化合物1和聚合物的固體分散體；b.填充劑；c.崩解劑；d.表面活性劑；e.粘合劑；f.助流劑；和g.潤滑劑。
51.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中固體分散體包含基本上無定形的化合物1和聚合物，且該聚合物包含HPMC、HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意組合。
52.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中固體分散體具有的平均粒徑大于約5μ m。
53.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中固體分散體具有的堆密度為約0.10g/cc或更大。
54.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中固體分散體包含無定形化合物1，且化合物1以占固體分散體重量至少20wt%的濃度存在。
55.權(quán)利要求M的藥物組合物，其中固體分散體包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中固體分散體包含表面活性劑。
57.權(quán)利要求56的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量小于10wt%的表面活性劑。
58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中固體分散體包含表面活性劑且表面活性劑是SLS。
59.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約45wt%-約無定形化合物 1、約 0. 45wt% -約 0. SLS 和約 14. 45wt% -約 55. 55wt%的 HPMCAS 或 PVP/VA。
60.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約40wt%-約 60wt%的無定形化合物1和占固體分散體重量約60wt% -約40wt%的聚合物。
61.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中固體分散體包含占固體分散體重量約65wt%-約 95wt%的無定形化合物1和占固體分散體重量約45wt% -約5wt%的聚合物。
62.權(quán)利要求50-61任一項的藥物組合物，其中填充劑是乳糖、山梨醇、纖維素、磷酸鈣、淀粉、糖或其任意組合。
63.權(quán)利要求50-62任一項的藥物組合物，其中填充劑是乳糖且具有占組合物重量至少約IOwt %的濃度。
64.權(quán)利要求50-63任一項的藥物組合物，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或其組合。
65.權(quán)利要求50-64任一項的藥物組合物，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉且具有占組合物重量約IOwt %或更小的濃度。
66.權(quán)利要求50-65任一項的藥物組合物，其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯或其任意組合。
67.權(quán)利要求50-66任一項的藥物組合物，其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉且具有占組合物重量約IOwt %或更小的濃度。
68.權(quán)利要求50-67任一項的藥物組合物，其中粘合劑是微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、 玉米淀粉、改性纖維素或其任意組合。
69.權(quán)利要求50-68任一項的藥物組合物，其中粘合劑是微晶纖維素且具有占組合物重量至少約Iwt %的濃度。
70.權(quán)利要求50-69任一項的藥物組合物，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅、滑石粉或其組合。
71.權(quán)利要求50-70任一項的藥物組合物，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅且具有占組合物重量2wt%或更小的濃度。
72.權(quán)利要求50-71任一項的藥物組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂酰醇富馬酸鈉或其任意組合。
73.權(quán)利要求50-72任一項的藥物組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂且具有占組合物重量約2wt%的濃度。
74.權(quán)利要求50-73任一項的藥物組合物，其還包含著色劑。
75.權(quán)利要求50-74任一項的藥物組合物，其中著色劑是具有占組合物重量小于的濃度的藍(lán)色色素。
76.權(quán)利要求31-37和45任一項的藥物組合物，其中片劑還包含包衣。
77.權(quán)利要求76的藥物組合物，其中包衣包含著色劑。
78.權(quán)利要求77的藥物組合物，其中著色劑包括OPADRY II。
79.權(quán)利要求76-78的藥物組合物，其中包衣還包含蠟包衣。
80.權(quán)利要求79的藥物組合物，其中蠟包衣包含巴西棕櫚蠟粉末。
81.權(quán)利要求76-80的藥物組合物，其中片劑還包含包衣上的墨水圖像或墨水文字。
82.具有9.5Kp士 15%硬度的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其包含a.占組合物重量約的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約30wt%的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.f.占組合物重量約Iwt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約的硬脂酸鎂。
83.權(quán)利要求82的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含150mg的化合物1。
84.權(quán)利要求82的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含IOOmg的化合物1。
85.膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其具有IlKp士20%的初始硬度，包含a.占組合物重量約40wt%的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約80wt%的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0. 5wt% 的 SLS ；b.占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約30wt%的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.5襯％的SLS ；f.占組合物重量約Iwt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約的硬脂酸鎂。
86.權(quán)利要求85的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含150mg的化合物1。
87.權(quán)利要求85的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含IOOmg的化合物1。
88.膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其具有IlKp士20%的初始硬度，包含a.占組合物重量約34.Iwt %的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約SOwt % 的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約 0. SLS ；b.占組合物重量約30wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約30.的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.f.占組合物重量約Iwt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約的硬脂酸鎂。
89.權(quán)利要求88的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含IOOmg的化合物1。
90.權(quán)利要求88的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含150mg的化合物1。
91.權(quán)利要求88的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包括著色劑包衣和印刷的圖形或文字。
92.權(quán)利要求91的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。
93.膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其具有約6-16Kp的初始硬度，包含a.占組合物重量約34.Iwt %的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約SOwt % 的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約0.SLS ；b.占組合物重量約30.5wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約30.的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.5襯％的SLS ；f.占組合物重量約0.5wt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約的硬脂酸鎂。
94.權(quán)利要求93的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該組合物包含IOOmg的化合物1。
95.權(quán)利要求93的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該組合物包含150mg的化合物1。
96.權(quán)利要求93的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑還包含包衣的著色劑、 蠟包衣和印刷的圖形或文字。
97.權(quán)利要求96的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包括藍(lán)色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。
98.權(quán)利要求96的膠囊形片劑，其中蠟包衣包含巴西棕櫚蠟。
99.權(quán)利要求96的膠囊形片劑，其中用于印刷的圖形或文字的墨水是油性墨水。
100.膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其具有約9-21Kp的初始硬度，包含a.占組合物重量約34.Iwt %的固體分散體，其中分散體包含占分散體重量約SOwt % 的基本上無定形的化合物1、占分散體重量約19. 5wt%的HPMCAS和占分散體重量約 0. SLS ；b.占組合物重量約30.5wt%的微晶纖維素；c.占組合物重量約30.的乳糖；d.占組合物重量約3wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；e.占組合物重量約0.5襯％的SLS ；f.占組合物重量約0.5wt%的膠態(tài)二氧化硅；和g.占組合物重量約的硬脂酸鎂。
101.權(quán)利要求100的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包含150mg的化合物1。
102.權(quán)利要求100的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該組合物含IOOmg的化合物1。
103.權(quán)利要求100的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑還包含包衣的著色劑、蠟包衣和印刷的圖形或文字。
104.權(quán)利要求103的膠囊形片劑形藥物片劑組合物，其中該片劑包括藍(lán)色 OPADRY π包衣和水性墨水或油性墨水圖形或文字。
105.權(quán)利要求103的膠囊形片劑，其中蠟包衣包含巴西棕櫚蠟。
106.權(quán)利要求103的膠囊形片劑，其中用于印刷的圖形或文字的墨水是油性墨水。
107.治療或減輕患者疾病嚴(yán)重性的方法，其包括對該患者給予權(quán)利要求1-37和 45-101的藥物組合物，其中所述疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的C0PD、慢性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、輸精管先天性雙側(cè)缺失導(dǎo)致的男性不育 (CBAVD)、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、 遺傳性血色病、凝血-纖溶缺陷，例如蛋白質(zhì)C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積癥，例如 I-細(xì)胞疾病/假-Hurler病、粘多糖病、?；舴虿?泰-薩病、克-納綜合征II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性纖維蛋白原過少、ACT不足、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生長性DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅病、神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙，例如亨廷頓病、I型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、以及海綿樣腦病，例如遺傳性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、法布里病、Straussler-Scheinker綜合征、C0PD、干眼病、斯耶格倫病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、戈漢綜合征、氯化物通道病變，例如先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker形式)、III型巴特綜合征、登特病、震驚綜合征、癲癇癥、 震驚綜合征、溶酶體貯存病、Angelman綜合征和原發(fā)性纖毛運動障礙(P⑶)，即纖毛結(jié)構(gòu)和 /或功能遺傳障礙的術(shù)語，其包括具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶(也稱作Kartagener綜合征)、不具有左右轉(zhuǎn)位的PCD和纖毛發(fā)育不良。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述疾病是囊性纖維化。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述患者具有ΔΡ508突變的囊性纖維化跨膜受體 (CFTR)。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述患者具有R117H突變的囊性纖維化跨膜受體 (CFTR)。
111.權(quán)利要求109的方法，其中所述患者具有G551D突變的囊性纖維化跨膜受體 (CFTR)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物、本發(fā)明藥物組合物的制備方法和本發(fā)明藥物組合物的給藥方法。
文檔編號A61K47/32GK102231990SQ200980135449
公開日2011年11月2日 申請日期2009年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日
發(fā)明者A·格魯西, C·永, K·奧維霍夫, K·迪恩哈特, M·J·沃維吉斯, M·布特費爾德, P·D·J·格魯滕休斯, P·哈特, W·羅維 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司