專利名稱：二氮雜咔唑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，5-二氮雜咔唑化合物，其用作為激酶抑制劑，更具體地，其用作檢 測(cè)點(diǎn)激酶1 (checkpoint kinase 1，chkl)抑制劑，因此用作癌癥治療藥物。本發(fā)明還涉及 組合物，更具體地，涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及使用其治療多種形式的癌癥和 過(guò)度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)的方法，以及涉及使用所述化合物用于 體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
背景技術(shù)：
個(gè)體細(xì)胞通過(guò)制備它們?nèi)旧w的精確副本，然后將其分離成單獨(dú)的細(xì)胞來(lái)復(fù)制。 這種DNA復(fù)制、染色體分離和分裂的周期由細(xì)胞內(nèi)維持所述步驟的順序以及確保各步驟精 確進(jìn)行的機(jī)制調(diào)節(jié)。牽涉在這些過(guò)程中的是細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)(Hartwell et al. ,Science, Nov. 3，1989，246 (4930) :629-34)，其中細(xì)胞可停滯，以確保在繼續(xù)通過(guò)所述周期進(jìn)入有絲 分裂之前，DNA修復(fù)機(jī)制有時(shí)間運(yùn)行。在細(xì)胞周期中有兩個(gè)檢測(cè)點(diǎn)，即由p53調(diào)節(jié)的G1/S檢 測(cè)點(diǎn)和由絲氨酸/蘇氨酸激酶檢測(cè)點(diǎn)激酶l(chkl)監(jiān)測(cè)的G2/M檢測(cè)點(diǎn)。chkl和chk2為應(yīng)答遺傳毒性刺激時(shí)而被活化的、結(jié)構(gòu)上不相關(guān)但功能上重 疊的絲氨酸 / 蘇氨酸激酶(在 Bartek et al. , Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001，vol. 2， pp. 877-886中綜述)。chkl和chk2中繼來(lái)自ATM和ATR的檢測(cè)點(diǎn)信號(hào)，所述信號(hào)使它們磷 酸化和活化。chk2是在整個(gè)細(xì)胞周期中被表達(dá)的穩(wěn)定蛋白，其主要由ATM應(yīng)答雙鏈DNA斷裂 (DSBs)時(shí)而被活化。不同的是，chkl蛋白的表達(dá)大部分受限于S和G2期。在應(yīng)答DNA損 傷時(shí)，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在S和G2/M期，從而允許DNA損傷 修復(fù)(在 Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429 中綜述)。已經(jīng)證明，對(duì)chkl的抑制取消了細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致了在DNA被一定范圍的化療 損傷之后腫瘤細(xì)胞死亡增強(qiáng)。缺少完整Gl檢測(cè)點(diǎn)的細(xì)胞特別依賴于S和G2/M檢測(cè)點(diǎn)，并 因此預(yù)期其在chkl抑制劑存在下對(duì)化療治療更敏感，而預(yù)測(cè)具有功能性Gl檢測(cè)點(diǎn)的正常 細(xì)胞經(jīng)歷更少細(xì)胞死亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明大體涉及具有酶抑制活性，更具體而言具有chkl抑制活性的式(I)、 (I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I_g)和(I_h)的 1，5_ 二氮雜咔唑(和 / 或其 溶劑化物、水合物和/或鹽)。本發(fā)明的化合物用作糖原合成酶激酶3 (GSK-3)、KDR激酶和 FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑。因此，本發(fā)明化合物及其組合物用于治療過(guò)度增殖性疾
病，如癌癥。
權(quán)利要求
1.式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-C)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I_g)或(I_h)化合物或其溶劑 合物、水合物或鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為CR2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為H。
4.權(quán)利要求2或3的化合物，其中Y為CR4。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為H。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中Z為CR7a。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R7a為H。
8.權(quán)利要求4或5的化合物，其中Z為N。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物，其中W為CR8a。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R8a為H。
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R3為Br。
12.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R3為R9。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R9為C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2個(gè)選自N、0和S 的環(huán)原子的5-6元單環(huán)雜芳基或具有1至2個(gè)選自N、0和S的環(huán)原子的8-10元二環(huán)雜芳 基；且其中R9的每個(gè)成員獨(dú)立地取代有一至兩個(gè)Rki基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R9為丙炔基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋 喃基、咪唑基或苯并噻吩基，其中R9的每個(gè)成員獨(dú)立地取代有一至兩個(gè)Rltl基團(tuán)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R9是取代有一至兩個(gè)Rltl基團(tuán)的苯基。
16.權(quán)利要求14 或 15 的化合物，其中 R10 為鹵素、R1^-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(= 0)R"、-NR12S(O) qRn, -SR11, -NR11R12, -C( = 0)NR11R12、-S(O)iR11 或-S (0)2NR"R12，其中 R11 和 R12任選與所連接的N原子一起形成具有額外0-2個(gè)選自0、S和N的雜原子的4-7元環(huán)，所 述環(huán)任選取代有一至四個(gè)R13基團(tuán)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R10為R11。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R11為C1-C6烷基或具有1至2個(gè)選自N和0的雜原子 的5-6元單環(huán)雜環(huán)基或具有1至2個(gè)選自N和0的雜原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)基，其中所述 烷基和雜環(huán)基任選取代有一至四個(gè)R13基團(tuán)，其中兩個(gè)成對(duì)的R13基團(tuán)任選與它們連接的原 子一起形成具有0-2個(gè)選自0、S和N的雜原子的六元環(huán)、所述環(huán)任選取代有一至四個(gè)R18基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R11為C1-C6烷基，其中烷基任選取代有一至兩個(gè)R13基 團(tuán)，且其中每個(gè) R13 獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15) nC (0) OR16、- (CR14R15) nC (0) NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 或R16。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R11為具有1至2個(gè)選自N和0雜原子的5_6元單環(huán) 雜環(huán)基或具有1至2個(gè)選自N和0雜原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)基，其中所述烷基和雜環(huán)基任 選取代有一至兩個(gè)R13基團(tuán)，且其中每個(gè)R13獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15) nC(0)0R16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O) R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17 或 R16。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R10為-OR110
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R11為H、C1-C4烷基或具有1至2個(gè)氮原子的5_6 元單環(huán)雜環(huán)基或具有1至2個(gè)氮原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)基，其中所述烷基或雜環(huán)基任 選取代有一至兩個(gè)R13基團(tuán)，其中每個(gè)R13獨(dú)立地為鹵素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15) nC(0)0R16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O) R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17 或 R16。
23.權(quán)利要求11-22中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為H。
24.權(quán)利要求11-22中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為
25.權(quán)利要求23 的化合物，其中 R6 為 CN、鹵素、-C (O) NRiiRi2A-ORi^-NR11R12A-NR12C(O) R11W1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、具有1至2個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)基、C6芳基或具有1至2個(gè) 雜原子的5-6元雜芳基；其中所述烷基取代有一至兩個(gè)除H之外的R13基團(tuán)；且所述環(huán)烷基、 芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一至兩個(gè)R13基團(tuán)取代；其中雜原子選自N、0和S ；其中每個(gè)R12 為H或C1-C3烷基，并且每個(gè)R11獨(dú)立地為H或任選被一至兩個(gè)R13基團(tuán)取代的C1-C3烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R6為CN。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中R6為吡啶基或吡唑基，其任選取代有甲基。
28.實(shí)施例1-25的標(biāo)題化合物。
29.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求118中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
30.權(quán)利要求四的藥物組合物，還包含另一種化學(xué)治療藥物。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述另一種化學(xué)治療藥物是DNA損傷劑。
32.—種在哺乳動(dòng)物中抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療過(guò)度增殖性疾病的方法，包括給予所 述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求四-31中任一項(xiàng)的藥物組合物。
33.在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求 29-31中任一項(xiàng)的藥物組合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、惡 性腦腫瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
35.權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中將所述另一種化學(xué)治療藥物順序或連續(xù)給 予所述哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)的1，5-二氮雜咔唑化合物，其用作為激酶抑制劑，更具體地，其用作檢測(cè)點(diǎn)激酶1(chk1)抑制劑，因此用作癌癥治療藥物。本發(fā)明還涉及組合物，更具體地，涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及使用其治療多種形式的癌癥和過(guò)度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物用于體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102119162SQ200980131217
公開(kāi)日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者伊曼紐拉.甘西亞, 劉易斯.J.加扎德, 卡倫.威廉斯, 卡盧姆.麥克勞德, 約瑟夫.P.利西卡托斯, 西蒙.C.古達(dá)克里, 陳慧芬, 黑茲爾.J.戴克 申請(qǐng)人:健泰科生物技術(shù)公司