專利名稱：：新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽的制作方法新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽本發(fā)明涉及新的藥用化合物、該藥用化合物的制備方法、以及該藥用化合物在制藥中的用途。國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2007/063796(W02008/071736)公開了一些作為EP4受體激動(dòng)劑的苯甲酰胺衍生物，其包括{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸。已確認(rèn)了(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的一系列的鹽，其可具有有用的藥學(xué)特征，并且特別地，它們可用于治療和/或預(yù)防疾病和病癥，包括但不限于下文中所述的疼痛和骨病。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了為(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸鈉鹽的化合物。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸鉀鹽的化合物。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸甲基-D-葡萄糖胺鹽的化合物。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸三(羥甲基)-氨基甲烷鹽的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，文中所述的“化合物”或“鹽”指的是{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鈉鹽、鉀鹽、甲基-D-葡萄糖胺鹽和三(羥甲基)_氨基甲烷鹽。(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸可根據(jù)已知方法例如國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2007/063796(W02008/071736)中所述的那些方法制備。PCT/EP2007/063796中公開的內(nèi)容并入本文作為參考。當(dāng)本發(fā)明的一些化合物從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶的溶劑可以存在于晶體產(chǎn)物中。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括這些本發(fā)明化合物的鹽形式的溶劑合物。類似地，本發(fā)明的一些化合物可以從含水溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在這些情況下，可以形成水合的水。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過如冷凍干燥的方法制備。此外，不同結(jié)晶條件可以導(dǎo)致形成晶體產(chǎn)物的不同多晶型物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的鹽形式的所有多晶型物。如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療特征。更特別地，據(jù)信本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防其中需要EP4受體激動(dòng)劑的疾病或病癥，例如疼痛如慢性關(guān)節(jié)疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和少年關(guān)節(jié)炎)，包括疾病性質(zhì)改變和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)保護(hù)；肌肉骨胳疼痛；腰背疼痛和頸疼痛；扭傷和過勞；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)持續(xù)疼痛(sympatheticallymaintainedpain)；肌炎；與癌癥和纖維肌痛相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛，例如普通感冒；風(fēng)濕熱；與功能性腸疾病相關(guān)的疼痛例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過敏性腸綜合征；與心肌缺血相關(guān)的疼痛；術(shù)后痛；頭痛；牙痛；和痛經(jīng)。本發(fā)明化合物特別可用于治療神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)和與此有關(guān)的癥狀。神經(jīng)性疼痛綜合癥包括糖尿病性神經(jīng)??；坐骨神經(jīng)痛；非特異性腰背疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；纖維肌痛；與HIV有關(guān)的神經(jīng)??；皰疹后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；和由身體創(chuàng)傷、截肢、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛的癥狀包括自發(fā)性射痛(spontaneousshooting)和刀刺樣痛，或進(jìn)行中燒灼痛。此外，包括與通常非疼痛感覺相關(guān)的疼痛如"發(fā)麻"(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛感覺(動(dòng)態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛)、對(duì)有害刺激物的敏感性增加(熱、冷、機(jī)械性痛覺增敏)、除去刺激后的持續(xù)痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺途徑的缺失或缺乏(痛覺減退)。本發(fā)明化合物還用于治療炎癥，例如治療皮膚病癥(例如曬斑、燒傷、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼科疾病例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎和眼部組織的急性損傷(例如結(jié)膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、好鴿者病(pigeonfancier'sdisease)、農(nóng)民肺、COPD；胃腸道疾病(例如口瘡潰瘍、克羅恩病、特應(yīng)性胃炎、痘瘡狀胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸綜合征、炎性腸病、胃腸反流疾病(gastrointestinalrefluxdisease),腹瀉、便秘)；器官移植；具有炎癥的其它病癥如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬化病(sclerodoma)、重癥肌無力(myaestheniagravis)、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病(sorcoidosis)、腎病綜合征、黑奇特綜合征、多發(fā)性肌炎、齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格倫綜合征。該化合物還可用于治療免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫缺陷病或器官移植。該化合物還可有效增加HIV感染的潛伏期。該化合物還可用于治療過度的或不需要的血小板激活的疾病，例如間歇性跛行、不穩(wěn)定心絞痛、中風(fēng)、和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(例如，閉塞性血管病)。該化合物還可用作利尿藥物，或可以用于治療膀胱活動(dòng)過度綜合征(overactivebladdersyndrome)0該化合物還可用于治療陽萎或勃起功能障礙。式(I)化合物還可用于治療下文中所述的各種骨病，其包括治療骨折、骨損傷或骨質(zhì)缺損。例如，本發(fā)明化合物可用于增強(qiáng)骨形成，即成骨作用例如增加骨量、骨體積、造骨細(xì)胞數(shù)或造骨細(xì)胞存活。因此，式⑴化合物可用于治療骨病，包括遺傳性障礙，其特征為異常骨代謝或吸收的骨病例如骨質(zhì)疏松癥(尤其是經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)疏松、制動(dòng)性骨質(zhì)疏松、肝素引起的骨質(zhì)疏松和免疫抑制引起的骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松的慢性并發(fā)癥如脊柱彎曲、身高降低和假體手術(shù))，異常增加的骨轉(zhuǎn)換，高鈣血癥(包括體液性高鈣血癥)，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，佩吉特氏骨病Paget’sbonediseases)，骨質(zhì)溶解(包括假體周圍骨質(zhì)溶解)，有或者沒有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的高鈣血癥，骨折愈合的高鈣血癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎(包括改善骨關(guān)節(jié)炎的疾病例如軟骨/骨修復(fù))，骨痛，骨量減少，結(jié)石病，結(jié)石形成(尤其是尿石病)，痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊柱炎，腱4炎，粘液囊炎，惡性骨腫瘤例如骨肉瘤、成骨不全癥、轉(zhuǎn)移性骨病、牙槽骨喪失、截骨術(shù)后和兒童期特發(fā)性的骨質(zhì)疏松。式(I)化合物也可用于骨再造和/或促進(jìn)骨生成和/或促進(jìn)骨折愈合。例如，本發(fā)明的化合物可用于骨折愈合例如長骨骨折和其它骨的骨折。本發(fā)明的化合物也可用于例如由于損傷造成的頭部、面部和頸部的骨折的愈合。本發(fā)明的化合物也可用于骨移植術(shù)包括代換骨完全移植手術(shù)(!^placingbonegraftsurgeryentirely)、增加骨移植的成功率、面部整復(fù)治療后的骨愈合(followingfacialreconstruction)、上頌骨的整復(fù)治療、下頌骨的整復(fù)治療、顱面的整復(fù)治療例如顱面缺損的整復(fù)治療如出生時(shí)的口腔頌面缺損(orofacialdefectsatbirth)(包括口腔頌面裂(orofacialclefts)例如裂腭)的整復(fù)(prostheticingrowth)(vertebralsynostosis)骨延長術(shù)(longboneextension)、脊柱融合術(shù)和胸骨切開術(shù)。本發(fā)明化合物也可用于治療在戰(zhàn)爭(zhēng)過程中發(fā)生的可能發(fā)展為走動(dòng)缺陷(arounddefects)的骨質(zhì)缺損。本發(fā)明的化合物可用于牙齒周圍的適應(yīng)癥例如牙周病(牙周炎)、牙喪失和牙周膜增加例如牙移植物的制備中的牙周膜增加。本發(fā)明化合物也可用于促進(jìn)關(guān)節(jié)融合、促進(jìn)腱和韌帶的恢復(fù)、減少繼發(fā)性骨折的發(fā)生、治療無血管性壞死、促進(jìn)軟骨修復(fù)、促進(jìn)肢移植后的骨愈合、修復(fù)由轉(zhuǎn)移性骨病引起的損傷。該化合物還可用于減弱NSAID和C0X-2抑制劑的血液動(dòng)力學(xué)副作用。該化合物還可用于治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機(jī)能不全；靜脈曲張治療；痔；以及與動(dòng)脈壓顯著下降相關(guān)的休克狀態(tài)(例如膿毒性休克)。該化合物還可用于治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)退行性變例如癡呆，特別是退化性癡呆(degenerativedementia)(包括老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，皮克病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)，ALS，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病)；血管性癡呆(包括多發(fā)性腦梗死性癡呆)；以及與顱內(nèi)占位病變相關(guān)的癡呆；創(chuàng)傷；感染及相關(guān)病癥(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧癥和維生素缺乏癥；以及與年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知缺損，特別是與年齡相關(guān)的記憶缺陷。該化合物還可用于治療神經(jīng)障礙并可以用作神經(jīng)保護(hù)劑。本發(fā)明的化合物還可用于治療中風(fēng)，心臟停搏，肺動(dòng)脈旁路(pulmonarybypass)，外傷性腦損傷，脊髓損傷等后的神經(jīng)變性。該化合物還可用于治療I型糖尿病的并發(fā)癥(例如糖尿病性微血管病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病，黃斑變性，青光眼)，腎病綜合征，再生障礙性貧血(aplasticanaemia)，葡萄膜炎，川崎氏病和結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)。該化合物還可用于治療腎功能障礙(腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎，腎炎綜合征)，肝功能障礙(肝炎，肝硬化)和胃腸功能失調(diào)(腹瀉)。應(yīng)當(dāng)理解，在此所使用的任何所涉及的治療包括對(duì)確定癥狀的治療和預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于人或獸用藥物中的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于治療病癥的如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽，其中所述的病癥是通過PGE2對(duì)EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供用于治療骨病的如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療患有病癥的人或動(dòng)物患者的方法，所述的病癥通過PGE2對(duì)EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療患有骨病的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的Τττ.ο根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神經(jīng)變性疾病或腎疾病的人或動(dòng)物患者的方法，所述的方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療由PGE2對(duì)EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的病癥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽在制備用于治療骨病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防病癥例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神經(jīng)變性疾病或腎疾病。本發(fā)明化合物方便地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以方便地提供以用于與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的常規(guī)方式使用。因此，在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種適于在人或獸用藥物中使用的藥物組合物，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽。該化合物雖然有可能以原料化學(xué)品的形式給藥，但是它優(yōu)選以藥物制劑的形式提供。本發(fā)明的制劑包含如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽以及一種或多種可接受的載體或稀釋劑和任選其它治療性組分。所述的載體必須是"可接受的"，其意思是與制劑的其它組分相容并且必須對(duì)其接受者是無毒害作用的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明化合物可通過任何全身和/或局部遞送本發(fā)明化合物的方法進(jìn)行給6藥。所述制劑包括適合于口服、腸胃外(包括皮下例如通過注射或通過長效片劑(cbpottablet)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)例如通過注射(depot)，靜脈內(nèi)和鼻內(nèi))，直腸和局部(包括皮膚，口腔和舌下)給藥的那些，不過最適合的途徑可能取決于例如接受者的病癥和疾病。所述制劑可以方便地以單位劑型提供并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備(例如參見在iRemington-TheScienceandPracticeofPharmacy',21stEdition，Lippincott，Williams&Wilkins，USA，2005及其參考文獻(xiàn)中公開的方法)。所有方法包括將活性組分與選定為一種或多種輔助組分的載體混合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果需要的話，將所述產(chǎn)品成形為所需的制劑，這樣制備所述的制劑。適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以以獨(dú)立的單元形式提供，例如膠囊、扁囊劑或片劑(例如咀嚼藥片，特別是用于兒科給藥的咀嚼藥片)，其每種含有預(yù)定量的活性組分；粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述的活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式提供。片劑可以通過任選與一種或多種助劑一起通過壓制或模制方式制備。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合并進(jìn)行壓制而制備。模制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物進(jìn)行模制而制備。所述片劑可以任選進(jìn)行包衣或壓痕，并且可以配制以便提供其中的活性組分的緩釋或控釋。腸胃外給藥制劑包括含水和不含水無菌注射液，該無菌注射液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使該制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和可含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌混懸液。所述制劑可以在單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以在凍干(冷凍干燥)條件下存儲(chǔ)，其僅需要在使用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌粉劑、顆粒劑和片劑制備。直腸給藥制劑可以以栓劑形式提供，其含有常規(guī)的載體例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇?？谇痪植拷o藥，例如口含或舌下給藥的制劑，包括在調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含活性組分的錠劑，和在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性組分的軟錠劑。該化合物還可以配制成長效制劑(cbpotpr印aration)。這些長效制劑可以通過植入(例如，皮下或肌內(nèi))給藥或通過注射(例如，肌內(nèi)注射或關(guān)節(jié)內(nèi)注射)給藥。因此，例如，該化合物或以其微溶衍生物的形式例如微溶鹽的形式可以與合適的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂一起配制。局部應(yīng)用(例如局部應(yīng)用至骨折、關(guān)節(jié)內(nèi)的部位)可通過注射在合適溶劑中的該化合物來實(shí)現(xiàn)，或者如果為開放手術(shù)，通過將在合適的載體中的該化合物局部應(yīng)用至該部位來實(shí)現(xiàn)?；蛘撸植繎?yīng)用可通過將該化合物在合適的載體或稀釋劑中的溶液或懸浮液應(yīng)用至矯形外科中常規(guī)使用的固體或半固體植入物的表面上或者加入到矯形外科中常規(guī)使用的固體或半固體植入物中來實(shí)現(xiàn)。7本發(fā)明也可使用可注射的、可流動(dòng)的組合物進(jìn)行給藥，其通過形成生物可降解的固體或凝膠緩釋劑型(geldepot)、基質(zhì)或植入物在注射的局部位置提供緩釋。除上面特別記載的組分外，所述制劑可以包括在本領(lǐng)域中常規(guī)的有關(guān)所述類型制劑的其它輔劑，例如適合于口服給藥的那些輔劑可以包括調(diào)味劑。該化合物可以與其它治療藥物組合(combination)使用，其它治療藥物例如C0X-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制劑；鎮(zhèn)痛藥例如對(duì)乙酰氨基酚；NSAID，例如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白細(xì)胞三烯受體拮抗劑；DMARD例如甲氨蝶呤；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；N型鈣通道拮抗劑；NMDA受體調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁、普加巴林及相關(guān)化合物；三環(huán)抗憂郁藥例如阿米替林；神經(jīng)元穩(wěn)定抗癲癇藥；單胺能吸收抑制劑例如文拉法辛；阿片樣鎮(zhèn)痛劑；局部麻醉劑；5!11\激動(dòng)劑，例如曲坦類，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲坦(rizatriptan)；EP1受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素類受體激動(dòng)劑；VRl拮抗劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療劑組合使用時(shí)，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時(shí)給藥。本發(fā)明化合物也可與已知藥劑組合使用用于治療或預(yù)防上述骨病。因此，本發(fā)明包括文中所公開的化合物與其他藥劑的組合，該藥劑包括下列黃體酮(例如苯甲孕酮、烯丙孕素、醋酸阿馬地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、乙酰氯地孕酮、醋氧氯甲孕酮、去氫氯地孕酮、地索高諾酮、地美炔酮、地屈孕酮、去氫氯炔諾酮、雙醋炔諾醇、依托孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、孕三烯酮、鹵孕酮、己酸羥孕酮、左炔諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸美侖孕酮、雙醋甲異炔諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、諾孕美特、炔諾孕酮、苯丙羥諾酮、孕酮、奎孕酮、奎孕酮和替孕醇)，多磷酸鹽(例如偕二磷酸鹽(geminaldiphosphonates)(也稱為二磷酸鹽)、替魯膦酸鈉、伊班膦酸、阿倫膦酸鹽和唑來膦酸)，二膦酸鹽，雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑(例如屈洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、左美洛昔芬和艾多昔芬)，雌激素，雌激素受體調(diào)節(jié)劑，雌激素/黃體酮組合，雄激素受體調(diào)節(jié)劑，Premarin,雌酮，雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇，其他抗骨再吸收劑，其他骨同化激素類藥，也稱為骨量增加劑，前列腺素或前列腺素激動(dòng)劑/拮抗劑，IGF-1，氟化鈉，甲狀旁腺素(ΡΤΗ)，甲狀旁腺素的活性片段，生長激素或促生長激素分泌，組織蛋白酶K抑制劑，破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶的抑制劑，HMG-CoA還原酶的抑制劑，integrin受體拮抗劑，造骨細(xì)胞同化激素類藥例如PTH、降血鈣素、維生素D或合成的維生素D類似物，以及藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽以及一種或多種其它治療藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽與對(duì)乙酰氨基酚的組合。關(guān)于上面的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的各個(gè)組分可以依次或同時(shí)以分開的藥物制劑或混合(combined)的藥物制劑給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與第二種抗相同疾病的活性治療藥物組合使用時(shí)，每種化合物的劑量可以不同于該化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道適宜的劑量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患有病癥的人或動(dòng)物患者的方法，所述的病癥由？6氏對(duì)EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽和對(duì)乙酰氨基酚。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患有骨病的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽和對(duì)乙酰氨基酚。該化合物用于人治療的建議日劑量以游離酸的形式計(jì)算，為每日0.001_30mg/kg體重，更特別是每日0.l-:3mg/kg體重，其可以以單一劑量或分份劑量的形式給藥，例如每日給藥1-4次。成年人的劑量范圍以游離酸的形式計(jì)算，通常為0.I-IOOOmg/天，例如10-800mg/天，優(yōu)選10-200mg/天。對(duì)乙酰氨基酚的合適日劑量高達(dá)每日4000mg。合適的單位劑量包括200、400、500和lOOOmg，每日給藥一次、兩次、三次或四次。該化合物給藥于宿主特別是人患者的精確劑量將由主治醫(yī)師來確定。然而，所使用的劑量將取決于許多因素包括患者的年齡和性別、所治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重程度、給藥途徑、以及任何可能采取的組合治療。下面的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明并不是以任何方式限制本發(fā)明。分析方法除非另外指明，對(duì)于LC/MS數(shù)據(jù)，使用5分鐘方法。LC/MS-5分鐘方法硬件Agilent1100梯度泵Agilent1100自動(dòng)采樣器Agilent1100DAD檢測(cè)器(Dectector)Agilent1100除氣器Agilent1100恒溫器(Oven)Agilent1100控制器WatersZQ質(zhì)譜儀或WatersZMD質(zhì)譜儀SedereSedex75,SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS—2100軟件WatersMassLynx版本4.0SP2柱子使用的柱為WatersAtlantis，其尺寸為4.6mmχ50mm，固定相粒徑為3μm。翻A含水溶劑=水+0.05%甲酸B有機(jī)溶劑=乙腈+0.05%甲酸權(quán)利要求1.化合物，其為(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸鈉鹽。2.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸鉀鹽。3.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸甲基-D-葡萄糖胺鹽。4.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸三(羥基甲基)_氨基甲烷鹽。5.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療通過PGEjfEP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的病癥。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療骨病。8.治療患有病癥的人或動(dòng)物患者的方法，所述的病癥通過PGE2對(duì)EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給藥所述的患者有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。9.治療患有骨病的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，所述病癥是通過PGE2對(duì)EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的。11.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療骨病的藥物中的用途。12.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其包括另外的一種或多種治療藥物。14.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8的方法或根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述病癥是疼痛。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或方法或用途，其中所述疼痛病癥選自慢性關(guān)節(jié)疼痛;肌肉骨胳疼痛；腰背疼痛和頸疼痛；扭傷和過勞；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)持續(xù)疼痛；肌炎；與癌癥和纖維肌痛相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛；風(fēng)濕熱；與功能性腸疾病相關(guān)的疼痛；與心肌缺血相關(guān)的疼痛；術(shù)后痛；頭痛；牙痛；和痛經(jīng)。16.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9的方法或根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述骨病選自骨折愈合、骨移植、牙周病和惡性骨腫瘤例如骨肉瘤。全文摘要本發(fā)明涉及一系列新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽形式，包括該化合物的藥物組合物以及該化合物在制藥中的用途。文檔編號(hào)A61P19/00GK102119138SQ200980130750公開日2011年7月6日申請(qǐng)日期2009年6月8日優(yōu)先權(quán)日2008年6月10日發(fā)明者特雷弗.R.基爾,薩拉.瓦蘭斯申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司