專利名稱：用于防止和治療急性腎損傷的方法
用于防止和治療急性腎損傷的方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2008年2月26日撮交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/031，585的優(yōu)先權(quán)益， 其全文通過引用將結(jié)合在此。背景急性腎損傷(ARI)，也被稱為急性腎衰竭(ARF)或急性腎臟損傷(AKI)，是一種 嚴(yán)重的急性腎臟醫(yī)學(xué)病況。ARI的特征是腎小球?yàn)V過率、尿產(chǎn)量的下降或這兩者均下降。 ARI伴隨著一種炎性應(yīng)答，這種炎性應(yīng)答若未加抑制可以導(dǎo)致腎纖維化和慢性腎衰竭。ARI 通常存在數(shù)小時(shí)或數(shù)天的期間并且是潛在性可逆的。ARI在住院患者中是一種常見并發(fā) 癥，并且它的發(fā)生率在過去15年中已經(jīng)顯著增長。一種特殊類型的ARI，對(duì)比物誘導(dǎo)的 (contrast-induced)腎病，是由一些放射性對(duì)比劑(radiocontrast agent)的毒性效應(yīng)所 引起的。概述本發(fā)明提供了一種用于在有需要的受試者體內(nèi)保護(hù)腎臟免于急性腎損傷的方法。 該方法包括給予該受試者有效量的一種芳香族陽離子肽。這種芳香族陽離子肽具有(a) 至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少三個(gè)氨基酸；(c)最多約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最 少數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的一種關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+Ι的最大 數(shù)目；以及(e)在芳基基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的一種關(guān)系，其中 3a是小于或等于pt+l的最大數(shù)目，除外當(dāng)a是1時(shí)Pt也可以是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，肽是在使用一種放射性對(duì)比劑之前或同時(shí)給予至受試者，以 防止或改善對(duì)比物誘導(dǎo)的腎病的發(fā)病率。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種肽是選自下組，其組成 為Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)或 D-Arg-2 ‘ 6 ‘ Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種急性腎損傷與受試者暴露于一種腎毒性劑相關(guān)聯(lián)。在一 個(gè)實(shí)施方案中，在受試者暴露于該腎毒性劑之前或同時(shí)給予這種肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該腎毒性劑是一種放射性對(duì)比染料(radiocontrast dye)，例 如醋碘苯酸鹽；泛影酸鹽；碘達(dá)胺；碘格利酸鹽(ioglicate)；碘酞酸鹽(iothalamate)； 碘羥拉酸鹽(ioxithalamate)；甲泛影酸鹽；甲泛葡胺；碘海醇；碘帕醇；碘噴托；碘普胺； 以及碘佛醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，該腎毒性劑是一種藥物或化學(xué)品。在說明性的實(shí)施方案中，這 種藥物或化學(xué)品是選自下組的化合物中的一種或多種，該組的組成為順鉬；慶大霉素；頭 孢噻啶；環(huán)孢霉素；兩性霉素；四氯化碳；三氯乙烯；以及二氯代乙炔。在另一方面，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者體內(nèi)治療急性或慢性腎損傷的 方法。該方法包括對(duì)該受試者給予有效量的一種芳香族陽離子肽。這些芳香族陽離子肽具 有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少三個(gè)氨基酸；(C)最多約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電 荷的最少數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的一種關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+1 的最大數(shù)目；以及(e)在芳基基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的一種關(guān)系， 其中3a是小于或等于pt+l的最大數(shù)目，除外當(dāng)a是1時(shí)Pt也可以是1。在一個(gè)實(shí)施方案其中R1和R2是各自獨(dú)立地選自 ⑴氫；
(ii)直鏈的或支鏈WC1-C6烷基；
>其中 m = 1-3 ;
權(quán)利要求
一種用于在有需要的受試者體內(nèi)保護(hù)腎臟免于急性腎損傷的方法，該方法包括對(duì)該受試者給予選自下組的一個(gè)有效量的一種肽，該組的組成為Phe D Arg Phe Lys NH2(S S 20)和D Arg 2′6′Dmt Lys Phe NH2(SS 31)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該急性腎損傷與該受試者暴露于一種腎毒性劑相關(guān)聯(lián)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中在該受試者暴露于該腎毒性劑之前或同時(shí)給予這種肽。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該腎毒性劑是一種放射性對(duì)比染料。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該放射性對(duì)比染料是選自下組，其組成為醋碘苯酸 鹽；泛影酸鹽；碘達(dá)胺；碘格利酸鹽；碘酞酸鹽；碘羥拉酸鹽；甲泛影酸鹽；甲泛葡胺；碘海 醇；碘帕醇；碘噴托；碘普胺；以及碘佛醇。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該腎毒性劑是一種藥物或化學(xué)品。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該藥物或化學(xué)品是選自下組的化合物中的一種或多 種，該組的組成為順鉬；慶大霉素；頭孢噻啶；環(huán)孢霉素；兩性霉素；四氯化碳；三氯乙烯； 以及二氯代乙炔。
8.一種用于在有需要的受試者體內(nèi)治療腎損傷的方法，該方法包括對(duì)該受試者給予選 自下組的一個(gè)有效量的一種肽，該組的組成為=Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)和D-Arg-2 ‘6' Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該腎損傷與該受試者暴露于一種腎毒性劑相關(guān)聯(lián)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中在該受試者暴露于一種腎毒性劑之后給予這種肽。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該腎毒性劑是一種放射性對(duì)比染料。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該放射性對(duì)比染料是選自下組，其組成為醋碘苯 酸鹽；泛影酸鹽；碘達(dá)胺；碘格利酸鹽；碘酞酸鹽；碘羥拉酸鹽；甲泛影酸鹽；甲泛葡胺；碘 海醇；碘帕醇；碘噴托；碘普胺；以及碘佛醇。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該腎毒性劑是一種能夠引起急性腎損傷的藥物或 化學(xué)品。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中該藥物或化學(xué)品是選自下組的化合物中的一種或 多種，該組的組成為順鉬；慶大霉素；頭孢噻啶；環(huán)孢霉素；兩性霉素；四氯化碳；三氯乙 烯；以及二氯代乙炔。
15.一種用于在有需要的受試者體內(nèi)保護(hù)腎臟免于慢性腎損傷的方法， 該方法包括對(duì)該受試者給予選自下組的一個(gè)有效量的一種肽，該組的組成為 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)和 D-Arg-2 ‘ 6 ‘ Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該慢性腎損傷是與給予或暴露于一種腎毒性劑相關(guān)聯(lián)。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該腎毒性劑是一種能夠引起慢性腎損傷的藥物或 化學(xué)品。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該藥物或化學(xué)品是四氯化碳。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中在暴露于該腎毒性劑之前或同時(shí)給予這種肽。
全文摘要
本披露涉及一種用于保護(hù)腎臟免于腎損傷的方法。例如，急性腎損傷可以與受試者的腎臟中血流的降低或阻滯、或暴露于一種腎毒性劑(如一種放射性對(duì)比染料)相關(guān)聯(lián)。這些方法包括對(duì)于一位有需要的受試者給予該受試者有效量的一種芳香族陽離子肽。
文檔編號(hào)A61K38/00GK101951936SQ200980106215
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者迪亞娜·費(fèi)爾森, 黑茲爾·H·塞托 申請(qǐng)人:康奈爾大學(xué)