專利名稱：：噠嗪衍生物和它們作為治療劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明一般地涉及硬脂酰_輔酶A去飽和酶的抑制劑如噠嗪衍生物，以及此類化合物在治療和/或預防不同的人類疾病中的用途的領域，所述疾病包括由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)酶(優(yōu)選SCD1)所介導的那些疾病，尤其與升高的脂質水平有關的疾病，心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等。
背景技術：
：酰基去飽和酶催化在從飲食來源或在肝中從頭合成衍生的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動物合成出不同鏈長度特異性的至少三種脂肪酸去飽和酶，它們催化在S-9，S-6和S-5位上雙鍵的加成。硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)在飽和脂肪酸的C9-Q。位上引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚酰-輔酶A(16:0)和硬脂酰-輔酶A(18:0)，它們分別被轉化成棕櫚油酰-輔酶A(16:l)和油酰-輔酶A(18:l)。所得到的單_不飽和脂肪酸是結合到磷脂、甘油三酯和膽甾醇酯的底物。已經克隆了許多哺乳動物SCD基因。例如，已經從大鼠中克隆了兩種基因(SCD1，SCD2)和從小鼠中分離了四種SCD基因(SCD1，2，3和4)。盡管自從二十世紀七十年代以來SCD的基本生物化學作用在大鼠和小鼠中是已知的(Jeffcoat，R.等人，ElsevierScience(1984)，4巻，85-112頁;deAntueno，RJ，Lipids(1993)，28巻，No.4，285-290頁)，但是僅僅最近在人類疾病過程中才涉及到它。單個SCD基因，SCD1，已經在人中被表征。SCD1已描述在Brownlie等人，PCT出版的專利申請，WO01/62954中，它的公開內容全部引入這里供參考。第二種人SCD同工型最近已被確定，并且因為它與替代的小鼠或大鼠同工型之間具有很小的序列同源性，因此它被命名為人SCD5或hSCD5(PCT已出版的專利申請，WO02/26944，全部內容引入這里供參考)。迄今，還不知道有特異抑制或調節(jié)SCD活性的小分子、藥物樣化合物。某些長鏈烴類已經在歷史上用來研究SCD活性。已知的實例包括硫雜_脂肪酸，環(huán)丙烯類(cyclopropenoid)脂肪酸和某些共軛的亞油酸異構體。具體地說，順_12，反-10共軛的亞油酸被認為抑制SCD酶活性和減少SCD1mRNA的豐度，而順-9，反-11共軛的亞油酸則不會。環(huán)丙烯脂質肪酸，如在梧桐(stercula)子和棉子中發(fā)現的那些，也已知抑制SCD活性。例如，梧酮脂酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是在它們的C9-C10位上具有環(huán)丙烯環(huán)的梧桐脂?；湾\葵?；舅岬腃18和C16衍生物。這些物質被認為通過與酶的直接相互作用來抑制SCD酶活性，因此抑制S-9去飽和?？梢砸种芐CD活性的其它物質包括硫雜_脂肪酸，如9-硫雜硬脂酸(也稱作8-壬基硫代辛酸)和具有亞砜基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。10這些已知的具有S-9去飽和酶活性的調節(jié)劑不適用于治療與SCD1生物活性有關的疾病和障礙。已知的SCD抑制劑化合物中沒有一種對于SCD或S-9去飽和酶是選擇性的，因為它們還抑制其它的去飽和酶和酶類。硫雜-脂肪酸，共軛亞油酸和環(huán)丙烯脂肪酸(錦葵酸和梧酮脂酸)在合理的生理劑量下不適用，它們也不是SCD1生物活性的特異抑制劑，相反地它們證實環(huán)丙烯脂肪酸交叉抑制其它的去飽和酶，尤其S-5和S-6去飽和酶。SCD酶活性的小分子抑制劑的缺乏是一個較大的科學和醫(yī)學失望，因為證據現在使你不得不認為，在普通的人疾病過程中直接涉及SCD活性參見例如，Attie，A.D.等人，"Relationshipbetweenstearoyl-CoAdesaturaseactivityandplasmatriglyceridesinh咖anandmousehypertriglyceridemia",J.LipidRes.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907;Cohen，P.等人，"Roleforstearoyl-CoAdesaturase_linl印tin-mediatedweightloss",Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.等人，"lxissofstearoyl-CoAdesaturase-lfimctionprotectsmiceagainstadiposity，，，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。本發(fā)明通過提供新類型的化合物來解決這一問題，該化合物適用于調節(jié)SCD活性和調節(jié)脂質水平，尤其血漿脂質水平，并且它適用于SCD-介導的疾病如與血脂異常(dyslipidemia)有關的疾病和脂質代謝障礙，尤其與升高的脂質水平有關的疾病，心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等等的治療。相關文獻PCT出版的專利申請，W003/075929，W003/076400和W003/076401,公開了具有組蛋白脫乙?；敢种泼富钚缘幕衔?。
發(fā)明內容本發(fā)明提供調節(jié)硬脂酰_輔酶A去飽和酶的活性的噠嗪衍生物。還包括使用此類衍生物調節(jié)硬脂酰_輔酶A去飽和酶的活性的方法和包含此類衍生物的藥物組合物。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了抑制人硬脂酰-輔酶A去飽和酶(hSCD)活性的方法，它包括使hSCD的源與式(I)的化合物、其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中x和y各自獨立地是1，2或3;W是-0-，-C(0)0-，-N(R1)-，-S(0)t-(其中t是0，1或2)，-N(R1)s(o)2-，-oc(o)-或-c(o)-;V是-C(0)-，-C(S)-C(0)N(R1)-，-C(0)0_，-S(0)2_，-S(0)2N(R1)-或-C(R11)H-;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基；R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；W和RS各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R13)2;R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R7和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9和R9a—起，或R6和R6a—起是氧代基，前提條件是當V是-C(O)-時，R7和R7a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R7，R、R8，R8a，R9，R9a，R6和R6a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R6，R6a，R7，和R7a中的一個與R8，R8a，R9和R9a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基;R11是氫或烷基；禾口各R13獨立地選自氫或C「C6烷基。在另一個方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的如以上所述的式(I)的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供具有下面式(la)的式(I)化合物其中x和y各自獨立地是1，2或3;W是-0-，-C(0)0-，-N(R1)-，-S(0)t-(其中t是O，l或2)，-N(R1)s(o)2-，-oc(o)-或-c(o)-;V是-C(0)_，-C(S)_，-C(0)N(R1)-，_C(0)0_，_S(0)2_，_S(0)2N(R1)_或_C(R11)H_;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基；[OO38]R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C「C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基，前提條件是，當w是-c(o)-時，R2不能是被-S(0)tR14取代的C「C6烷基，其中R14是氫，C「C6烷基，C7-C12芳烷基，吡嗪基，吡啶酮基，吡咯烷酮基或咪唑基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；W和RS各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R13)2;R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R7和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9和R9a—起，或R6和R6a—起是氧代基，前提條件是當V是-C(O)-時，R7和R7a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R7，R、R8，R8a，R9，R9a，R6和R6a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R6，R6a，R7，和R7a中的一個與R8，R8a，R9和R9a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基;R11是氫或烷基；禾口各R13獨立地選自氫或C「C6烷基；其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物。在另一個方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物(優(yōu)選人)中由SCD介導的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的如以上所述的本發(fā)明化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供可用于治療、預防和/或診斷與SCD生物活性有關的疾病或病況，如由心血管障礙造成的疾病和/或代謝綜合征(包括血脂異常，胰島素抵抗和肥胖)的化合物或藥物組合物。在另一個方面，本發(fā)明提供在患有升高的脂質水平，如血漿脂質水平，尤其升高的甘油三酯或或膽固醇水平的患者中，預防或治療與此類升高的水平有關的疾病或病況的方法，包括對該患者施用治療或預防有效量的如這里所公開的組合物。本發(fā)明還涉及具有降低動物中脂質水平(尤其甘油三酯和膽固醇水平)的治療能力的新型化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供包含如以上所述的本發(fā)明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含在藥學上可接受的載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量為當被施用給動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患者時，有效調節(jié)甘油三酯水平，或有效治療與血脂異常有關的疾病和脂質代謝障礙的量。在此類組合物的一個實施方案中，患者在該化合物的施用之前具有升高的脂質水平，如升高的血漿甘油三酯或膽固醇，并且該化合物是以有效降低脂質水平的量存在。在另一個方面，本發(fā)明提供治療發(fā)生了由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導的疾病或病況的患者或保護患者避免發(fā)生該疾病或病況的方法，該方法包括對患有此類疾病或病況，或處在發(fā)生此類疾病或病況的危險中的患者，施用治療有效量的當施用于患者時可以抑制患者中SCD的活性的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了利用這里公開的方法鑒別的化合物治療涉及脂質代謝的一系列疾病的方法。根據本發(fā)明，在這里公開了一系列化合物，該化合物基于從試驗化合物庫中鑒別治療劑的篩選試驗，具有所述活性，所述治療劑調節(jié)SCD的生物活性并適用于治療與脂質如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇的血清水平有關的人類障礙或病況。發(fā)明的詳細描述在這里命名的某些化學基團前面跟有表明在所指定化學基團中發(fā)現的碳原子總數的速記符號。例如，C7_C12烷基描述具有總共7到12個碳原子的如以下所定義的烷基和C4_C12環(huán)烷基烷基描述具有總共4到12個碳原子的如以下所定義的環(huán)烷基烷基。在速記符號中的碳的總數不包括在所述基團的取代基中可能存在的碳。因此，在說明書和所附權利要求中使用時，除非有意思相反的規(guī)定，否則下列術語具有所指定的意義"甲氧基"指-0CH3基團。"氰基"指-CN基團。"硝基"指_冊2基團。"三氟甲基"指-CF3基團。"氧代"指=O取代基。"硫代"指二S取代基。"烷基"指僅僅由碳和氫原子組成、不包含不飽和、具有1到12個碳原子、優(yōu)選1到8個碳原子或1到6個碳原子、并且由單鍵連接于該分子的剩余的部分上的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如，甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基(異丙基)，正丁基，正戊基，1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在說明書中另外具體地說明，否則烷基可以任選被下列基團中的一個取代烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基，-OR14，-OC(0)-R14，-N(R14)2，-C(0)R14，-C(0)OR14，-C(0)N(R14)2，-N(R14)C(0)OR16，-N(R14)C(0)R16，-N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)，-S(0)t0R16(其中t是1到2)，-S(0)tR16(其中t是0到2)和-S(0)tN(R14)2(其中t是1至IJ2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基(任選被一個或多個鹵素基團取代)，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；和各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的，除非另有說明。"d-C3烷基"指以上定義的含有1到3個碳原子的烷基。該Q-Q烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"d-C6烷基"指以上定義的含有1到6個碳原子的烷基。該C「Ce烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"CrC12烷基"指以上定義的含有1到12個碳原子的烷基。該CrC12烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"C2_C6烷基"指以上定義的含有2到6個碳原子的烷基。該C2_C6烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C6烷基"指以上定義的含有3到6個碳原子的烷基。該C3_C6烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的烷基。該C3_C12烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"C6_C12烷基"指以上定義的含有6到12個碳原子的烷基。該C6_C12烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"C7_C12烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的烷基。該C7_C12烷基基團可以任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"鏈烯基"指僅僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個雙鍵、具有兩個到十二個碳原子、優(yōu)選一個到八個碳原子和由單鍵連接于該分子的剩余的部分上的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如，乙烯基，丙-1-烯基，丁-1-烯基，戊-1-烯基，戊-1，4-二烯基，等等。除非在說明書中另外具體地說明，鏈烯基可以任選被下列基團中的一個取代烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-OR14,-0C(0)-R14，-N(R14)2，-C(0)R14，-C(0)0R14，-C(0)N(R14)2，-N(R14)C(0)0R16，-N(R14)C(0)R16，-N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)，-S(0)t0R16(其中t是1到2)，-S(0)tR16(其中t是0到2)和-S(0)tN(R14)2(其中t是1至lj2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；和各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"C3_C12鏈烯基"指以上定義的含有3到12個碳原子的鏈烯基。C3_C12鏈烯基基團可以任選地按照對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"C2_C12鏈烯基"指以上定義的含有2到12個碳原子的鏈烯基。C2_C12鏈烯基基團可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"亞烷基"和"亞烷基鏈"指僅僅由碳和氫組成、不包含不飽和并具有1到12個碳原子、優(yōu)選具有1到8個碳原子、該分子的剩余的部分連接于基團上的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，正丁基，等等。該亞烷基鏈可以經由在鏈中的一個碳或經由在鏈中的任何兩個碳連接于分子的剩余的部分上和連接于該基團上。"亞鏈烯基"和"亞鏈烯基鏈"指僅僅由碳和氫組成、含有至少一個雙鍵和具有2到12個碳原子、將分子的剩余的部分連接于基團上的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如，亞乙烯基，亞丙烯基，亞正丁烯基，等等。亞鏈烯基鏈經由單鍵連接于該分子的剩余的部分上和經由雙鍵或單鍵連接于該基團上。亞鏈烯基鏈連接到分子的剩余的部分上和連接到該基團上的連結點能夠是經由在鏈中的一個碳或任何兩個碳。"亞烷基橋"指僅僅由碳和氫組成、不包含不飽和并具有1到12個碳原子、優(yōu)選具有1到8個碳、連接相同環(huán)結構的兩個不同碳的直鏈或支鏈二價烴橋，例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞正丁基，等等。該亞烷基橋可以連接在環(huán)結構內的任何兩個碳。"烷氧基"指式-ORa的基團，其中Ra是以上定義的烷基。烷氧基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"d-C6烷氧基"指以上定義的含有1到6個碳原子的烷氧基。C「Ce烷氧基基團的15烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"CrC12烷氧基"指以上定義的含有1到12個碳原子的烷氧基。C「C12烷氧基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12烷氧基"指以上定義的含有3個到12個碳原子的烷氧基。C3_C12烷氧基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"烷氧基烷基"指式-Ra-O-lU勺基團，其中各lU蟲立地是以上定義的烷基。該氧原子可以鍵接到在任一烷基中的任何碳上。烷氧基烷基基團的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C2_C12烷氧基烷基"指以上定義的含有2到12個碳原子的烷氧基烷基。C2_C12烷氧基烷基基團的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"(:3烷氧基烷基"指以上定義的含有三個碳原子的烷氧基烷基基團。(:3烷氧基烷基基團的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12烷氧基烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的烷氧基烷基。C3_C12烷氧基烷基基團的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"烷基磺?；?指式_S(0)2Ra的基團，其中Ra是以上定義的烷基。烷基磺?；鶊F的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"d-C6烷基磺?；?指以上定義的具有1到6個碳原子的烷基磺酰基。C「Ce烷基磺?；鶊F可以任選地按照以上對于烷基磺?；x的那樣被取代。"芳基"指僅僅由氫和碳組成和含有6到19個碳原子、優(yōu)選6到10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)族烴環(huán)體系，其中環(huán)體系可以是部分地或完全地飽和的。芳基包括，但不限于諸如芴基，苯基和萘基之類的基團。除非在說明書中具體地說明，否則術語"芳基"或前綴"芳(如在"芳烷基"中)是指包括任選被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15-0R14，-R15-0C(0)-R14，-R15-N(R14)2，-R15_C(0)R14，-R15-C(0)0R14，-R15-C(0)N(R14)2，-R15_N(R14)C(0)0R16，-R15_N(R14)C(0)R16，-R15_N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)，-R15-S(0)t0R16(其中t是1到2)，-R15_S(0)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(0)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"芳烷基"指式_RaRb的基團，其中Ra是以上定義的烷基和Rb是以上定義的一個或多個芳基，例如，芐基，二苯甲基等等。芳烷基基團的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。芳烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C7_C12芳烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的芳烷基。C7_C12芳烷基基團的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c7-c12芳烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C7_C19芳烷基"指以上定義的含有7到19個碳原子的芳烷基。C7_C19芳烷基基團的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c7-c19芳烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C13_C19芳烷基"指以上定義的含有13到19個碳原子的芳烷基。C13_C19芳烷基基團的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c13-c19芳烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"芳鏈烯基"指式_R。Rb的基團，其中R。是以上定義的鏈烯基和Rb是一個或多個如以上定義的芳基，它可以任選地如上所述被取代。芳鏈烯基基團的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。芳鏈烯基基團的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"芳氧基"指式-ORb的基團，其中Rb是以上定義的芳基。芳氧基基團的芳基部分可以任選按照以上所定義的那樣被取代。"芳基-C「Ce烷基"指式-Rh-Ri的基團，其中Rh是具有l(wèi)-6個碳原子的未支化的烷基和&是連接到烷基的未端碳原子上的芳基。"環(huán)烷基"指僅僅由碳和氫組成、具有三到十五個碳原子、優(yōu)選具有三到十二個碳原子、并且它是飽和的或不飽和的和由單鍵連接于分子的剩余的部分上的穩(wěn)定非芳族單環(huán)或雙環(huán)族烴基團，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，十氫萘基等。除非在該說明書中另外具體說明，否則術語"環(huán)烷基"是指包括任選被一個或多個取代基取代的環(huán)烷基基團，該取代基選自烷基，鏈烯基，卣素，卣代烷基，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15_0R14，-R15-0C(0)-R14，-R15-N(R14)2，-R15-C(0)R14，-R15-C(0)0R14，-R15_C(0)N(R14)2，-R15_N(R14)C(0)0R16，-R15_N(R14)C(0)R16，-R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)，-R15_S(0)t0R16(其中t是1到2)，-R15_S(0)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(0)tN(R14)2(其中t是1至IJ2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"C3_C6環(huán)烷基"指以上定義的具有3到6個碳原子的環(huán)烷基。C3_C6環(huán)烷基基團可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12環(huán)烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的環(huán)烷基。C3_C12環(huán)烷基基團可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。"環(huán)烷基烷基"指式_RaRd的基團，其中Ra是以上定義的烷基和Rd是以上定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基基團的環(huán)烷基部分可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。環(huán)烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C4_C12環(huán)烷基烷基"指以上定義的具有4到12個碳原子的環(huán)烷基烷基。C4_C12環(huán)烷基烷基基團可以任選按照以上對于環(huán)烷基烷基所定義的那樣被取代。"卣素"指溴，氯，氟或碘。"鹵代烷基"指被以上定義的一個或多個鹵素基團取代的以上定義的烷基，例如，三氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，3-溴-2-氟丙基，1-溴甲基_2-溴乙基，等等。鹵代烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"鹵代鏈烯基"指被以上定義的一個或多個鹵素基團取代的以上定義的鏈烯基，例如，2-溴乙烯基，3-溴丙-1-烯基，等等。鹵代鏈烯基基團的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"雜環(huán)基"指由碳原子和1-5個選自氮、氧和硫中的雜原子組成的穩(wěn)定3-至18-員非芳族環(huán)基團。對于本發(fā)明，雜環(huán)基基團可以是單環(huán)，二環(huán)，三環(huán)或四環(huán)族環(huán)體系，它可以包括稠合或橋接環(huán)體系；和在雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化；氮原子可以任選被季銨化；和雜環(huán)基可以是部分地或完全地飽和的。此類雜環(huán)基基團的例子包括，但不限于，二氧戊環(huán)基，十氫異喹啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，八氫噴哚基，八氫異噴哚基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑烷基，噻唑烷基，四氫呋喃基，三硫雜環(huán)己烷基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基，硫雜嗎啉基，1-氧代_硫代嗎啉基和1，1-二氧代_硫代嗎啉基。除非在說明書中另外具體說明，術語"雜環(huán)基"是指包括任選被一個或多個取代基取代的以上定義的雜環(huán)基，該取代基選自烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，氰基，氧代，硫代，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15-OR14，-R15-0C(0)-R14，-R15-N(R14)2，-R15_C(0)R14，-R15_C(0)OR14，-R15_C(0)N(R14)2，-R15_N(R14)C(0)0R16，-R15-N(R14)C(0)R16，-R15_N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)，-R15_S(0)t0R16(其中t是1到2)，-R15-S(0)tR16(其中t是0到2)禾口-R15-S(0)tN(R14)2(其中t是1至lj2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"C3_C12雜環(huán)基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜環(huán)基。C3_C12雜環(huán)基可以任選按照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。"雜環(huán)基烷基"指式_RaRe的基團，其中Ra是以上定義的烷基和Re是以上定義的雜環(huán)基和如果該雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，則雜環(huán)基可以在氮原子上連接于該烷基上。雜環(huán)基烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基部分可以任選地按照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。"C3_C12雜環(huán)基烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜環(huán)基烷基。C3_C12雜環(huán)基烷基可以任選按照以上對于雜環(huán)基烷基所定義的那樣被取代。"雜芳基"指由碳原子和l-5個選自氮、氧和硫中的雜原子組成的穩(wěn)定5-至18-員芳族環(huán)基團。對于本發(fā)明，雜芳基基團可以是單環(huán)，二環(huán)，三環(huán)或四環(huán)族環(huán)體系，它可以包括稠合或橋接環(huán)體系；和在雜芳基中的氮、碳或硫原子可選被氧化；氮原子可以任選被季銨化。例子包括，但不限于，氮雜革基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并吲哚基，苯并噻二唑基，苯并萘并呋喃基，苯并噁唑基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二氧雜環(huán)己烯基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基，苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，苯并噻吩基(苯并噻吩基)，苯并三唑基，苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基，咔唑基，噌啉基，二苯并呋喃基，呋喃基，呋喃酮基，異噻唑基，咪唑基，噴哚基，噴唑基，異噴哚基，二氫噴哚基，異噴哚啉基，噴嗪基，異噁唑基，萘啶基，噁二唑基，2-氧代氮雜革基，噁唑基，環(huán)氧乙烷基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪，2，3-二氮雜萘基，蝶啶基，嘌呤基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，奎寧環(huán)基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，三嗪基和噻吩基(thiophenyl)。除非在說明書中另外具體說明，否則術語"雜芳基"是指包括任選被一個或多個取代基取代的以上定義的雜芳基，該取代基選自烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，氰基，氧代，硫代，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15_0R14，-R15-0C(0)-R14，-R15-N(R14)2，-R15_C(0)R14，-R15_C(0)0R14，-R15-C(0)N(R14)2，-R15-N(R14)C(0)0R16，-R15_N(R14)C(0)R16，-R15_N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1至lj2)，-R15-S(0)t0R16(其中t是1到2)，-R15-S(0)tR16(其中t是0到2)禾P-R15_S(0)tN(R")J其中t是1到2)，其中各R"獨立地是氫，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"CrC12雜芳基"指以上定義的具有1到12個碳原子的雜芳基。CrC12雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。"C5_C12雜芳基"指以上定義的具有5到12個碳原子的雜芳基。C5_C12雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。"雜芳基烷基"指式_RaRf的基團，其中Ra是以上定義的烷基和Rf是以上定義的雜芳基。雜芳基烷基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。雜芳基烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12雜芳基烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜芳基烷基。C3_C12雜芳基烷基可以任選按照以上對于雜芳基烷基所定義的那樣被取代。"雜芳基環(huán)烷基"指式_RdRf的基團，其中Rd是以上定義的環(huán)烷基和Rf是以上定義的雜芳基。雜芳基環(huán)烷基的環(huán)烷基部分可以任選按照以上對于環(huán)烷基定義的那樣被取代。雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。"雜芳基鏈烯基"指式-RbRf的基團，其中Rb是以上定義的鏈烯基和Rf是以上定義的雜芳基。雜芳基鏈烯基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。雜芳基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"羥烷基"指式-Ra-0H的基團，其中Ra是以上定義的烷基。該羥基可以在烷基內的任何碳上連接于該烷基。羥烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C2_C12羥烷基"指以上定義的含有2到12個碳原子的羥烷基。C2_C12羥烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12羥烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的羥烷基。C3_C12羥烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C7_C12羥烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的羥烷基。C7_C12羥烷基基團的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"羥基鏈烯基"指式-R。-OH的基團，其中R。是以上定義的鏈烯基。該羥基可以在鏈烯基內的任何碳上連接于該鏈烯基。羥基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯19基所定義的那樣被取代。"C2_C12羥基鏈烯基"指以上定義的含有2到12個碳原子的羥基鏈烯基。C2_C12羥基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"C3_C12羥基鏈烯基"指以上定義的含有3到12個碳原子的羥基鏈烯基。C3_C12羥基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"羥基-d-C6烷基"指式-Rh-0H的基團，其中Rh是具有1-6個碳原子的未支化的烷基并且羥基連接到未端碳上。"三鹵烷基"指被三個以上定義的鹵素基團取代的以上定義的烷基，例如，三氟甲基。三鹵烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"d-C6三鹵烷基"指以上定義的具有1到6個碳原子的三鹵烷基。CrC6三鹵烷基可以任選按照以上對于三鹵烷基所定義的那樣被取代。"三鹵烷氧基"指式-ORg的基團，其中Rg是以上定義的三鹵烷基。三鹵烷氧基的三鹵烷基部分可以任選按照以上對于三鹵烷基所定義的那樣被取代。"d-C6三鹵烷氧基"指以上定義的具有1到6個碳原子的三鹵烷氧基。CrC6三鹵烷氧基可以任選按照以上對于三鹵烷氧基所定義的那樣被取代。"多環(huán)結構"指由兩個到四個環(huán)組成的多環(huán)族環(huán)體系，其中所述環(huán)獨立地選自以上定義的環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基。各環(huán)烷基可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。各芳基可以任選按照以上對于芳基所定義的那樣被取代。各雜環(huán)基可以任選按照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。各雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。環(huán)可以經由直接的鍵連接于其它環(huán)上或這些環(huán)中的一些或全部可以彼此稠合。實例包括，但不限于被芳基取代的環(huán)烷基；被芳基取代的環(huán)烷基，其依次被另一個芳基取代；諸如此類。"前體藥物"是指在生理條件下或通過溶劑分解作用可以轉化成本發(fā)明的生物學活性化合物的化合物。因此，術語"前體藥物"指在藥學上可接受的本發(fā)明化合物的代謝前體。前體藥物當施用于需要它的受試者時可能是非活性的，但在活中轉化成本發(fā)明的活性化合物。前體藥物典型地在活中快速地轉化，得到本發(fā)明的母體化合物，例如通過在血液中的水解作用。前體藥物化合物常常提供溶解度，組織相容性或在哺乳動物生物中延遲釋放的諸多優(yōu)點(參見，B皿dgard，H.，DesignofProdrugs(1985)，pp.7_9，21-24(Elsevier,Amsterdam)。前體藥物的討論已提供在Higuchi，T.等人，"Pro-drugsasNovelDeliverySystems，，，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14禾口在BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中，該兩者都被引入這里供參考。術語"前體藥物"還指包括當此類前體藥物施用于哺乳動物受試者時在活中釋放出本發(fā)明活性化合物的任何共價鍵連接的載體。本發(fā)明的化合物的前體藥物可以通過以這樣的方式修飾在本發(fā)明化合物中存在的官能團來制備，使得變體按常規(guī)操作方式或在活中裂解成本發(fā)明的母體化合物。前體藥物包括其中羥基、氨基或巰基鍵接于任何基團上的本發(fā)明化合物，當本發(fā)明的化合物的前體藥物施用于哺乳動物受試者時，分別裂解形成游離羥基，游離氨基或游離巰基。前體藥物的例子包括，但不限于，在本發(fā)明化合物中醇或胺官能團的乙酸酯(鹽)，甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物，等。"穩(wěn)定的合物"和"穩(wěn)定的結構"是指一種化合物，它足夠地穩(wěn)定以至經受得住從反應混合物中分離成有用的純度和配制成有效的治療劑。"哺乳動物"包括人和家畜，如貓，狗，豬，牛，綿羊，山羊，馬，兔等。"任選的"或"任選地"是指后續(xù)描述的情況的事件可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中該事件或情況發(fā)生的情形或它不發(fā)生的情形。例如，"任選取代的芳基"是指芳基可以被取代或可以不被取代和該描述既包括取代的芳基也包括沒有取代的芳基。"藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"沒有限制地包括已經被美國食品與藥品管理局批準可被接受用于人或家畜的任何助劑，載體，賦形劑，助流劑，甜味劑，稀釋劑，防腐劑，染料/著色劑，增香劑，表面活性劑，潤濕劑，分散劑，懸浮劑，穩(wěn)定劑，等滲劑，溶劑，或乳化劑。"藥學上可接受的鹽"既包括酸加合鹽也包括堿加合鹽。"藥學上可接受的酸加合鹽"指不是生物學上或其他所不希望的并且用無機酸和有機酸形成的保留了游離堿的生物有效性和性能的那些鹽，該無機酸例如是，但不限于，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等和有機酸例如是，但不限于，乙酸，2，2-二氯乙酸，己二酸，藻酸，抗壞血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，樟腦酸，樟腦-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，碳酸，肉桂酸，檸檬酸，環(huán)拉酸，十二烷基硫酸，乙烷-1，2-二磺酸，乙磺酸，2_羥基乙烷磺酸，甲酸，富馬酸，半乳糖二酸，龍膽酸，葡庚糖酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，2-氧代-戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，馬尿酸，異丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘-1，5-二磺酸，萘-2-磺酸，1-羥基-2-萘甲酸，煙酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸，丙酸，焦谷氨酸，丙酮酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，酒石酸，硫氰酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，十一碳烯酸，等等。"藥學上可接受的堿加合鹽"指不是生物學上或其他所不希望的保留了游離酸的生物有效性和性能的那些鹽。這些鹽是從無機堿或有機堿加成到游離酸上制備的。從無機堿派生的鹽包括，但不限于，鈉，鉀，鋰，銨，*丐，鎂，鐵，鋅，銅，錳，鋁鹽等等。優(yōu)選的無機鹽是銨，鈉，鉀，鈣和鎂鹽。從有機堿派生的鹽類包括，但不限于，伯、仲和叔胺，取代的胺類(包括天然存在的取代胺)，環(huán)胺和陽離子離子交換樹脂，如氨，異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，二乙醇胺，乙醇胺，二甲氨乙醇，2-二甲氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，二環(huán)己基胺，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，哈胺(hydrabamine)，膽堿，甜菜堿，苯乙芐胺，N，N'-二芐基乙二胺，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可堿，三乙醇胺，氨基丁三醇，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，多胺樹脂等的鹽類。特別優(yōu)選的有機堿是異丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二環(huán)己基胺，膽堿和咖啡因。通常的結晶法產生本發(fā)明化合物的溶劑化物。在這里使用的術語"溶劑化物"指包括本發(fā)明化合物的一個或多個分子與溶劑的一個或多個分子的聚集物。溶劑可以是水，在這種情況下溶劑化物可以是水合物。另外地，溶劑可以是有機溶劑。因此，本發(fā)明的化合物可以作為水合物存在，包括一水合物，二水合物，半水化合物，倍半水合物，三水合物，四水合物等，以及相應溶劑化形式。本發(fā)明的化合物可以是真實的溶劑化物，而在其它情況下，本發(fā)明的化合物可以僅僅保留外帶的水或為水加上一些外帶的溶劑的混合物。"藥物組合物"指本發(fā)明化合物和現有技術中普遍接受的用于將生物活性化合物輸送到哺乳動物(例如人)的介質的制劑。此類介質包括全部的藥學上可接受的用于此目的的載體、稀釋劑或賦形劑。"治療有效量"指本發(fā)明化合物，當施用于哺乳動物(優(yōu)選人)時，足以在哺乳動物(優(yōu)選人)中實現SCD介導的疾病或病況的治療(如以下所定義)的量。構成"治療有效量"的本發(fā)明化合物的量將取決于化合物、病況和它的嚴重性和所要治療的哺乳動物的年齡來變化，但通常能夠由本領域中的普通技術人員根據他自己的知識和本公開內容來確定。在這里使用的"治療(動詞)"或"治療(名詞)"覆蓋了在患有目的疾病或障礙的哺乳動物(優(yōu)選人)中目的疾病或病況的治療，并且包括(i)預防該疾病或病況哺乳動物中發(fā)生，尤其，當此類哺乳動物預先處于該病況但還沒有被診斷具有它時；(ii)抑制該疾病或病況，S卩，阻止它的發(fā)展；或(iii)減輕該疾病或病況，即，使疾病或病況的消退。在這里使用的術語"疾病"和"病況"可以互換地使用或可能不同具體的病或病況可能不具有已知的病因(這樣病因學還沒有找出)并因此還沒有被認為是疾病，但僅僅作為不良的病況或綜合征，其中或多或少的特定組的癥狀已經由臨床醫(yī)生確認。本發(fā)明的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以得到對映異構體，非對映異構體和其它立體異構形式，它們可以根據絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-，或對于氨基酸可以定義為(D)-或(L)-。本發(fā)明意指包括全部此類可能的異構體，以及它們的外消旋的和光學純的形式。光學活性(+)和(_)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構體可以通過使用手性合成子或手性試劑來制備，或使用常規(guī)方法如采用手性柱的HPLC來拆分。當在這里描述的化合物含有烯烴雙鍵或幾何不對稱性的其它中心時和除非另外指定，意指化合物既包括E幾何異構體又包括Z幾何異構體。同樣地，全部的互變異構形式也意指被包括在內。"立體異構體"指由相同的鍵連接的相同原子組成但具有不同的三維結構的化合物，它們不是可互換的。本發(fā)明考慮到各種立體異構體和它們的混合物并且包括"對映異構體"，它指其分子是彼此不能重疊的鏡像的兩種立體異構體。"互變異構體"指從分子的一個原子到同一分子的另一個原子的質子移動。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構體。在這里使用的化學命名規(guī)程和結構圖采用和依賴由Chemdraw7.0.1版(可以從Cambridgesoft，Corp.，Cambridge,MA獲得)利用的化學命名特征。對于在這里使用的復雜化學名稱，取代基團在它所連接到的基團之前被命名。例如，環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基取代基的乙基骨架。在化學結構圖中，全部的鍵是確定的，但被假設鍵接到足夠氫原子上以完成價態(tài)的一些碳原子除外。例如，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(I)的化合物，其中x和y各自是l;W是-N(R1)-;V是-C(O)-;R1是甲基，尺4和尺5各自是氫；R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9禾PR9a各自是氫；R2是2-苯基乙基(苯乙基)；R3是2-三氟甲基苯基；S卩，下式的化合物22在這里被命名為{4-[6_(甲基_苯乙基_氨基)_噠嗪_3-基]_哌嗪-1-基}-(2_三氟甲基-苯基)-甲酮。本發(fā)明化合物的某些基團在這里被描述為在本發(fā)明化合物的兩個部分之間的鍵。例如，在下面的式(I)中W例如被描述為-N(R1)S(0)2_;和V例如被描述為-C(0)N(R1)-。這一描述意指描述如下連接于R2基團上的W基團R2-N(R1)S(0)2-;和意指描述如下連接于R3基團上的V基團-C(0)N(R"-R3。換句話說，就以上描繪的式(I)來說，W和V鍵基團的描述意指從左讀到右。本發(fā)明的實施方案在本發(fā)明的一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(Ia)的化合物涉及一些化合物，其中x和y各自是1;W是-0-;V是-C(0)-或-C(S)-;R2選自C「C12烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，c3-c12環(huán)烷基，c4-c12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，禾口C3_C12雜芳基烷基；R3選自Q-Cu烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；和R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中V是-C(0)-;f是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，Q-Ce烷基，CrC6三鹵烷基，C「C6三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；琠N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，c「c6烷基，c3_c6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中R2是任選地被一個或多個選自鹵素，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的C7_C12芳烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所23取代的苯基。這一實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;R2是CrC12烷基或C廠Q鏈烯基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「C6三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-0C(0)R12，-C(0)0R12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，c3_c6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(0)-;R2是C3_C12環(huán)烷基或C4_C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「C6三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，_N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，c「c6烷基，c3_c6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中R2是C4_C12環(huán)烷基烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(Ia)的化合物涉及一些化合物，其中x和y各自是1;W是-S(0)t-(其中t是O，l或2);V是-C(0)_或-C(S)-;R2選自C「C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2_C12院氧基院基，C3_C12環(huán)院基，C4_C12環(huán)院基院基，方基，C廠C。方院基，C3_C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，和C3-C12雜芳基烷基；R3選自C「C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7-C12芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C「C^雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；和R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中V是-C(0)-;f是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，Q-Ce烷基，CrC6三鹵烷基，C「C6三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，_N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，c「c6烷基，c3_c6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的再一個實例是一些化合物，其中R2是任選地被一個或多個選自鹵素，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的C7_C12芳烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。以上實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;R2是C「C^烷基或C廠Q鏈烯基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「C6三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-OC(0)R12，-C(0)OR12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，c3_c6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(Ia)的化合物涉及一些化合物，其中x和y各自是1;W是-N(R1)_;V是-C(0)-或_C(S)-;R1是氫或Q-Ce烷基；R2選自C「C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C12芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C「C^雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；和R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;^是氫或C「Ce烷基；R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，Q-Ce烷基，CrC6三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，CrC6烷基磺酰基，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)0R12，-5(0)2^112)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。以上實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺酰基，-N(R12)2，-0C(0)R12，-C(0)0R12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(Ia)的化合物涉及一些化合物，其中x和y各自是1;W是-N(R1)S(0)2-;V是-C(0)-或-C(S)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2選自C「C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C12芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；和R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。這一實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺?；?，-N(R12)2，-0C(0)R12，-C(0)0R12，-S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。這一實施方案的一個實例是一些化合物，其中R2是C「C^烷基；和R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。以上實施方案的另一個實例是一些化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7_C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，d_C6烷基，C「Ce三卣烷基，C「Ce三卣烷氧基，C「Ce烷基磺?；琠N(R12)2，_0C(0)R12，-C(O)OR12，-5(0)2^112)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。本發(fā)明化合物的特定實施方案在這里被公開在下列反應方案和實施例中。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法涉及治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的如上所述的式(Ia)的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物涉及藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的如上所述的式(Ia)的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過施用有效量的本發(fā)明化合物，治療和/或預防由硬脂酰_輔酶A去飽和酶(SCD)，尤其人SCD(hSCD)，所介導的疾病，優(yōu)選與血脂異常有關的疾病和脂質代謝的障礙，和尤其與升高的血漿脂質水平有關的疾病，心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等等。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，它包括在藥學上可接受的載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量為當被施用給動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患者時，有效調節(jié)甘油三酯水平，或有效治療與血脂異常有關的疾病和脂質代謝障礙的量。在此類組合物的一個實例中，患者在本發(fā)明化合物的施用之前具有升高的脂質水平，如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明化合物是以有效降低脂質水平的量存在。本發(fā)明化合物的用途和測試本發(fā)明涉及化合物，藥物組合物，以及通過對需要這樣治療的患者施用有效量的SCD調節(jié)(尤其抑制)齊U，使用該化合物和藥物組合物，治療和/或預防由硬脂酰-CoA去飽和酶(SCD)，尤其人SCD(hSCD)介導的疾病，優(yōu)選與血脂異常有關的疾病和脂質代謝的障礙和尤其與升高的血漿脂質水平有關的疾病，尤其心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等等的方法。通常，本發(fā)明提供治療發(fā)生了與血脂異常相關的疾病和/或脂質代謝的障礙的患者，或者保護患者避免發(fā)生此類疾病和/或障礙的方法，其中在動物(尤其人)中的脂質水平在正常范圍外(即，異常脂質水平，如升高的血漿脂質水平)，尤其高于正常值的水平，優(yōu)選所述脂質是脂肪酸，如游離或絡合的脂肪酸，甘油三酯，磷脂，或膽固醇，如LDL-膽固醇水平升高或HDL-膽固醇水平降低，或這些的任何組合，其中所述脂質相關的病況或疾病是SCD介導的疾病或病況，該方法包括對動物如哺乳動物(尤其人患者)施用治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中化合物調節(jié)SCD(優(yōu)選人SCD1)的活性。本發(fā)明的化合物的調節(jié)，優(yōu)選抑制，人SCD酶(尤其人SCD1)的活性。本發(fā)明化合物在調節(jié)，尤其抑制，SCD的活性上的一般值能夠通過使用下面在實施例7中所述的分析方法來測定。另外地，化合物在治療障礙和疾病時的一般值可以在用于證明該化合物在治療肥胖、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平上的功效或用于提高葡糖耐量的行業(yè)標準動物模型中確定。此類模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可從HarlanSpragueDawley，Inc.(Indianapolis,Indiana)獲得)，或Zucker糖尿病月旨肪大鼠(ZDF/26GmiCrl_fa/fa)(可以從CharlesRiverLaboratories(Montr6al，Quebec)獲得)。本發(fā)明的化合物是S-9去飽和酶的抑制劑并適用于治療人體和其它生物中的疾病和障礙，其中包括屬于異常S-9去飽和酶生物活性的結果或可以通過調節(jié)S-9去飽和酶的生物活性來改善的所有那些人類疾病和障礙。如在這里所定義，SCD-介導的疾病或癥狀包括但不限于下列這些或與下列這些有關的疾病或病況心血管病，血脂異常(包括但不限于甘油三酯、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(例如比率18:1/18:0脂肪酸或其它脂肪酸，如在這里的其它地方中所定義)、膽固醇和總膽固醇的血清水平的障礙，高膽甾醇血癥，以及膽固醇障礙(其中包括以缺陷性逆膽固醇轉運為特征的障礙)，家族混合型的高脂質血癥，冠狀動脈病，動脈粥樣硬化，心臟病，腦血管疾病(包括但不限于中風，缺血性中風和暫時性缺血性發(fā)作(TIA))，外周圍血管疾病，和缺血性視網膜病變。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物將在患者中提高HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非-HDL-膽固醇水平。SCD-介導的疾病或病況也包括代謝綜合征(包括但不限于血脂異常，肥胖和胰島素抵抗，高血壓，微白蛋白血癥，血內尿酸過多，和血凝過快)，綜合征X，糖尿病，胰島素抵抗，葡萄糖耐量異常，非胰島素-依賴性糖尿病，II型糖尿病，I型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，體重障礙(包括但不限于肥胖，超重，惡病質和厭食)，體重減輕，體重指數和瘦素相關的疾病。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物將用于治療糖尿病和肥胖。在這里使用的術語"代謝綜合征"是公認的臨床術語，它用于描述包括II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗，高血壓，肥胖，增加的腹圍，高甘油三酯血癥，低HDL，血內尿酸過多，血凝過快和/或微白蛋白血癥的組合的病況。SCD-介導的疾病或病況還包括脂肪肝，肝脂肪變性，肝炎，非酒精性肝炎，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，酒精性肝炎，急性脂肪肝，妊娠脂肪肝，藥物誘導的肝炎，紅細胞肝性原卟啉癥，鐵超負載障礙，遺傳性血色素沉著病，肝纖維化，肝硬化，肝細胞瘤以及與與它們相關的障礙。SCD-介導的疾病或病況也包括但不限于原發(fā)性高甘油三酯血癥，或繼發(fā)于另一種障礙或疾病的高甘油三酯血癥，如高脂蛋白血，家族型組織細胞網狀細胞增多癥，脂蛋白脂肪酶缺乏，載脂蛋白缺乏(如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等等，或未知的或未明確病因的高甘油三酯血癥，或與這些有關的疾病或病況。SCD-介導的疾病或病況還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)障礙，或皮膚障礙，包括但不限于濕疹，痤瘡，牛皮癬，疤痕疙瘩疤痕形成或預防，與從粘膜中產生物或分泌物，如單不飽和的脂肪酸，蠟酯等有關的疾病。SCD-介導的疾病或病況還包括炎癥，竇炎，哮喘，胰腺炎，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，囊性纖維化，和月經前期綜合征。SCD-介導的疾病或病況還包括但不限于癌癥，腫瘤形成，惡性腫瘤，轉移瘤，腫瘤(良性或惡性的)，致癌作用，肝細胞瘤等等，或與這些有關的疾病或病況。SCD-介導的疾病或病況還包括期望增加瘦的身體物質或瘦肉物質的病況，比如在通過肌肉構造來增強性能方面是理想的。肌病和脂質肌病如肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏(CPTI或CPTII)也包括在這里。此類治療適用于人和畜牧業(yè)中，其中包括施用于牛，豬或鳥家畜27或任何其它動物，以減少甘油三酯產生和/或提供更瘦的肉產品和/或更健康的動物。SCD-介導的疾病或病況還包括以下疾病或病況，或與其相關的疾病或病況神經學上的疾病，精神障礙，多發(fā)性硬化癥，眼病和免疫障礙。SCD-介導的疾病或病況還包括以下疾病或病況，或與其相關的疾病或病況病毒性疾病或感染，其中包括但不限于全部正鏈RNA病毒，冠狀病毒，SARS病毒，SARS-相關的冠狀病毒，披膜病毒，細小核糖核酸病毒，柯薩奇病毒，黃熱病毒，黃病毒科，a-病毒屬(披膜病毒科)，包括風疹病毒，東部馬腦炎病毒，西部馬腦炎病毒，委內瑞拉馬腦炎病毒，辛德畢斯病毒，西門利克森林病毒，切昆貢亞熱病毒，奧尼翁_尼翁病毒，羅斯河病毒，Mayaro病毒，a_病毒；星形病毒科，包括星形病毒，人星形病毒；杯狀病毒科，包括豬水泡疹病毒，諾沃克病毒，杯狀病毒，牛杯狀病毒，豬杯狀病毒，肝炎E;冠狀病毒科，包括冠狀病毒，SARS病毒，禽傳染性支氣管炎病毒，牛冠狀病毒，犬冠狀病毒，貓傳染性腹膜炎病毒，人冠狀病毒299E，人冠狀病毒0C43，小鼠肝炎病毒，豬流行性腹瀉病毒，豬血細胞凝集腦炎病毒，豬傳染性胃腸炎病毒，大鼠冠狀病毒，火雞冠狀病毒，兔冠狀病毒，Berne病毒，Breda病毒；黃病毒科，包括丙型肝炎病毒，西尼羅病毒，黃熱病毒，圣路易斯腦炎病毒，登革熱族，肝炎G病毒，日本乙型腦炎病毒，Murray河谷腦炎病毒，中歐蜱傳腦炎病毒，遠東蜱傳腦炎病毒，森林出血熱病毒，羊跳躍病病毒，波瓦生病毒，鄂木斯克出血熱病毒，Kumilinge病毒，Absetarovanzalovahypr病毒，伊利烏斯病毒，Rocio腦炎病毒，Langat病毒，瘟病毒，牛病毒腹瀉，豬瘟病毒，RioBravo組，Tyuleniy組，Ntaya組，UgandaS組，Modoc組；小核糖核酸病毒科，包括柯薩奇A病毒，鼻病毒，甲型肝炎病毒，腦心肌炎病毒，MENGOVIRUS，ME病毒，人脊髓灰質炎病毒l，柯薩奇B;馬鈴薯Y病毒科，包括馬鈴薯Y病毒，Rymovirus，Bymovirus。另外，它可能是由肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，人類免疫缺陷病毒(HIV)等等引起或與它們有關的疾病或感染。可治療的病毒感染包括其中病毒使用RNA中間體作為復制周期的一部分的那些(肝炎或HIV);另外，它可能是由RNA負鏈病毒如流感和副流感病毒引起或與它們相關的疾病或感染。在本說明書中確認的化合物抑制通過S-9去飽和酶，如硬脂酰_輔酶A去飽和1(SCD1)來實現的各種脂肪酸的去飽和(如硬脂酰_輔酶A的C9-C10去飽和)。照這樣，這些化合物抑制各種脂肪酸和它的下游代謝物的形成。這可以導致硬脂酰_輔酶A或棕櫚酰-輔酶A和各種脂肪酸的其它上游前體的累積；它可能導致負反饋環(huán)，引起在脂肪酸新陳代謝上的全面變化。這些后果中的任何一種可最終導致由這些化合物所提供的全部治療利.、典型地，成功的SCD抑制治療劑將符合下列標準中的一些或全部?？诜枚葢撌?0%或20%以上。動物模型功效低于約2mg/Kg，lmg/Kg，或0.5mg/Kg和耙人劑量在50和250mg/70Kg之間，雖然偏出這一范圍的劑量是可接受的。("mg/Kg"指毫克的化合物/千克被施用該化合物的主體的體重)。治療指數(或中毒劑量與治療劑量的比率)應該大于100。效力(由IC5。值表達)應該是低于10iiM，優(yōu)選低于1yM和最優(yōu)選低于50nM。IC50("抑制劑濃度-50%")是在SCD生物活性分析中在一特定的周期實現SCD活性的50%抑制所需要的化合物的量的量度。測量SCD酶(優(yōu)選小鼠或人SCD酶)的活性的任何方法可以用來分析適用于本發(fā)明方法的化合物在抑制所述SCD活性上的活性。本發(fā)明的化合物在15分鐘微粒體分析中證實優(yōu)選低于10iiM，低于5iiM，低于2.5iiM，低于1yM，低于750nM，低于500nM，低于250nM，低于100nM，低于50nM，和最優(yōu)選低于20nM的IC5。。本發(fā)明的化合物可能顯示可逆的抑制(即，競爭性抑制)和優(yōu)選不會抑制其它鐵結合性蛋白質。所需劑量應該優(yōu)選至多大約一次或兩次/每天或在進餐時。使用SCD酶和在Brownlie等人(上文)中描述的微粒體實驗方法，輕易地完成了本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒別。當在這一試驗中測試時，本發(fā)明化合物在lOyM濃度的試驗化合物下具有低于50%的剩余SCD活性，優(yōu)選在10iiM濃度的試驗化合物下低于40%的剩余SCD活性，更優(yōu)選在10iiM濃度的試驗化合物下低于30%的剩余SCD活性，和甚至更優(yōu)選在10yM濃度的試驗化合物下低于20%的剩余SCD活性，因此證明本發(fā)明化合物是SCD活性的強效抑制劑。這些結果提供了分析試驗化合物和SCD之間的結構_活性關系(SAR)的基礎。某些R基團傾向于提供更強效的抑制化合物。SAR分析是本領域中技術人員現在可用于鑒定用作治療劑的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實例的工具之一。測試在這里公開的化合物的其它方法對于本領域中的那些技術人員來說是容易獲得的。因此，另外，該接觸可以在中完成。在一種此類實施方案中，在步驟(a)中的接觸是通過如下步驟完成的對患有甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關障礙的動物施用該化學物質和隨后檢測所述動物中血漿甘油三酯水平的變化，因此確定適用于治療甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關障礙的治療劑。在此類實施方案，該動物可以是人，如患有這樣的障礙和需要治療該障礙的人患者。在這類體內方法的特定實施方案中，動物中所述SCD1活性的變化是活性的下降，優(yōu)選其中該SCD1調節(jié)劑基本上不抑制S-5去飽和酶，S-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。適用于化合物評價的模型系統(tǒng)包括，但不限于，肝微體的使用，該肝微體例如來自維持以高碳水化合物飲食的小鼠，或來自人供體，包括患有肥胖的人們。無限增殖化細胞系，如H印G2(來自人肝臟)，MCF-7(來自人乳腺癌)和3T3-L1(來自小鼠脂肪細胞)也可以被使用。原代細胞系，如小鼠原代肝細胞，也適用于測試本發(fā)明化合物。當使用整個動物時，用作原代肝細胞的來源的小鼠也可以使用，其中該小鼠已經維持以高碳水化合物飲食以提高在微粒體中的SCD活性和/或升高血漿甘油三酯水平(即，18:1/18:O比率)；另外地可以使用喂以正常飲食的小鼠或有正常甘油三酯水平的小鼠。采用為高甘油三酯血癥所設計的轉基因小鼠的小鼠模型也可適用，就象小鼠表型組數據庫。兔和倉鼠也適用作動物模型，尤其表達CETP(膽固醇酯轉移蛋白)的那些。測定本發(fā)明化合物的體內功效的另一種合適方法是通過在施用化合物之后測量受試者的去保和指數，來間接地測量它們對SCD酶的抑制作用的影響。在本說明書中使用的"去保和指數"指從給定的組織樣品測量的對于SCD酶而言的產品與底物的比率。這可以通過使用三個不同的方程式18:ln-9/18:O(油酸與硬脂酸)；16:ln-7/16:O(棕櫚油酸與棕櫚酸)；和/或16:ln-7+18:ln-7/16:0(測量16:0去保和與16:o底物的所有反應產物)來計算。去保和指數主要地以肝臟或血漿甘油三酯測量，但也可以來自各種組織的其它所選擇的脂質級分來測量。去保和指數，一般而言，是用來反映血漿脂質的工具。許多人類疾病和障礙是異常SCD1生物活性的結果，并可以通過使用本發(fā)明的治療劑調節(jié)SCD1生物活性來加以改善。SCD表達的抑制也會影響膜磷脂的脂肪酸組成，以及甘油三酯和膽甾醇酯的生產或水平。磷脂的脂肪酸組成最終確定膜流動性，而對于甘油三酯和膽甾醇酯的組成的作用可影響到脂蛋白新陳代謝和肥胖。在進行本發(fā)明的方法時，當然應該理解，對于具體的緩沖劑、介質、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等的引證不希望是限制性的，而應讀作包括由本領域中技術人員將認為在進行討論的具體背景中有意義或價值的全部相關材料。例如，常常有可能將一種緩沖體系或培養(yǎng)基替代為另一種但仍然獲得類似的(如果不相同的)結果。本領域中的那些技術人員對此類體系和方法有充分了解，以至能夠(無需過多的實驗)作出這些替代，因此在使用這里公開的方法和步驟時將最佳地服務于它們的目的。本發(fā)明的藥物組合物和給藥本發(fā)明還涉及含有這里公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，它包含在藥學上可接受的載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量為當被施用給動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患者時，有效調節(jié)甘油三酯水平，或治療與血脂異常有關的疾病和脂質代謝的障礙的量。在此類組合物的一個實例中，患者在本發(fā)明化合物的施用之前具有升高的脂質水平，如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明化合物是以有效降低所述脂質水平的量存在。在這里適用的藥物組合物還含有藥學上可接受的載體，其中包括任何合適的稀釋劑或賦形劑，其包括本身不誘導對接受該組合物的個體有害的抗體的產生的任何藥劑，并且它可以被施用而沒有過多毒性。藥學上可接受的載體包括，但不限于，液體，如水，鹽水，甘油和乙醇，等等。藥學上可接受的載體，稀釋劑和其它賦形劑的充分討論在REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES(MackPub.Co.，N.J.最新版)中給出。本領域中的那些技術人員知道如何確定用于治療在這里考慮的疾病和障礙的化合物的合適劑量。治療劑量一般以從動物研究得到的初步證據為基礎，通過人體中的劑量范圍研究來鑒定。劑量必須足夠得到所需的治療利益但沒有對患者引起不希望有的副作用。動物的優(yōu)選的劑量范圍是0.OOlmg/Kg到10，000mg/Kg，其中包括0.5mg/Kg，1.Omg/Kg和2.Omg/Kg，雖然偏出這一范圍的劑量是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，雖然更多次或更少次通常也是令人滿意的。本領域中的那些技術人員也熟悉確定給藥方法(口服，靜脈內，吸入，皮下等)，劑型，合適的藥物賦形劑以及與化合物輸送給需要治療的受試者有關的其它事件情在本發(fā)明的另一種使用中，本發(fā)明化合物能夠在體外或中研究中用作對比目的的舉例性藥物，以便發(fā)現也適用于治療這里公開的各種疾病或用于預防不發(fā)生這些疾病的其它化合物。本發(fā)明化合物的制備可以理解，在下面的描述中所描繪的式的取代基和/或變量的組合是可允許的，只要這樣的貢獻得到穩(wěn)定化合物就行。本領域中的技術人員也將認識到，在如下所述的方法中，中間化合物的官能團可能需要由合適的保護基團保護。此類官能團包括羥基，氨基，巰基和羧酸。羥基的合適保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二30苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氫吡喃基，節(jié)基，等等。氨基、脒基和胍基的合適保護基包括叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，等等。巰基的合適保護基團包括-C(O)-R"(其中R"是烷基，芳基或芳基烷基)，對-甲氧苯甲基，三苯甲基等等。羧酸的合適保護基團包括烷基，芳基或芳基烷基酯。保護基團可以根據標準技術來加成或除去，它們是本領域中技術人員公知的并且是在這里所述的。保護基團的使用詳細描述在Green，T.W.禾PP.G.M.Wutz，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1999)，第三版，Wiley中。保護基團也可以是聚合物樹脂如王氏樹脂或2_氯三苯甲基氯樹脂。本領域中的技術人員也會認識到，雖然本發(fā)明化合物的此類保護衍生物本身不具有藥理學活性，但是它們可被施用于哺乳動物并且在此之后在身體中被代謝而形成為藥理學活性的本發(fā)明化合物。此類衍生物因此被描述為"前體藥物"。本發(fā)明的化合物的全部前體藥物包括在本發(fā)明范圍內。雖然本領域中的任何技術人員能夠根據以上公開的一般技術來制備本發(fā)明的化合物，但是為了方便起見，在本說明書中其它地方提供了本發(fā)明化合物的合成技術的更詳細描述。再次，在合成所使用的全部試劑和反應條件是本領域中技術人員已知的并且可以從尋常的商購來源獲得。下列反應方案舉例說明了用于制造本發(fā)明化合物的方法。應當理解，本領域中的技術人員能夠通過類似方法或通過本領域中技術人員已知的方法來制造這些化合物。通常，起始組分可以從諸如SigmaAldrich，LancasterSynthesis,Inc.，Maybridge，MatrixScientific,TCI和FluorochemUSA等之類的來源(供應商)獲得或根據本領域中技術人員已知的來源(方法)來合成(參見，例如，Advanced0rganicChemistry:Reactions，Mechanisms,andStructure,第五版(Wiley,2000年12月))或按照在本發(fā)明中所述來制備。在下面反應方案中x，y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a如在說明書中所定義，除非另外具體地定義；X選自CI或Br;和PG是保護基團，如Boc，芐基等等。通常，其中W是S和V是-C(O)-，-S(0)2-或-C(R")H-的本發(fā)明式(I)的化合物能夠按照在反應方案1中描述的一般方法來合成。反應方案131式(l)以上反應方案的原料可以從市場上買到或能夠根據本領域技術人員已知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應方案，如下制備本發(fā)明化合物化合物103。在堿如三乙胺或Hunigs堿存在下向式(101)的胺(1當量)在溶劑如二氯甲烷或甲苯中的攪拌溶液中添加式(102)的化合物(1當量)在溶劑如二氯甲烷或甲苯中的溶液。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌足夠的時間和然后用水淬滅。有機相用H^，鹽水洗滌，干燥和然后真空濃縮，獲得式(103)的產物。化合物104。將以上獲得的式(103)的化合物的溶液溶于足夠的溶劑中并在標準去保護條件下(如水解或氫化)除去保護基團PG，獲得式(104)的胺?；衔?06。式(105)的噠嗪化合物(1當量)和以上獲得的式(104)的化合物(1.5當量)在足夠溶劑中的混合物在回流下加熱4-24小時。向反應混合物中添加堿溶液如NaOH溶液。水層由有機溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。合并的有機相加以干燥，然后蒸干。粗化合物用柱色譜法或結晶法提純，獲得式(106)的化合物。式(I)的化合物?；衔?106)(1當量)，式(107)的硫醇化合物(1當量)和堿(如，但不限于，氫氧化鈉)(1當量)在無水溶劑(如，但不限于，四氫呋喃，1，4_二噁烷)中的混合物回流8-12小時。將反應混合物冷卻，用水稀釋，酸化，然后用有機溶劑(如，但不限于，二氯甲烷)萃取。分離出有機層和在無水MgS04上干燥，得到其中W是-S-和V是-C(0)-，-S(0)2-或-C(R")H-的式(I)化合物。另外地，其中W是-O-和V是-C(O)-，-S(0)2-或-C(R")H-的本發(fā)明式(I)的化合物能夠按照在反應方案2中描述的一般方法來合成。反應方案2式(,)以上反應方案的原料可以從市場上買到或能夠根據本領域技術人員已知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應方案，如下制備本發(fā)明化合物式(I)的化合物。向化合物(106)(1當量)和式(108)的醇(1當量)在無水溶劑(如，但不限于，苯或甲苯)中的混合物之中添加60%NaH(l當量)。反應混合物在攪拌下回流l-4小時，然后冷卻到環(huán)境溫度，用水稀釋和用有機溶劑(如，但不限于，乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取。分離出有機層，用水洗滌，在無水MgS(^上干燥，過濾和濃縮。由柱色譜法提純獲得其中W是-0-和V是-C(0)-，-S(0)2-或-C(R")H-的式(I)的化合物。另外地，其中W是-NR^和V是-C(0)-，-S(0)2-或-C(R")H-的本發(fā)明式(I)的化合物能夠按照在反應方案3中描述的一般方法來合成。反應方案3<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>以上反應方案的起始原料可以從市場上買到或能夠根據本領域技術人員已知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應方案，如下制備本發(fā)明化合物化合物(110)。向高碘酸鈉(1當量)在合適的溶劑(如，但不限于，甲醇和水混合物)中的溶液之中添加硫醚化合物(1當量)。反應混合物在冰浴中攪拌4-8小時，然后用有機溶劑(如，但不限于，二氯甲烷)稀釋。分離出有機層和用水洗滌，在無水Na^04上干燥，真空濃縮。由柱色譜分析提純，獲得化合物(110)。化合物(111)。硫醚化合物(1當量)和氧化劑(如，但不限于，m-CPBA)(2-4當量)在合適溶劑(如，但不限于，二氯甲烷)中的混合物在冰浴中攪拌2-4小時，和攪拌繼續(xù)進行另外12-24小時。反應混合物用有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用堿性溶液(如NaOH溶液)和鹽水洗滌。分離出有機層并在無水化2504上干燥，然后真空濃縮。由柱色譜法提純，得到化合物(111)。另外地，其中W是-NH-和V是-C(0)-，-S(0)2-或-C(R")H-的本發(fā)明式(I)的化合物能夠按照在反應方案5中描述的一般方法來合成。反應方案5以上反應方案的原料可以從帀場上買到或能夠根據本領域技術人員己知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應方案，如下制備本發(fā)明化合物化合物114。在堿如三乙胺或H皿igs堿存在下向式(112)的胺(1當量)在溶齊U如二氯甲烷或甲苯中的攪拌溶液中添加式(113)的氯化物(1當量)在溶劑如二氯甲烷或甲苯中的溶液。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌足夠的時間和然后用水淬滅。有機相用H^，鹽水洗滌，干燥和然后真空濃縮，獲得式(114)的產物?；衔?15。將以上獲得的式(114)的化合物的溶液溶于足夠的溶劑中和在標準去保護條件下(如水解或氫化)除去保護基團PG，獲得式(115)的胺。(115)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物117。式(115)的妣啶化合物(1當量)和式(116)的化合物(1.5當量)在足夠溶劑中的混合物在回流下加熱4-24小時。向反應混合物中添加堿溶液如NaOH溶液。水層用有機溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。合并的有機相加以干燥，然后蒸干。粗化合物用柱色譜法或結晶法提純，獲得式(117)的化合物。化合物118。使用本領域中技術人員已知的標準氫化方法，將式(117)的硝基化合物還原成式(118)的相應胺化合物。式(I)的化合物。胺(118)與式(119)的合適醛在還原劑(如，但不限于，硼氫化鈉)在溶劑(如，但不限于，乙醇)中的反應可獲得其中W是-NH-并且V是-C(0)-，-S(0)2-或-C(R")H-的式(I)化合物。另外地，其中W是-O-和V是-C(O)-，-S(0)2-或-C(R")H-的式(I)化合物能夠按照在反應方案6中描述的一般方法來合成。反應方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>胺(118)與亞硝酸鈉在路易斯酸(如，但不限于，三氟化硼二乙基醚合物)存在下在溶劑(如，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺)中的反應產生重氮中間體，通過用乙酸酐淬滅以上反應混合物可將該重氮中間體轉化成乙酰氧基化合物(120)。酯化合物(120)在堿(如，但不限于，氫氧化鈉)存在下的水解產生羥基中間體，在堿(如，但不限于，氫化鈉)存在下在溶劑(如，但不限于，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中用合適Rl可將該羥基中間體轉化成所需式(I)產物(W=-o-)。另外地，其中W是(O)t-(其中t是O，l或2)和V是-C(0)-，_S(0)2_或_C(R11)H-的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應方案7中所述的一般方法來合成。反應方案7(118)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(110)(1")胺(118)與亞硝酸鈉在路易斯酸(如，但不限于，三氟化硼二乙基醚合物)的存在下在溶劑(如，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺)中的反應產生重氮中間體，通過用乙酰基硫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>化物淬滅以上反應混合物可將該重氮中間體轉化成化合物(121)。硫酯化合物(121)在堿(如，但不限于，氫氧化鈉)存在下的水解產生硫醇中間體，通過在溶劑(如，但不限于，四氫呋喃，l，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)中在堿(如，但不限于，氫化鈉)存在下，用合適的R2X可將該硫醇中間體轉化成所需硫化物產物(122)(式(I)，W=-S-)。化合物(122)用氧化劑(如，但不限于，高碘酸鈉)在甲醇和水的混合物中處理，獲得亞砜化合物(110)(式(I)，W=-S(0)-)。另外地，硫化物化合物(122)能夠用三氟乙酸酐和過氧化氫在溶劑(如，但不限于，二氯甲烷)中處理，得到砜產物(lll)(式(i)，w=-s(o)2-)。具體實施方式制備例1[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成A.在0。C下和在三乙胺(3mL)存在下向1-Boc-哌嗪(1.96g，10.5mmo1)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中添加2-三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10.Ommol)的作為二氯甲烷溶液。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后用水(25mL)淬滅。有機相用水，飽和NaCl洗滌，在MgS(^上，然后真空濃縮，獲得淺黃色固體形式的所需產物，它無需進一步提純就可用于下一步反應。B.以上獲得的化合物(lOmmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1:4混合物(50mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌5小時。在真空中濃縮之后，將殘留物溶于二氯甲烷(lOOmL)中和順序地用INNaOH(10mL)，水，飽和NaCl洗滌，并在MgS04上干燥，過濾和真空濃縮，得到哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮，為淺黃色油。該油可通過將10mL的在醚中的2NHC1和lOOmL的無水醚添加到該化合物在10mL的二氯甲烷中的溶液之中而轉化成HC1鹽。所形成的白色固體進行過濾和干燥，得到HC1鹽。C.將3，6-二氯噠嗪(0.25g，1.678mmol)，以上獲得的哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮(1.483g，5.034mmol)，水(0.85mL)和鹽酸(37%，0.035mL)的混合物加熱至80-10(TC保持36小時。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮，用水稀釋。混合物的pH用2NNaOH溶液調節(jié)到pHll，混合物然后用乙醚萃取(3X15mL)。有機層進行干燥，然后真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體(0.236g，38X產率)。實施例1{4-[6-(甲基苯乙基氨基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成將[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)_甲酮(0.072g，0.194mmo1)，N-甲基-2-苯基乙基胺(0.052g，0.388mmo1)，氯化銨(0.Olg，0.194mmo1)在正丁醇(4mL)中的混合物回流48小時。反應混合物冷卻到室溫，然后添加10%碳酸鉀溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機萃取物在無水化2504上干燥，然后真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(10mg，ll^產率)。力NMR(400MHz，CDC13)57.73，7.61-7.64，7.53-7.56，7.36，7.26-7.29，7.19-7.21，6.91，6.75，3.95，3.75，3.30-3.50，0.92。MS(ES+)m/z470.3(M+l)。實施例1.1[4-(6-苯乙基氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成按照以上在實施例1中所列出的方法，唯一的變化是使用2-苯基乙基胺代替N-甲基-2-苯基乙基胺與[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應，獲得白色固體形式的標題化合物(11.8mg，15X產率)HNMR(CDCl3，400MHz)S7.74，7.62-7.68，7.52—7.57，7.33—7.37，7.28—7.32，7.40—7.46，6.83，6.18，3.95，3.68—3.70，3.30-3.50,2.96。MS(ES+)m/z456.4(M+l)。實施例2丙烷-l-磺酸{6-[4-(2_三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]噠嗪_3-基}酰胺的合成向(TC的[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮(0.lOg，O.285,1)和三乙基胺(0.037g，0.371,1)在10mL的二氯甲烷中的混合物中添加正丙基磺酰氯(0.044g，0.313mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后添加稀鹽酸溶液(20mL)?；旌衔镂镉枚燃淄檩腿?。有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(46.3mg，35.5X產率)。丄HNMR(400MHz，CDC13)S7.75，7.63—7.66，7.56—7.59，7.37，7.25，6.99，4.04—4.07，3.85-3.89，3.71-3.78，3.35，1.96-2.00，1.1。實施例3{4-[6-(2-苯基乙磺?；?噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)甲酮的合成將m-CPBA(O.044g，0.26mmo1)禾P[4-(6-苯乙基硫基魅嗪_3_基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮在2.5mL的二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用1NNaOH溶液洗滌，用二氯甲烷萃取。在除去溶劑之后所獲得的殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(21mg，16.2%產率)。^NMR(400MHz，CDCl3)S7.83，7.76，7.64—7.66，7.57—7.59，7.38，7.23—7.25，7.215-7.20，6.94，4.07-4.10，3.74-3.93，3.30-3.40，3.12-3.15。實施例4{4-[6-(2-苯基乙烷亞磺?；?噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成向高碘酸鈉(0.025g，0.12mmol)在水和甲醇的1:1混合物中的冰冷溶液之中添加[4-(6-苯乙基硫基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，在無水MgS(^上干燥，然后真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(41mg，69.2%)。工HNMR(400MHz，CDC13)S7.86，7.75，7.63-7.66，7.56-7.59，7.37，7.25-7.28，7.21-7.17，7.07-7.09，4.04-4.10，3.83-3.91，3.70-3.80，3.45-3.35，3.26-3.30，3.2-3.15。實施例5[4-(6-苯基乙氧基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基-苯基)甲酮的合成將[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)_甲酮(0.075g，0.202,1)，2-苯基乙醇(0.025g，0.202,1)和氫化鈉(0.OlOg)在5mL的甲苯中的混合物在室溫下攪拌1小時，然后回流過夜。反應混合物冷卻到室溫，添加20mL的水，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(58mg，62.9%)。^NMR(400MHz,CDC13)S7.73，7.61-7.64，7.53-7.56，7.36，7.22—7.30，7.20-7.24，7.02，6.86，4.64，3.91-3.98，3.57，3.48—3.52，3.32，3.11。實施例5.1{4-[6-(2-環(huán)丙基乙氧基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成按照以上在實施例5中所列出的方法，唯一的變化是使用2-環(huán)丙基乙醇代替2-苯基乙醇與[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應，獲得白色固體形式的標題化合物(56mg，74.8%產率)。^NMR(400MHz，CDC13)S7.72，7.60-7.63，7.52-7.56，7.35，7.03，6.87，4.46，3.91—3.98，3.55，3.46—3.50，3.31，1.68，0.79—0.84，0.43-0.46，0.11—0.79。實施例6[4-(6-苯乙基硫基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基](2-三氟甲基苯基)甲酮的合成將[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)_甲酮(0.089g，0.240mmo1)，2-苯基乙硫醇(0.049g，0.36mmol)和氫氧化鈉(9.6mg)在5mL1，4_二噁烷中的混合物在100-1l(TC下加熱過夜。反應混合物冷卻到室溫，用20mL的水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，獲得白色固體形式的標題化合物(50mg，43.7%產率)。力NMR(400MHz，CDC13)S7.65，7.52-7.55，7.47—7.48，7.27，7.12—7.22，7.03，6.76，3.89—3.94，3.79—3.84，3.54—3.61，3.49-3.51，3.45，3.17-3.25，2.97。實施例6.1{4-[6-(3_甲基丁基硫基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)甲酮的合成按照以上在實施例6中所列出的方法，唯一的變化是使用3-甲基丁烷-l-硫醇代替2-苯基乙硫醇與[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應，獲得白色固體形式的標題化合物(24.3mg，26.4%產率)ZH醒R(400MHz，CDC13)S8.04，7.98，6.99，3.79，3.56，3.45-3.47，3.40，1.85-1.87，1.52，0.72-0.80，0.46-0.48，0.09-0.10。實施例7使用小鼠肝微粒體測量試驗化合物的硬脂酰_輔酶A去飽和酶抑制活性使用SCD酶和在Brownlie等人，PCT出版的專利申請，W001/62954中描述的微粒體試驗方法，輕易地完成了本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。小鼠肝微粒體的制備:喂以高碳水化合物、低脂肪飲食的雄性ICR小鼠在輕度氟烷(在礦物油中15%)麻醉下在高酶活性期間通過放血處死。肝臟立即用冷0.9%NaCl溶液漂洗，稱量和用剪刀切碎。除非另外規(guī)定，全部的操作在4t:下進行。肝臟通過使用4槳(stroke)的Potter-Elvehjem組織勻槳器，在含有O.25M蔗糖，62mM磷酸鉀緩沖劑(pH7.0)，0.15MKCI，1.5mMN-乙酰基半胱氨酸(N-acetyleysteine)，5mMMgCl2禾P0.lmMEDTA的溶液(1:3w/v)中均化。勻槳在10，400Xg下離心20min，以除去線粒體和細胞碎屑。上清液經3-層干酪包布過濾，然后在105，OOOXg離心60min。微粒體的顆粒狀沉淀利用小玻璃/特氟隆均化器溫和地被再懸浮在相同的均化溶液中，并在-7(TC下貯存。由酶催方法評價線粒體污染的不存在。使用牛血清清蛋白作為標準物來測量蛋白質濃度。小鼠肝微粒體用i式驗化合物的孵育:通過將2mg的微粒體蛋白質添加到在1.5ml均漿溶液中含最終濃度33.3yM的0.20iiCi底物脂肪酸(l-"C棕櫚酸)、含有42mMNaF，0.33mM煙酰胺、1.6mMATP、1.0mMNADH、0.lmM輔酶A和10yM濃度的試驗化合物的預孵育管中來開始反應。使該管劇烈地渦旋，然后振蕩水浴(37°C)中培養(yǎng)15min后，停止反應，分析脂肪酸。脂肪酸如下分析反應混合物用10%KOH皂化，獲得游離脂肪酸，它通過使用在甲醇中的BF3進一步甲基化。脂肪酸甲酯通過使用HewlettPackard1090，系列II色譜儀的高效液相色譜法(HPLC)分析，該色譜儀裝有設定在205nm下的二極管陣列檢測器，有固體閃爍簡(對于宂檢測有97%效率)的放射性同位素檢測器(Model171，Beckman，CA)和連接到有iiBond即akC-18(Beckman)插件的預柱上的反相0DS(C-18)Beckman柱(250mmX4.6mmi.d.;5iim粒徑)。脂肪酸甲酯用乙腈/水(95:5v:v)在lmL/min的流速下無梯度分離，并通過與可信的標準物對比來鑒定。另外地，脂肪酸甲酯可以由毛細管柱氣相色譜法(GC)或薄層色譜法(TLC)分析。本領域中的那些技術人員知道這一試驗的各種改進形式，它們能被用于測量試驗化合物對微粒體中硬脂酰-CoA去飽和酶活性的抑制作用。在該試驗中檢測時，本發(fā)明的代表性化合物顯示出作為SCD的抑制劑的活性。根據在試驗化合物的所需濃度下剩余的％SCD酶活性來定義活性。*****在本說明書中引證的和/或在應用數據圖表中列出的全部美國專利，美國專利申請出版物，美國專利申請，外國專利，外國專利申請和非專利出版物以它們的全部內容引入這里供參考。從前面可以認識到，雖然為了舉例說明的目的在這里描述了本發(fā)明的特定實施方案，但是在不偏離本發(fā)明范圍的前提下可以作一些改進。因此，本發(fā)明僅僅由所附權利要求限制。權利要求式(I)的化合物、其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物其中x和y各自獨立地是1；W是-O-，-C(O)O-，-N(R1)-，-S(O)t-(其中t是0，1或2)，-N(R1)S(O)2-，-OC(O)-或-C(O)-；V是-C(O)-，-C(S)-，-C(O)N(R1)-，-C(O)O-，-S(O)2N(R1)-或-C(R11)H-；各R1獨立地選自氫，C1-C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3-C12環(huán)烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基，C3-C19芳基，C7-C19芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C1-C12雜芳基，和C3-C12雜芳基烷基，條件是當W是-O-時，R2不是C1-C12烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C19芳基和C1-C12雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3-C12環(huán)烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基，C3-C19芳基，C7-C19芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基，條件是當V是-C(O)-或-C(O)O-時，R3不是C1-C12烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C19芳基和C1-C12雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R4和R5各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R13)2；R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起，或R6和R6a一起是氧代基，前提條件是當V是-C(O)-時，R7和R7a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R7，R7a，R8，R8a，R9，R9a，R6和R6a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R6，R6a，R7，和R7a中的一個與R8，R8a，R9和R9a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；R11是C1-C3烷基；和各R13獨立地選自氫或C1-C6烷基。F2009102249291C00011.tif2.式(I)的化合物、其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰_輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中x和y各自獨立地是l;W是-0-，-C(0)0-，-N(R1)-，-S(0)t-(其中t是O，l或2)，-N(R1)s(o)2-，-oc(o)-或-c(o)-;V是_C(0)_，_C(S)_，_C(0)N(R1)_，_C(0)0_，_S(0)2N(R1)_或_C(R11)H_;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C^雜芳基，和C3-C12雜芳基烷基，條件是當W是-0-時，R2不是C「C^烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，CfC^雜環(huán)基，C3-C19芳基和C「C^雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基，條件是當v是-c(o)-或-c(0)0-時，R3不是crc12院基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，CfC^雜環(huán)基，C3-C19芳基和C「C^雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；尺4和Rs各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或_N(R13)2;R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R7和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9和R9a—起，或R6和R6a—起是氧代基，前提條件是當V是-C(0)-時，R7和R7a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R7，R7a，R8，R8a，R9，R9a，R6和R6a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R6，R6a，f，和R7a中的一個與R8，R8a，R9和R9a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;R11是Q-Q烷基；禾口各R13獨立地選自氫或C「Ce烷基。3.權利要求2的用途，其中所述哺乳動物是人。4.權利要求3的用途，其中所述疾病或病況選自II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗，肥胖，脂肪肝，非酒精性脂肪肝炎，血脂異常、痤瘡和代謝綜合征和這些的任何組合。5.權利要求4的用途，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。6.權利要求4的用途，其中所述疾病或病況是肥胖。7.權利要求4的用途，其中所述疾病或病況是代謝綜合征。8.權利要求4的用途，其中所述疾病或病況是脂肪肝。9.權利要求4的用途，其中所述疾病或病況是非酒精性脂肪肝炎。10.式(la)的化合物、其立體異構體、對映異構體或互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中x和y各自獨立地是l;W是-0-，-C(0)0-，-N(R1)-，-S(0)t-(其中t是O，l或2)，-N(R1)s(o)2-，-oc(o)-或-c(o)-;V是_C(0)_，_C(S)_，_C(0)N(R1)_，_C(0)0_，_S(0)2N(R1)_或_C(R11)H_;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基，前提條件是，當w是-c(o)-時，R2不能是被-S(0)tR14取代的C「C6烷基，其中R14是氫，C「C6烷基，C7-C12芳烷基，吡嗪基，吡啶酮基，吡咯烷酮基或咪唑基，條件是當W是-0-時，R2不是C「C^烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，CfC^雜環(huán)基，C3-C19芳基和C「C^雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，crc12雜芳基和c3-c12雜芳基烷基，條件是當v是-c(o)-或-c(0)0-時，R3不是c「c12院基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結構，其中所述環(huán)獨立地選自C3-C12環(huán)烷基，CfC^雜環(huán)基，C3-C19芳基和C「C^雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；尺4和Rs各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或_N(R13)2;R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R7和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9和R9a—起，或R6和R6a—起是氧代基，前提條件是當V是-C(0)-時，R7和R7a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R7，R7a，R8，R8a，R9，R9a，R6和R6a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；或R6，R6a，f，和R7a中的一個與R8，R8a，R9和R9a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;R11是Q-Q烷基；禾口各R13獨立地選自氫或C「Ce烷基。11.權利要求10的化合物，其中x禾口y各自是1;W是_0_;V是-C(O)-或-C(S)-;R2選自c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，c3-c12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)院基院基，C3_C19方基，C「C19方院基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基院基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；禾口R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。12.權利要求11的化合物，其中V是-C(O)-;R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。13.權利要求12的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7_C12芳烷基；禾口R3是任選被一個或多個選自鹵素，(;-Ce三鹵烷基和Q-Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。14.權利要求13的化合物，艮卩[4-(6-苯基乙氧基-噠嗪-3-基)-哌嗪-l-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。15.權利要求11的化合物，其中V是-C(0)-;R2是CrC12烷基或C2-C12鏈烯基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；琠N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。16.權利要求11的化合物，其中V是-C(O)-;R2是C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，_N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。17.權利要求16的化合物，其中R2是C4-C12環(huán)烷基烷基；禾口R3是任選被一個或多個選自鹵素，(;-Ce三鹵烷基和Q-Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。18.權利要求17的化合物，即{4-[6-(2-環(huán)丙基-乙氧基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}_(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。19.權利要求10的化合物，其中x禾口y各自是1;W是-S(0)t-(其中t是0，l或2);V是-C(O)-或-C(S)-;R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；禾口R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。20.權利要求19的化合物，其中V是-C(O)-;R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺酰基，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。21.權利要求20的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7_C12芳烷基；禾口R3是任選被一個或多個選自鹵素，(;-Ce三鹵烷基和Q-Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。22.權利要求21的化合物，它選自下組化合物[4-(6-苯乙基硫基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]_(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；{4-[6-(2-苯基乙基亞磺?；?-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；和{4-[6-(2-苯基-乙基磺?；?_噠嗪_3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。23.權利要求19的化合物，其中V是-C(O)-;R2是CrC12烷基或C2_C12鏈烯基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。24.權利要求23的化合物，其中W是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。25.權利要求24的化合物，即{4-[6-(3-甲基-丁基硫基)-噠嗪_3_基]-哌嗪-1-基}_(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。26.權利要求10的化合物，其中x禾口y各自是1;W是-N(R1)-;V是-C(O)-或-C(S)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；禾口R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。27.權利要求26的化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。28.權利要求27的化合物，其中R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。29.權利要求28的化合物，它選自下組化合物[4-(6-苯乙基氨基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；禾口{4-[6-(甲基-苯乙基-氨基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。30.權利要求26的化合物，其中V是-C(0)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是CrC12烷基，C2-C12鏈烯基，C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。31.權利要求10的化合物，其中x禾口y各自是1;W是-N(R0S(0)2-;V是-C(O)-或-C(S)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C3_C19芳基，C7_C12芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R4和R5各自是氫；禾口R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a各自是氫。32.權利要求31的化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是CrC12烷基，C2-C12鏈烯基，C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；琠N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。33.權利要求32的化合物，其中R2是C「C。烷基；禾口R3是任選被一個或多個選自鹵素，(;-Ce三鹵烷基和Q-Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的苯基。34.權利要求33的化合物，即丙烷-1-磺酸{6-[4-(2-三氟甲基_苯甲?；?_哌嗪-1-基]-噠嗪_3-基}-酰胺。35.權利要求31的化合物，其中V是-C(O)-;R1是氫或C「Ce烷基；R2是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基中的取代基所取代的C7_C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，CrC6烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺酰基，_N(R12)2，-OC(O)R12，-C(O)OR12，_S(0)2N(R12)2，C3_C12環(huán)烷基，C3-C12雜環(huán)基，C「C^雜芳基和C「C^雜芳基C3-C12環(huán)烷基中的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C19芳基或C7-C12芳烷基。36.權利要求10-35任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況的藥物中的用途。37.藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和權利要求10的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及噠嗪衍生物和它們作為治療劑的用途。公開了治療哺乳動物(優(yōu)選人)中由SCD介導的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用式(I)的化合物其中x，y，W，V，R2，R3，R4，R5，R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9和R9a如本申請中所定義。還公開了包含式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號A61K31/551GK101712653SQ200910224929公開日2010年5月26日申請日期2004年7月29日優(yōu)先權日2003年7月30日發(fā)明者H·W·戈施文德,R·卡姆博耶,V·柯杜穆魯,劉世峰申請人:澤農醫(yī)藥公司