專利名稱：：一種治療動脈粥樣硬化的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，尤其是一種由傳統(tǒng)中藥組成的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是動脈硬化中最常見和重要的類型；是動脈壁細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分(特別是單核細胞、血小板、和低密度脂蛋白)、局部血流動力學(xué)、環(huán)境和遺傳等諸多因素綜合作用的結(jié)果；是許多心、腦血管缺血性疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)和主要病因。AS的病理特點是受累動脈內(nèi)膜有類脂質(zhì)沉著，復(fù)合糖類積聚，既而纖維組織增生和鈣沉著，并伴有動脈中層病變。主要累及大中型肌彈力動脈，常導(dǎo)致管腔閉塞或管壁破裂、出血等嚴重后果。發(fā)病機制目前尚未完全清楚，主要有脂肪浸潤學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說，炎癥感染學(xué)說等。AS是嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病之一。我國近年有明顯增長趨勢，并隨年齡增長而增，例如在40-49的人群中，檢出率分別為58.36%和88.31%。高脂血癥是指血漿TC和/或TG水平升高，實際是某一類或某幾類脂蛋白異常的表現(xiàn)，包括LDL-C的升高和HDL-C水平過低；HDL-C中膽固醇酯與極低密度脂蛋白內(nèi)的TG交換增多，使HDL-C下降，從而使HDL-C與高脂血癥呈負相關(guān)，故HDL-C比重降低時會促進AS病變發(fā)展。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊主要由脂質(zhì)積聚而成，諸多研究也表明，控制AS、降低狹窄率的首要目標就是改善血脂。NO是體內(nèi)最重要的血管舒張因子之一，具有強大的擴張血管作用，可抑制血小板聚集、血管平滑肌細胞增殖、單核細胞黏附和黏附分子表達，從而防止AS的發(fā)生和血栓形成，是衡量內(nèi)皮細胞功能的一個重要指標。各種原因?qū)е碌膬?nèi)皮功能損傷均可導(dǎo)致NO分泌能力下降，N0/ET-1平衡失調(diào)，加速AS的發(fā)展。ET-1是目甜已知的由血管內(nèi)皮細胞分泌的最強的血管收縮因子，是NO的反向調(diào)節(jié)物，能促進血小板、炎細胞的積聚，是血栓形成、炎癥發(fā)生的重要細胞因子。研究表明血漿ET-1水平與AS的嚴重程度呈明的TH相關(guān)關(guān)系。當ET-1增高到一定程度時，引起冠狀動脈痙攣從而損害內(nèi)皮細胞，促進AS的形成，并通過刺激平滑肌細胞增殖的作用，進一步加重AS的發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認為，動脈粥樣硬化疾病病在血脈，根在臟腑，屬本虛標實，以氣血陰陽虧虛為本，血瘀、痰濁阻滯為標。目前，治療本病的化學(xué)藥物具有一定的療效，但副作用大；治療本病的中醫(yī)方藥安全有效，但往往組方龐大，劑型落后，質(zhì)量可控性差，不方便使用。
發(fā)明內(nèi)容3本發(fā)明所要解決的問題是提供一種治療動脈粥樣硬化的組合物，使其組方精簡，安全有效，質(zhì)量可控。本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是提供一種組合物的制備方法，將其制成現(xiàn)代制劑，方便使用。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出了下述技術(shù)方案一種治療動脈粥樣硬化的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數(shù)的原料制成-杜仲3-10份，牛膝3-10份，獼猴桃10-30份，虎杖5-15份，昆布5-15份。組方優(yōu)選為杜仲9份，牛膝9份，獼猴桃20份，虎杖10份，昆布10份。杜仲為杜仲科植物杜仲^/cofflfflj'aW/HoicfeOliv.的干燥樹皮。牛膝為莧科植物牛膝點AFra/f力"We/te"BL.的干燥根。獼猴桃為獼猴桃科植物獼猴桃力"i'/7J'必sc/^7朋w'sPlanch.的果實?；⒄葹檗た浦参锘⒄?W/卵/7柳c^Dit/st咖Sieb.etZucc.的干燥根莖和根昆布為海帶科植物海帶Za/ffi/7arz'sJa;o/7icaAresch.或翅藻科植物昆布AcAJo/7J'aA〃ro/BeOkam.的干燥葉狀體。方中杜仲補肝腎，牛膝補肝腎、逐瘀通經(jīng)，獼猴桃生津除熱，虎杖散瘀定痛，昆布軟堅散結(jié)，消痰利水，諸藥合用，共奏滋補肝腎、散瘀消痰、軟堅散結(jié)之功，針對動脈粥樣硬化本虛標實的特點，可有效治療該病。本發(fā)明所述中藥組合物治療動脈粥樣硬化的技術(shù)效果可通過下列試驗體現(xiàn)。試驗例、本發(fā)明組合物對實驗性動脈粥樣硬化兔的影響1、材料動物健康新西蘭兔，體重2.0-2.5kg，雌雄各半，5月齡，由中國藥科大學(xué)實驗動物中心提供。藥物與試劑本發(fā)明組合物，按實施例ll方法自制。辛伐他汀片，廣州南新制藥有限公司。甘油三酯(TG)測定試劑盒、總膽固醇(TC)測定試劑盒、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測定試劑盒、N0測定試劑盒，南京建成生物工程研究所；ET-1測定試劑盒，北京東亞免疫技術(shù)研究所。儀器LX20自動生化分析儀；酶標儀，日本BI0-R0D550;石蠟切片機，德國萊卡LD2150。2、方法家兔AS模型的建立取健康新西蘭兔，雌雄各半，顆粒飼料平衡喂養(yǎng)1周后，隨機取10只作為正常對照組，用普通飼料喂養(yǎng)，其余為高脂造模組，給予高脂飼料喂養(yǎng)(按1%膽固醇、5%豬油、10%蛋黃粉、84%普通飼料比例制作)，各組每兔每天進食總量相等，限制為150g，自由飲水。12周后高脂造模組取2只實驗家兔處死，光鏡下觀察主動脈內(nèi)膜明顯增厚，伴有大量泡沫細胞，內(nèi)皮細胞排列紊亂、不連續(xù)，大量平滑肌細胞遷移內(nèi)膜，視為造模成功。動物分組及給藥將高脂造模組家兔隨機分組，每組10只模型組、本發(fā)明組合物高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽性對照組。除正常對照組仍然喂養(yǎng)普通詞料外，其余各組喂養(yǎng)上述高脂飼料。本發(fā)明組合物組分別灌胃給予1.2、2.3、4.6g生藥/Kg;辛伐他汀組灌胃給予給予辛伐他汀2.2mg/Kg;其余組給予相應(yīng)量生理鹽水。所有動物自由飲水，每天給藥1次給藥共8周。所有動物在給藥8周后空腹抽取耳靜脈血5mL，供檢測各組家兔血清TC、TG、LDL、HDL、NO、ET-1使用；抽血結(jié)束后以空氣栓塞法處死所有實驗動物，無菌取出主動脈根部至主動脈穿膈肌處動脈段作為標本，清除外膜附著組織，沿動脈長軸剪開，取斑塊最顯著部位動脈段lcm，置于10%福爾馬林溶液中浸泡固定后修剪成約lcmXO.15cmX0.15cm的組織塊，用于病理組織學(xué)觀察。檢測指標及測定方法采用酶法測定血清TC、TG、LDL、HDL水平；NO測定采用硝酸還原酶法；ET-1采用放射免疫分析法。測量斑塊面積病理組織塊經(jīng)切片機按4nm的厚度切割，采用HE染色制作病理切片，計算斑塊面積占整條主動脈面積的百分比。按以下規(guī)定進行病變分級①0級無病變；②I級病變占卜25%;③1I級病變占26-50%;④m級病變占51-75%;⑤IV級病變占76_100%。記分方法①0級計O分；②I級計l分；③n級計2分；④HI級計3分；⑤IV級計4分。3、數(shù)據(jù)處理計量資料以5土S表示。試驗數(shù)據(jù)進行組間t檢驗。4、結(jié)果4.1對AS模型兔血脂的影響試驗結(jié)果見表l，結(jié)果表明，與空白組相比，模型組的TC、TG、LDL明顯升高(P〈0.01)、HDL明顯降低(P〈0.01)，表明造模成功。與模型組相比，陽性對照組、本發(fā)明組合物各劑量組能顯著降低AS模型兔血中TC、TG、LDL水平(P<0.05、0.01);升高AS模型兔血中HDL水平(P<0.05、0.01)。表1本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂的影響(x±S，n=10)組別劑呈(g/Kg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)空白組—2.79±0.39**1.62±0.17林4.35±0.29**1.01±0.16**模荊組—19.34±2.223.17±0.7218.34±2,510.37±0.09隱2.2X10'112.68±2.31林1.79±0.68**13.35±1.48**0.72±0.11**低劑呈組1.216.36±3.15*2.47±0.59*15.67±2.25*0.47±0.07*中劑iA組2.315.45±2.66林2.18±0.56**14.78±2.38**0.49±0.13*高劑量組4.614.57±1.79**1.86±0.61**13.72±1.97**0,60±0.10**與模型組比較*P〈0.05，**P〈0.01(下表同)4.2對AS模型兔NO、ET-l的影響試驗結(jié)果見表2，結(jié)果表明，與模型組相比，陽性對照組、本發(fā)明組合物各劑量組能顯著降低AS模型兔血中ET-1水平，提高NO水平，且均具有顯著性意義(P<0.05、0.01)。表2本發(fā)明組合物對AS模型兔NO、ET-1的影響(S±S,n=10)5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>4.3對AS模型兔動脈斑塊的影響試驗結(jié)果見表3，結(jié)果表明，與模型組相比，陽性對照組、本發(fā)明組合物各劑量組能顯著降低AS模型兔斑塊面積(P〈0.05、0.01)。表3本發(fā)明組合物對AS模型兔動脈斑塊的影響(x±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>綜上所述，本發(fā)明組合物能明顯降低血脂、提高血清NO含量、降低ET-1含量，并抑制斑塊進展，上述作用是其治療動脈粥樣硬化的藥理學(xué)基礎(chǔ)。本發(fā)明組合物的制備方法為取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑。本發(fā)明組合物的劑型采用口服劑型，選自顆粒、片、膠囊、滴丸、軟膠囊中的一種。本發(fā)明所述中藥組合物用于治療動脈粥樣硬化時，根據(jù)病情和使用方式的不同，日用生藥量為10-100g。為了更好的說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下文將對其具體實施方式做進一歩的表述，但本發(fā)明要求保護的范圍并不局限于下列實施方式。具體實施例方式實施例l處方杜仲397g，牛膝1324g，獼猴桃3973g，虎杖1986g，昆布1986g(相當于3:10:30:15:15)。制法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成IOOO粒。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為2.3g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表4本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(5±S，n=10)組別劑量(g/Kg)TC(隱ol/L)TG(腿ol/L)斑塊記分空白組—2.79±0.39**1.62±0.17**—模型組—19.34±2.223.17±0.723.2±0.79陽性2.2X10—:i12.68±2.31**1.79±0.68**1.0±0.67**實施12.316.15±3.43*2.52±0.58*2.2±J.03*結(jié)果表明，與模型組相比，實施例l所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例2處方杜仲1768g，牛膝530g，獼猴桃1768g，虎杖884g，昆布884g(相當于10:3:10:5:5)。制法同實施例l。用法每R3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.4g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表5本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(x±S，n=10)組別劑量(g/Kg)TC(誦1/L)TG(腿ol/L)斑塊記分空白組—2.79±0.39**1.62±0.17**-模型組一19.34±2.223.17±0.723.2±0.79陽性2.2X10—312.68±2.31**1.79±0.68**1.0±0.67**實施21.416.74±2.76*2.39±0.87*2.2±0.92*結(jié)果表明，與模型組相比，實施例2所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P〈0.05)。實施例3處方杜仲1484g，牛膝445g,獼猴桃4452g，虎杖2226g，昆布2226g(相當于10:3:30:15:15)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為2.6g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表6本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(S±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明，與模型組相比，實施例3所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例4處方杜仲485g，牛膝1616g，獼猴桃1616g，虎杖808g，昆布808g(相當于3:10:10:5:5)。制法同實施例l。用法每R3次，每次2粒藥理試驗參照甜文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.3g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表7本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(S±S,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明，與模型組相比，實施例4所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例5處方杜仲1250g，牛膝1250g，獼猴桃1250g，虎杖1875g，昆布1875g(相當于10:10:10:15:15)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.8g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表8本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(5±S,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，與模型組相比，實施例5所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P〈0.05)。實施例6處方杜仲870g，牛膝870g，獼猴桃8696g，虎杖1449g，昆布1449g(相當于3:3:30:5:5)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照甜文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為3.2g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表9本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(x±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，與模型組相比，實施例6所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.01)。實施例7處方杜仲1881g，牛膝1881g，獼猴桃5643g，虎杖940g，昆布2821g(相當于10:10:30:5:15)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為3.2g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表IO本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(x±S，n=10)組別劑量(g/Kg)TC(鵬ol/L)TG(誦ol/L)斑塊記分空白組一2.79±0.39林1.62±0.17**—模型組—19.34±2.223,17±0.723.2±0.79陽性2.2X1(T12.68±2.31**1.79±0.68**1.0±0.67**實施73.216.09±2.54**2.30±0.83*1.9±0.74**結(jié)果表明，與模型組相比，實施例7所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P〈0.05、0.01)。實施例8處方杜仲556g，牛膝556g，獼猴桃1852g，虎杖2778g，昆布926g(相當于3:3:10:15:5)。制法同實施例l。用法每FI3次，每次2粒藥理試驗參照甜文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.6g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表案ll本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(5±S，n=10)組別劑量(g/Kg)TC(誦ol/L)TG(誦ol/L)斑塊記分空白組—2.79±0.39林1.62±0.17**—模型組—19.34±2.223.17±0.723.2±0.79陽性2.2X10—312.68±2.31**1.79±0.68**1.0±0.67**實施81.617.00±2.55*2.43±0.79*2.3±0.95*結(jié)果表明，與模型組相比，實施例8所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例9處方杜仲1429g，牛膝1429g，獼猴桃4286g，虎杖2143g，昆布714g(相當于10:10:30:15:5)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為2.4g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表12本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(x±S,n=10)組別劑量(g/Kg)TC(鵬ol/L)TG(,1/L)斑塊記分空白組一2.79±0.39**1.62±0.17**-模型組一19.34±2,223.17±0.723.2±0.79陽性2.2X1(T'12.68±2.31**1.79±0.68**1.0±0.67**實施92.416.92±2.25*2.38±0.84*2.1±0.99*結(jié)果表明，與模型組相比，實施例9所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例IO處方杜仲417g，牛膝417g，獼猴桃1389g，虎杖694g，昆布2083g(相當于3:3:10:5:15)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒藥理試驗參照甜文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.2g生藥/kg，試驗結(jié)果見下表表13本發(fā)明組合物對AS模型兔血脂及動脈斑塊的影響(x±S,n=10)組別劑量(g/Kg)TC(腿ol/L)TG(mmol/L)斑塊記分空白組—2.79±0.39**1.62±0.17**—模型組—19.34±2.223.17±0.723.2±0.79陽性2.2X10—312.68±2.31林1.79±0.68**1.0±0.67**實施101.216.25±3.24*2.52±0.52*2.3±0.82*結(jié)果表明，與模型組相比，實施例10所得組合物能降低AS模型兔血脂并抑制動脈斑塊進展(P<0.05)。實施例ll處方杜仲1500g，牛膝1500g，獼猴桃3333g，虎杖1667g，昆布1667g(相當于9:9:20:10:10)。制法同實施例l。用法每閂3次，每次2粒。實施例12處方杜仲1500g，牛膝1500g，獼猴桃3333g，虎杖1667g，昆布1667g(相當于9:9:20:10:10)。制法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，壓片，制成iooo片。.用法每R3次，每次2片。實施例13處方杜仲1500g，牛膝1500g，獼猴桃3333g，虎杖1667g，昆布1667g(相當于9:9:20:10:10)。制法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入淀粉，制顆粒，制成1000g。用法每閂3次，每次2g。實施例14處方杜仲1500g，牛膝1500g，獼猴桃3333g，虎杖1667g，昆布1667g(相當于9:9:20:10:10)。制法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入聚乙二醇適量，混勻，滴制滴丸成3000粒。用法每FI3次，每次6粒。實施例15處方杜仲1500g，牛膝1500g，獼猴桃3333g，虎杖1667g，昆布1667g(相當于9:9:20:10:10)。制法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入大豆油、石蠟適量，混勻，壓制軟膠囊成iooo粒。用法每日3次，每次2粒。權(quán)利要求1、一種治療動脈粥樣硬化的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數(shù)的原料制成杜仲3-10份，牛膝3-10份，獼猴桃10-30份，虎杖5-15份，昆布5-15份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述治療動脈粥樣硬化的組合物，其特征在于該組合物由下列重量份數(shù)的原料制成杜仲9份，牛膝9份，獼猴桃20份，虎杖10份，昆布10份。3、權(quán)利要求l所述治療動脈粥樣硬化的組合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括下列步驟取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述治療動脈粥樣硬化的組合物的制備方法，其特征在于所述的制劑的劑型采用口服劑型。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述治療動脈粥樣硬化的組合物的制備方法，其特征在于所述的口服劑型選自顆粒、片、膠囊、滴丸、軟膠囊中的一種。全文摘要本發(fā)明涉及一種能治療動脈粥樣硬化的組合物，該組合物由下列重量份數(shù)的原料制成杜仲3-10份，牛膝3-10份，獼猴桃10-30份，虎杖5-15份，昆布5-15份。本組合物組方精簡，治療動脈粥樣硬化療效確切。本發(fā)明還涉及上述組合物的制備方法取杜仲等5味藥材，混勻，加入其重量10倍量體積的水煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濃縮至稠膏狀，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑。采用該方法制備，能保證本組合物方便使用、質(zhì)量可控。文檔編號A61K36/185GK101658558SQ20091018356公開日2010年3月3日申請日期2009年9月23日優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日發(fā)明者琳王,范淦彬申請人:蘇州派騰生物醫(yī)藥科技有限公司