專利名稱：治療消化性潰瘍的粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療消化性潰瘍的注射劑及其制備方法，特別是涉及艾普拉唑鈉 的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
艾普拉唑鈉(Ilaprazole Sodium)，化學(xué)名稱為5-(1氫-吡咯基)_2 [[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1氫-苯并咪唑鈉鹽。艾普拉唑 (Ilaprazole，IY 81149，依立拉唑)是韓國(guó)一洋制藥株式會(huì)社于1988年發(fā)明的新型治療 潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑，已在26個(gè)國(guó)家(包括中國(guó))獲專利授權(quán)。由于艾普拉唑的毒副反應(yīng)、 安全性和療效均優(yōu)于目前上市的其他4個(gè)拉唑類藥物(其5mg療效相當(dāng)于奧美拉唑20mg、 蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷貝拉唑20mg)，是抑酸作用最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑。2001年12月，本申請(qǐng)人以貿(mào)易許可的方式受讓了韓國(guó)一洋制藥株式會(huì)社在中國(guó) 的艾普拉唑?qū)＠?專利號(hào)ZL94191913.7)，獲獨(dú)家生產(chǎn)和銷售該藥的資格。本申請(qǐng)人引入 青苗后，歷時(shí)六年，投資過億，完成了臨床前的基礎(chǔ)研究以及I、II和III期臨床試驗(yàn)、健康 者和潰瘍患者胃PH監(jiān)測(cè)等工作，原料合成和制劑工藝在上述受讓專利技術(shù)的基礎(chǔ)上再創(chuàng) 新，完成了中試和試生產(chǎn)。2007年底獲生產(chǎn)批文和新藥證書，這是國(guó)家藥監(jiān)局07年批準(zhǔn)的 唯一化學(xué)1. 1類的創(chuàng)新藥。通過對(duì)艾普拉唑的成功研發(fā)，培養(yǎng)了一支科研創(chuàng)新的人才隊(duì)伍， 為自主創(chuàng)新奠定了基礎(chǔ)；改變了同質(zhì)化惡性競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)局面，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起很好的示范作用； 通過國(guó)際科技合作，提升中國(guó)藥企國(guó)際影響力。在中國(guó)專利CN1184970C和CN1225M0C中分別公開了艾普拉唑口服片劑及其微粒 制劑。但是此類腸溶片和腸溶微丸口服只適用于治療由于胃酸和胃蛋白酶的作用而造成的 胃和十二指腸黏膜的良性潰瘍性損害的消化性潰瘍。對(duì)于不能口服的重癥患者，如消化性 潰瘍出血、應(yīng)激性潰瘍下發(fā)生的急性胃粘膜病變出血、急性胃黏膜損害如多發(fā)性外傷、嚴(yán)重 全身性感染、大面積燒傷、休克和多器官功能衰竭等嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)以及預(yù)防重癥疾病(如 腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等)和胃手術(shù)后引起的上消化道出血等情況，還有必要開發(fā)艾普拉唑注 射劑。

發(fā)明內(nèi)容
艾普拉唑及其鹽類的穩(wěn)定性差，對(duì)光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件時(shí)， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象，因而不適于制成注射用水劑，適合制 成凍干粉針劑。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于治療消化性潰瘍的粉針劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供制備上述粉針劑的方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于，提供上述粉針劑的用途。本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種用于治療 消化性潰瘍的粉針劑，其包括活性成分艾普拉唑鈉和賦形劑，二者的質(zhì)量份數(shù)比為1 1 31 30，優(yōu)選為1 10 1 18。優(yōu)選地，該粉針劑的PH值為9.0 12.0，優(yōu)選PH值為 10. 5 11. 5。優(yōu)選地，所述賦形劑為水溶性糖類或醇類，優(yōu)選選自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右 旋糖酐，更優(yōu)選為甘露醇。優(yōu)選地，該粉針劑還包括金屬離子絡(luò)合劑，所述金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選選自依地酸 鹽如依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、枸櫞酸鹽如枸櫞酸鈉和酒石酸鹽如酒石酸鈉，更優(yōu)選為依地
酸二鈉。 優(yōu)選地，該粉針劑還包括包括抗氧劑，所述抗氧劑優(yōu)選選自亞硫酸鈉、硫代硫酸 鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫脲、抗壞血酸、維生素E、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和谷胱甘肽，更 優(yōu)選為硫代硫酸鈉。優(yōu)選地，所書粉針劑中所包括的艾普拉唑鈉、賦形劑和金屬離子絡(luò)合劑的質(zhì)量份 數(shù)比為1 18 0.3;更優(yōu)選地，所述粉針劑中所包括的艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和金 屬離子絡(luò)合劑的質(zhì)量份數(shù)比為1 18 5 0.3。另一方面，本發(fā)明還提供了制備上述粉針劑的方法，其包括以下步驟1)將賦形 劑溶解，調(diào)節(jié)PH值至9.0 12.0，優(yōu)選pH值為10. 5 11.5 ;2)在步驟1)的溶液中加入 艾普拉唑鈉，溶解后調(diào)節(jié)PH值至9.0 12.0，優(yōu)選pH值為10. 5 11.5 ;3)過濾除菌并凍干。優(yōu)選地，所述步驟1)中的賦形劑選自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐；優(yōu)選地，所述步驟1)還包括溶解金屬離子絡(luò)合劑的步驟，所述金屬離子絡(luò)合劑優(yōu) 選選自依地酸鹽如依地酸二鈉和依地酸鈣鈉、枸櫞酸鹽如枸櫞酸鈉、以及酒石酸鹽如酒石 酸鈉，更優(yōu)選為依地酸二鈉。優(yōu)選地，所述步驟1)還包括溶解抗氧劑的步驟，所述抗氧劑優(yōu)選選自亞硫酸鈉、 硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫脲、抗壞血酸、維生素E、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和谷 胱甘肽，優(yōu)選為硫代硫酸鈉。優(yōu)選地，所述步驟1)中采用注射用水來溶解賦形劑；更優(yōu)選地，所述注射用水的 溫度為4 30°C，優(yōu)選為4 10°C。優(yōu)選地，所述步驟1)和/或步驟2)中采用無機(jī)堿來調(diào)節(jié)pH ；更優(yōu)選地，所述無機(jī) 堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和磷酸氫二鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉。優(yōu)選地，所述步驟3)中采用濾膜來過濾除菌；更優(yōu)選地，所述濾膜孔徑為0. 2 μ m。優(yōu)選地，所述方法還包括真空保存所制備粉針劑的步驟。又一方面，本發(fā)明還提供了上述粉針劑在制備治療消化性潰瘍出血和應(yīng)激性潰瘍 以及預(yù)防重癥疾病引起的上消化道出血的藥物中的用途。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所提供的艾普拉唑鈉凍干粉針劑，pH值為9. 0 12. 0，其配方包括下述重量份數(shù)比的組分艾普拉唑鈉1份賦形劑1 30份抗氧劑0~10份金屬離子絡(luò)合劑0 3份無機(jī)堿適量；所述艾普拉唑鈉凍干粉針劑的pH值優(yōu)選為10. 5 11. 5，其優(yōu)選的配方包括下述 重量份數(shù)比的組分艾普拉唑鈉1份賦形劑18份抗氧劑5份金屬離子絡(luò)合劑0.3份無機(jī)堿適量;其中，上述配方中的賦形劑可為甘露醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐等水溶性賦形 劑；抗氧劑可為亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫脲、抗壞血酸、維生素 E、枸櫞酸鈉、枸櫞酸或谷胱甘肽等；金屬離子絡(luò)合劑可為自依地酸鹽如依地酸二鈉鹽和依 地酸鈣鈉、枸櫞酸鹽如枸櫞酸鈉、以及酒石酸鹽如酒石酸鈉；無機(jī)堿可為氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉等。所述艾普拉唑鈉凍干粉針劑更優(yōu)選的配方包括下述重量份數(shù)比的組分艾普拉唑鈉 1份 甘露醇18份依地酸二鈉 0.3份 氫氧化鈉適量在上述配方中，當(dāng)加入足夠量的甘露醇和依地酸二鈉后，無需加入抗氧劑，即可得 到穩(wěn)定的產(chǎn)品。無機(jī)堿的作用是用來調(diào)整PH值的，其用量本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際 情況進(jìn)行調(diào)整，只要能夠?qū)绽蜮c凍干粉針劑的溶液PH值維持在9. 0 12. 0即可。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所提供的上述艾普拉唑鈉凍干粉針劑的制備方 法，包括以下步驟1)按下述重量份數(shù)配比取料賦形劑1 30份，抗氧劑0 10份，金屬離子絡(luò)合 劑0 3份，艾普拉唑鈉1份；所述賦形劑為甘露醇、木糖醇、葡萄糖或右旋糖酐；抗氧劑可 為亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫脲、抗壞血酸、維生素E、枸櫞酸鈉、 枸櫞酸或谷胱甘肽等；金屬離子絡(luò)合劑選自依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸、磷酸二硫乙基甘氨 酸及其鹽類。2)將賦形劑、抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑用注射用水溶解，用無機(jī)堿調(diào)pH值至 9. 0 12. 0，加入艾普拉唑鈉，溶解后用無機(jī)堿調(diào)pH值至9. 0 12. 0 ；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或磷酸氫二鈉等；3)過濾除菌；4)凍干，得到艾普拉唑鈉凍干粉針劑。本發(fā)明中所使用的賦形劑是水溶性的，具有易溶于水的特點(diǎn)，使制劑在臨床使用前可以迅速溶解?？寡鮿┑淖饔檬欠纸鈿溥^氧化物或捕獲游離基，從而抑制或減緩藥物的 氧化。金屬離子絡(luò)合劑使艾普拉唑鈉免受金屬離子催化水解，以保證制備和用藥滴注過程 的穩(wěn)定性。對(duì)加入抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑前后的艾普拉唑鈉的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表 明加入抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑可以使穩(wěn)定性提高，抗氧劑的加入量超過10份，金屬離子 絡(luò)合劑加入量超過3份后，穩(wěn)定性不再發(fā)生變化。在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，在不加其他輔料的情況 下，只要在制劑中加入了抗氧劑或金屬離子絡(luò)合劑都會(huì)提高艾普拉唑鈉的穩(wěn)定性，無論加 入多少量。另外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，加入賦形劑甘露醇后，再加金屬離子絡(luò)合劑，穩(wěn)定性還會(huì)明顯 改善；若產(chǎn)品中沒有加入甘露醇和EDTA時(shí)，抗氧劑的穩(wěn)定作用是比較明顯的，但是當(dāng)加入 足夠量的甘露醇和金屬離子絡(luò)合劑如依地酸二鈉后，不論加入多少量的抗氧劑，對(duì)穩(wěn)定性 來說都沒有效果，有的甚至更差。在上述制備方法中，步驟1)中賦形劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑和艾普拉唑鈉的 重量份數(shù)比優(yōu)選為18 5 0.3 1 ；賦形劑優(yōu)選為甘露醇，金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為依地 酸二鈉，抗氧劑優(yōu)選為硫代硫酸鈉，無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鈉。艾普拉唑鈉對(duì)溫度比較敏感，步驟2)中注射用水的溫度優(yōu)選為4 10°C;步驟3) 中過濾所用濾膜的孔徑為0. 1 0. 3 μ m，優(yōu)選為0. 2 μ m。為使用上述方法制備的艾普拉唑鈉凍干粉針劑產(chǎn)品免受空氣氧化的影響，最好將 所述步驟4)中得到的艾普拉唑鈉凍干粉針劑產(chǎn)品密封保存，更優(yōu)選為真空保存。上述艾普拉唑鈉凍干粉針劑的給藥劑量一般為IOmg/天，療程為3 5天。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施例，其中圖1為艾普拉唑鈉凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝流程圖；圖2為艾普拉唑鈉凍干粉針劑的凍干曲線。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。實(shí)施例1 本發(fā)明艾普拉唑鈉凍干粉針劑的配方選擇1、賦形劑的選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)賦形劑的質(zhì)量份數(shù)超過30份時(shí)，賦形劑無法完全溶解在含有艾普 拉唑鈉的溶液中；當(dāng)賦形劑的質(zhì)量份數(shù)小于10份時(shí)，艾普拉唑鈉在溶液中比較不穩(wěn)定，容 易產(chǎn)生沉淀；當(dāng)賦形劑的質(zhì)量份數(shù)超過18份時(shí)，溶液放置數(shù)小時(shí)后甘露醇會(huì)析出。在含有一份艾普拉唑鈉的水溶液中，分別加入0、3、6、9、12、15、18份的甘露醇和 0,0. 1、0.2、0. 3份的依地酸二鈉，按照排列組合，根據(jù)各個(gè)處方在陰暗條件下的穩(wěn)定性情 況，確定當(dāng)加入18份的甘露醇及0. 3份的依地酸二鈉時(shí)，產(chǎn)品的穩(wěn)定性最好。在上述基礎(chǔ)上進(jìn)行不同賦形劑的考察，即在含有1份艾普拉唑鈉的水溶液中，分別加入0. 3份的依地酸二鈉和18份的以下各種賦形劑，并進(jìn)行凍干實(shí)驗(yàn)，通過考察溶液狀 態(tài)下和凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性，確定最優(yōu)使用甘露醇為賦形劑，具體結(jié)果如表1所示。表1不同賦形劑制備的艾普拉唑鈉溶液或粉針劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于治療消化性潰瘍的粉針劑，其特征在于，該粉針劑包括活性成分艾普拉唑 鈉和賦形劑，二者的質(zhì)量份數(shù)比為1 1 1 30，優(yōu)選為1 10 1 18;優(yōu)選地，所述 粉針劑的PH值為9.0 12. 0，優(yōu)選pH值為10. 5 11.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于，所述賦形劑為水溶性糖類或醇類，優(yōu)選 選自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐，更優(yōu)選為甘露醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的粉針劑，其特征在于，該粉針劑還包括金屬離子 絡(luò)合劑，所述金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選選自依地酸鹽如依地酸二鈉和依地酸鈣鈉、枸櫞酸鹽如 枸櫞酸鈉、以及酒石酸鹽如酒石酸鈉，更優(yōu)選為依地酸二鈉；更優(yōu)選地，所述粉針劑還包括 抗氧劑，所述抗氧劑優(yōu)選選自亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫脲、抗 壞血酸、維生素E、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和谷胱甘肽，更優(yōu)選為硫代硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的粉針劑，其特征在于，所述粉針劑包括艾普拉唑 鈉、賦形劑、和/或金屬離子絡(luò)合劑的質(zhì)量份數(shù)比為1 18 0.3;優(yōu)選地，所述粉針劑包 括艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子絡(luò)合劑的質(zhì)量份數(shù)比為1 18 5 0.3。
5.制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述粉針劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)將賦形劑溶解，調(diào)節(jié)PH值至9.0 12.0，優(yōu)選？!1值為10.5 11. 5 ；2)在步驟1)的溶液中加入艾普拉唑鈉，溶解后調(diào)節(jié)pH值至9.0 12.0，優(yōu)選pH值為 10. 5 11. 5 ；3)過濾除菌并凍干。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的賦形劑選自甘露醇、木 糖醇、葡萄糖和右旋糖酐，優(yōu)選為甘露醇；優(yōu)選地，所述步驟1)還包括溶解金屬離子絡(luò)合劑 的步驟，所述金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選選自依地酸鹽如依地酸二鈉和依地酸鈣鈉、枸櫞酸鹽如 枸櫞酸鈉、以及酒石酸如酒石酸鈉，優(yōu)選為依地酸二鈉；更優(yōu)選地，所述步驟1)還包括溶解 抗氧劑的步驟，所述抗氧劑優(yōu)選選自亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫 脲、抗壞血酸、維生素E、枸櫞酸鈉、枸櫞酸和谷胱甘肽，更優(yōu)選為硫代硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中采用注射用水來溶解 賦形劑；優(yōu)選地，所述注射用水的溫度為4 30°C，優(yōu)選為4 10°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟1)和/或步驟2) 中采用無機(jī)堿來調(diào)節(jié)PH ；優(yōu)選地，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀和磷酸氫二鈉，更優(yōu)選為氫氧化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中采用濾膜來 過濾除菌；優(yōu)選地，所述濾膜的孔徑為0. 2μπι。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還包括真空保存所 制備粉針劑的步驟。
11.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述粉針劑在制備治療消化性潰瘍出血和應(yīng)激性潰瘍以 及預(yù)防重癥疾病引起的上消化道出血的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療消化性潰瘍的注射劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的粉針劑包括活性成分艾普拉唑鈉和賦形劑，二者的質(zhì)量份數(shù)比為1∶1～1∶30，優(yōu)選為1∶10～1∶18。本發(fā)明粉針劑的優(yōu)選處方為艾普拉唑鈉1份，賦形劑1～30份，抗氧劑0～10份和/或金屬離子絡(luò)合劑0～0.3份，采用適量無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH值至9.0～12.0。本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉凍干粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定，適用于治療消化性潰瘍出血和應(yīng)激性潰瘍以及預(yù)防重癥疾病引起的上消化道出血。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102038648SQ20091018000
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者侯雪梅, 徐樂意, 楊倫, 楊春, 王燕清, 王翔, 蘇日佳 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司