專利名稱：預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物。
背景技術(shù)：
泌尿系統(tǒng)感染，尤其泌尿道感染，可定義為微生物存在于泌尿道中， 而該微生物的存在于泌尿道非因檢測(cè)過(guò)程時(shí)的污染造成。這些微生物有可 能侵犯泌尿道或其它鄰近組織。此種感染可能只限于尿液中的細(xì)菌繁殖， 此情形通常可能無(wú)癥狀發(fā)生；但也可能帶來(lái)多種因微生物侵襲所造成的發(fā) 炎反應(yīng)的相關(guān)癥狀，從無(wú)癥狀菌尿癥到有菌血或敗血癥狀的腎盂腎炎都有 可能。
泌尿系統(tǒng)感染的微生物病原通常起源于宿主的腸道菌叢(bowel flora)。雖然幾乎所有微生物都和泌尿系統(tǒng)感染有關(guān)，但特定的惡質(zhì)因素 使得某些微生物成為優(yōu)勢(shì)的感染病原。非復(fù)雜性泌尿系統(tǒng)感染最常見(jiàn)的病 原就是大腸桿菌，約85%的小區(qū)感染(community-acquired infections)是 它造成的。其它造成泌尿道感染的微生物病原包括腐生葡萄球菌、變形桿 菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌等。
一般來(lái)說(shuō)，微生物入侵泌尿道的途徑有三上行性感染(ascending) 占絕大部分，少數(shù)是血源性的下行性感染(descending),而淋巴途徑則非 常罕見(jiàn)。正常環(huán)境下的尿液能夠抑制并殺死微生物，這些環(huán)境因子包括低 酸堿值(pH)、極高的滲透壓、高尿素濃度、高有機(jī)酸濃度，在男性還與前列腺分泌有關(guān)。
泌尿系統(tǒng)受感染而需治療時(shí)，通常使用抗生素或磺胺藥?？股鼗蚧?胺藥可以干擾具感受性的病原體體內(nèi)的特定生合成或代謝途徑，使病原體 得不到存活必要的代謝物，因此殺死或抑制微生物的生長(zhǎng)。
當(dāng)抗生素被頻繁地重復(fù)使用時(shí)，微生物產(chǎn)生抗藥性是必然的結(jié)果。研 究顯示，抗生素對(duì)大腸桿菌的感受性與該抗生素己被使用的歷史時(shí)間成反 比。即使不同抗生素的感受性存在微小差異，該微小差異可能反應(yīng)各種抗 生素的不同使用頻率，但細(xì)菌隨抗生素使用歷史產(chǎn)生抗藥性的趨勢(shì)還是維 持不變。
基質(zhì)金屬蛋白酶屬于鋅依賴性或鈣依賴性內(nèi)肽酶的家族，家族中包括
基質(zhì)溶素畫(huà)l (matrilysin)、基質(zhì)溶素-2 (stromelysins)、膠酶(gelatinases)、 胞間及嗜中性膠原蛋白酶(interstitial and neutrophil collagenases)、膠原 蛋白酶-3 (MMP-13)及膜型基質(zhì)金屬蛋白酶，可以在生理及病理代謝時(shí) 分解細(xì)胞外基質(zhì)的不同成分(Tan, Y.， Rouse， J.， Zhang， A., Cariati, S., Cohen, P., Comb, M. J. FGF and stress regulate CREB and ATF-1 via a pathway involving p38 MAP kinase and MAPKAP kinase-2. EMBO J. 1996; 15:4629-4642)。其中膠酶型基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9都能夠分解 基底膜的IV型膠原蛋白，因此被視為是多種細(xì)胞的細(xì)胞遷移及入侵的關(guān)鍵 酵素，這些細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及某些癌細(xì)胞(Beyaert,R.,Cuenda, A., Vanden， B. W.， Plaisance, S., Lee， J. C.， Haegeman, G., Cohen， P.， Fiers, W. The p38/RK mitogen國(guó)activated protein kinase pathway regulates interleukin-6 synthesis in response to tumour necrosis factor. EMBO J. 1996; 15: 1914-1923; Suttles， J" Milhorn, D. M., Miller, R. W., Poe, J. C., Wahl， L. M., Stout， R. D. CD40 signaling of monocyte inflammatory cytokine synthesis through an ERKl/2-dependent pathway. A target of interleukin (IL)畫(huà)4 and IL-10 anti-inflammatory action. J.Biol. Chem. 1999;274:5835-5842)。最近 研究顯示，體外試驗(yàn)時(shí)，細(xì)胞本質(zhì)分泌的MMP-9及誘導(dǎo)分泌的MMP-2， 可有助于T細(xì)胞延基底膜的遷移 (Leppert, D., Waubant， E.， Galardy， R.， Bunnett， N. W.， Hauser, S. L. T cell gelatinases mediate basement membrane
5transmigration in vitro. J. Immunol. 1995; 154: 4379-4389)。因此，通過(guò)干
擾這些蛋白酶的活性來(lái)抑制T細(xì)胞的遷移，可能會(huì)是治療因T細(xì)胞所引發(fā)的 相關(guān)發(fā)炎及自體免疫疾病的有效方法。
基質(zhì)金屬蛋白酶已被認(rèn)為與乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌和肺癌等癌癥 有關(guān)。由于基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑已證實(shí)具有抗癌轉(zhuǎn)移及抗血管新生的 特性，人工合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑應(yīng)用在預(yù)防及治療癌癥的研究目 前相當(dāng)熱門。目前已知的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物包括Marimastat (BB-2516)、 COL國(guó)3、 BAY 12-9566及KB-R7785。 Marimastat (BB-2516) 是腫瘤學(xué)上第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的可口服基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。開(kāi)發(fā)無(wú) 毒性、口服的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑非常重要，因?yàn)檫@些化合物可能必須 配合其它療法長(zhǎng)期使用。然而，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑從未用于泌尿系統(tǒng) 感染相關(guān)疾病。

發(fā)明內(nèi)容
一旦細(xì)菌進(jìn)入泌尿道，決定感染的發(fā)展情況有三種因素(1)種菌 (inoculum)的菌量及細(xì)菌在泌尿道停留的時(shí)間；(2)微生物的致病惡質(zhì) 性；(3)宿主自然防御機(jī)制的能力。
細(xì)菌黏附在泌尿道表皮細(xì)胞的能力，是影響其致病惡質(zhì)性的一個(gè)重要 因子，會(huì)造成泌尿道感染的菌落形成(colonization)及腎盂腎炎 (pyelonephritis)。革蘭氏陰性細(xì)菌，尤其是大腸桿菌的黏附機(jī)制與其能吸
附表皮細(xì)胞特定糖脂質(zhì)的細(xì)菌線毛有關(guān)。最常見(jiàn)的線毛類型是具甘露糖感 受性的第一型線毛(mannose sensitive fimbriae或MS fimbriae),它能連結(jié)
到甘露糖單元上，包括尿液中微量醣蛋白所含的甘露糖單元(例如亨利氏 環(huán)上升段和遠(yuǎn)程曲小管所產(chǎn)生并分泌至尿液中的的Tamm-Horsfall醣蛋 白)，或是胺基葡聚糖(glycosaminoglycan， GAG)中的甘露糖單元(例 如覆蓋在膀胱和泌尿道表皮細(xì)胞上的黏液內(nèi)襯)，或是表皮細(xì)胞的特定醣 酯成分中的甘露糖單元。其它線毛，例如P或F線毛，都是甘露糖不感受 性(抗性)線毛(mannose resistant fimbriae, MS fimbriae),易與尿道表皮細(xì) 胞上的特定醣脂受體緊密連結(jié)，與再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染或腎盂腎炎較有關(guān)(Mandal p, Kapil A， Goswami k ， Das B， Dwivedi SN. Uropathogenic E. coli causing urinary tract infection. Indian J Med Res. 2001 Dec; 114: 207-11)。其
它致病惡質(zhì)性因子包括細(xì)菌制造的溶血素(hemolysin)及鐵嵌合蛋白 (aerobactin)。溶血素是細(xì)菌制造的一種細(xì)胞毒性蛋白，在較低濃度時(shí)可 導(dǎo)致釋放發(fā)炎介導(dǎo)物，而在較高濃度時(shí)則會(huì)溶解多種細(xì)胞，包括紅血球、 PMN及單核白血球。
一般來(lái)說(shuō)，健康的泌尿道應(yīng)該要有抵抗病原菌形成菌落及造成感染的 能力，泌尿系統(tǒng)感染通常表示宿主的防御系統(tǒng)可能出了問(wèn)題。泌尿道系統(tǒng) 的自然防御機(jī)制一旦出了問(wèn)題，可能會(huì)出現(xiàn)多種病征，其中最重要的就是 尿路阻塞(obstruction)。正常排尿可幫助將細(xì)菌排出膀胱，而尿路阻塞會(huì) 抑制正常排尿，致使常有殘尿感(incomplete empting)，此情形包括攝護(hù) 腺肥大、結(jié)石、腫瘤、尿道狹窄(urethral strictures)、使用抗膽堿藥、中 風(fēng)或相關(guān)的神經(jīng)功能障礙、糖尿病或脊髓損傷或其它神經(jīng)性疾病等。其它 風(fēng)險(xiǎn)因素包括尿液逆流、導(dǎo)尿管插入、機(jī)械性醫(yī)材的刺激、懷孕、使用殺 精劑或子宮帽避孕套等。女性尿道較短且靠近肛門部位，也是病原菌較易 形成菌落造成尿道感染的原因。
本發(fā)明中，泌尿系統(tǒng)感染包含(但不限于)尿道炎(urethritis)、膀胱 炎(cystitis)、前列腺炎(prostatitis)、附睪炎(epididymitis)、腎盂腎炎
(pyelonephritis)、無(wú)癥狀菌尿癥(asymptomatic bacteriuria)、癥狀性泌尿 道感染(symptomatic urinary system infection)、菌尿(bacteriuria)、血尿
(hematuria)、肉眼可見(jiàn)之血尿(hemuresis)、膿尿(pyuria)及尿性敗血 癥(urosepsis)。 一般來(lái)說(shuō)，造成泌尿系統(tǒng)感染的病原包含一種或一種以上 選自大腸桿菌、奇異變形菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、披衣菌、霉 漿菌、腐生葡萄球菌、變形桿菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌(五. 附/r"6z7&， A7e6>s7'e//<3 pwewwow/ae， 尸sewdowowos aerwgz.wosa, C7z/ow>y//<3，
Stop/^/ococcws所組成的群組微生物，尤其是造成泌尿系統(tǒng)感 染的病原系大腸桿菌。
本發(fā)明披露一種組合物，其目的為解決上述提到的兩難處境，于治療再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，抗生素可治療感染；但抗生素卻也易引發(fā)抗藥性。
本發(fā)明設(shè)計(jì)的組合物包含四種類協(xié)同作用的活性成份(1)基質(zhì)金屬 蛋白酶抑制；(2)巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑；(3)微生物病原體隔離劑及(4)尿
液酸堿值穩(wěn)定劑。
(1)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(MMP抑制物)
因此，本發(fā)明涉及一種用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，其中 包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。該基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑以選自大麥
(Zizyphus jujuba)、樹(shù)錦葵(Malva sylvestris)、墨西哥仙人掌(Opuntia Streptacantha)、桂皮(Cinnamomi Cortex)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、 人參(Panax ginseng)、樸匕杷(Eriobotryajaponica)、臺(tái)、灣香檬(Citrus depressa Hayata)、蓮花(Nelumbo nucifera)、華薺苧(Mosla chinensis)、五味子
(Fmctus schisandrae)、花梨(Dalbergia odorfera)、 土茯苳(Smilax glabra)、 羽衣甘藍(lán)(kale)及其萃取物所組成的群組為佳。在較佳實(shí)施例中，該基 質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包含上述成份中的至少一種。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的目的是控制發(fā)炎反應(yīng)的擴(kuò)散，因此保護(hù)覆蓋 在膀胱及泌尿道細(xì)胞頂膜黏液內(nèi)襯胺基葡聚糖的完整性，使其得以發(fā)揮正 常防御功能。
結(jié)構(gòu)蛋白(例如胺基葡聚糖)的完整性對(duì)泌尿道及膀胱(bladder)的 防御功能具有重要影響。當(dāng)活性細(xì)胞(例如巨噬體、病原體、癌細(xì)胞等) 遷移及入侵細(xì)胞外由結(jié)構(gòu)蛋白所構(gòu)成的基質(zhì)組織時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生或促使產(chǎn) 生基質(zhì)金屬蛋白酶，以分解細(xì)胞膜間含蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。因此基質(zhì)金屬蛋白 酶能夠控制發(fā)炎反應(yīng)的擴(kuò)散。
在較佳實(shí)施例中，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑含有多種黃酮苷，例如黃堿 素物質(zhì)(astilbin)，其可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的活性。 因此，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑能夠通過(guò)壓制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性來(lái)抑制 細(xì)胞遷移(Yu Cai et al.， J pharm Pharmacol. 2003 May; 55(5):691-696),以控
制(壓制)泌尿系統(tǒng)發(fā)炎反應(yīng)的擴(kuò)散；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑也能通過(guò)種選 擇性抑制淋巴球遷移的功能，以抑制延遲性過(guò)敏感反應(yīng)。
8基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑得以選自天然草藥、農(nóng)作物或植物性食品中取 得。這些基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑不限于但可來(lái)自大棗、樹(shù)錦葵、墨西哥仙 人掌、桂皮、沙棘、人參、枇杷、臺(tái)灣香檬、蓮花、華薺苧、五味子、花
梨、土茯苓、羽衣甘藍(lán)及其萃取物(JP2005008539, JP2003342179及 KJR2003075396)。
在較佳實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含選自巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié) 劑、病原體隔離劑及尿液酸堿值穩(wěn)定劑所組成群組中的至少一種組成物。 上述各組成物說(shuō)明如后。
(2)巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑
近來(lái)研究指出，阻斷鈣調(diào)磷酸酶(caldneurin)對(duì)巨噬細(xì)胞將造成重 要影響(ConboyIMetal.,ProcNatlAcadSci USA 1999)。此外，綠原酸 (Chlorogenicacid)萃取物能活化鈣調(diào)磷酸酶，在體外及活體內(nèi)均能增進(jìn) 巨噬細(xì)胞功能(Wu HZ & a/, Acta Pharmacol Sin 2004 Dec; 25 (12): 1685-1689)。
因此，適當(dāng)?shù)木奘杉?xì)胞功能調(diào)節(jié)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫作用，促進(jìn)宿主體 內(nèi)的防御機(jī)制。在較佳實(shí)施例中，巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑可活化鈣調(diào)磷酸酶 的活性。
巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑包括但不限于忍冬(LonicerajaponicaThunb.)、 冬蟲(chóng)夏草(Cordeceps sinensis )、苦參(Sophorae Radix)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、金銀花(Flos Lonicerae)、 白頭翁(Pulsatillae Radix)、茶葉 萃取物(extract of the dried leaf of Camellia sinensis (L.) C. Kuntze)、靈芝 (Ganoderma lucidum)、 七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)、 朝鮮薊 (Cynara Scolymus L)、百里香(Thyme)、五味子(Fructus schisandrae)、 夏枯草(Prunellae spica)、當(dāng)歸(Lophatheri spica)、黃連(Coptis Chinensis Franchet)、蒲公英(Taraxacum officinale F. Weber ex Wiggers)、馬齒莧 (Portulacae Herba)、梔子(Gardeniae Fructus )、山旦根(Sophora subprostmta Radix )、魚(yú)腥草(Houttuynia cordata Thumb )、連翹(Forsythia suspense (Thum) Vahl ) 、 土茯零 (Smilax glabra ) 、 Coptis groenlandica Salisb 、 香茅(Cymbopogon citratus)及金線蓮(Anoectochilus formosanus)。在較{圭實(shí) 施例中，巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑包含上述成份中的至少一種。此外，本發(fā)明組合物中的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑及巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié) 劑更可產(chǎn)生協(xié)同抗感染及抗發(fā)炎的效果。本發(fā)明組合物中，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑的重 量百分比介于20: l及l(fā): 5之間?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和巨噬細(xì)胞功 能調(diào)節(jié)劑的重量百分比優(yōu)選介于10: 1及1: 5之間?；|(zhì)金屬蛋白酶抑 制劑和巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑的重量百分比更優(yōu)選介于3: l及l(fā): 2之間。(3)病原體隔離劑本組合物亦可進(jìn)一步包含原體隔離劑。該病原體隔離劑的目的為附著 在細(xì)菌線毛上(例如具甘露糖感受性線毛，或甘露糖無(wú)感受性(抗性)線毛) 或病原體的其它黏著結(jié)構(gòu)上，因此抑制細(xì)菌附著在泌尿道上。在較佳實(shí)施 例中，病原體隔離劑包括鞣花單寧酸(ellagitannins )、前花青素 (proanthocyanidins)或多酚類(polyphenolics)。蔓越莓成份可降低菌尿及膿尿的發(fā)生率。尤其蔓越莓成份中的前花青 素，證實(shí)可抑制具泌尿系統(tǒng)致病性的P型-線毛大腸桿菌的附著；而多酚 類聚合物，例如鞣花單寧酸，也已被證實(shí)是有效的抗菌劑(Puupponen-Pimia R, Nohynek L， Alakomi HL, Oksman-Caldentey KM. Bioactive berry compounds — novel tools against human pathogens. Appl Microbiol Biotechnol. 2005.67:8-18)。病原體隔離劑包括但不限于蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘 (bilberry)、沙棘(Hippophae rhamnoides)、葡萄(Vitis vinifera L,)、洛 神花(Hibiscus sabdariffa L.)、葡萄籽及其萃取物。在較佳實(shí)施例中，病 原體隔離劑包含上述成份中的至少一種。(4)尿液酸堿值穩(wěn)定劑泌尿道內(nèi)的抗菌效果受尿液酸堿值影響，所以需要尿液酸堿值穩(wěn)定 劑。尿液酸堿值穩(wěn)定劑選自甘醇酸(glycolic acid)、沒(méi)食子酸(gallic acid)、 鞣花酸(ellagic acid)、香草酸(vanillic acid)、擰檬酸(citric acid)、蘋(píng)果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)及維他命C所 組成之群組。在較佳實(shí)施例中，尿液酸堿值穩(wěn)定劑是維他命C。本發(fā)明的組合物配 方中，低劑量維他命C是要穩(wěn)定尿液酸堿值，幫助維持在弱酸性的范圍內(nèi)， 讓泌尿道內(nèi)的自然抗菌效果達(dá)到最佳，但不刺激胃或膀胱。一般來(lái)說(shuō)，泌尿系統(tǒng)感染通常反應(yīng)宿主的防御系統(tǒng)失常。本發(fā)明的組合物可通過(guò)四種類的協(xié)同功能強(qiáng)化宿主的防御系統(tǒng)(1)以蔓越莓萃取物隔離病原體(增加病原體的排除)、(2)以維他命C穩(wěn)定尿液的弱酸性(減少 病原體的增殖)、(3)通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑抑制活動(dòng)細(xì)胞的遷移以控 制(壓制)發(fā)炎反應(yīng)的擴(kuò)散，保護(hù)黏液內(nèi)襯胺基葡聚糖的完整性，(4)以及 通過(guò)巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)吞噬作用，抑制發(fā)炎物質(zhì)的 分泌。本發(fā)明的組合物與抗生素有兩點(diǎn)不同。第一，本發(fā)明的組合物并非通 過(guò)直接介入病原體內(nèi)的代謝抑制機(jī)制來(lái)表現(xiàn)其抗感染功能，因此可避免產(chǎn) 生抗藥性，或至少可大幅降低產(chǎn)生抗藥性的可能；第二，不只是抗感染的 效果，本組合物也能夠產(chǎn)生抗發(fā)炎的效果，這是抗生素做不到的。因此， 本發(fā)明的組合物具有以下三種應(yīng)用的潛力(a)經(jīng)常再發(fā)性泌尿系統(tǒng)感染 的預(yù)防及治療;(b)抗生素治療的佐藥;(c)第一線抗生素治療的替代方案。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以合理推斷此組合物的施與對(duì)象，可以為脊椎 動(dòng)物，適當(dāng)?shù)膶?duì)象為患泌尿系統(tǒng)感染或是有罹患泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)的人 類。然而，據(jù)Yu Cai等人的敘述，將含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的組合 物施用在體外培養(yǎng)的脊椎動(dòng)物細(xì)胞證實(shí)具體有效果(Yu Cai et al.， J pharm Pharmacol. 2003 May; 55(5):691-696)，這些結(jié)果可以合理推及治療脊椎動(dòng) 物?？梢詫|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的組合物以任何公知路徑送入脊 椎動(dòng)物體內(nèi)，包括通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)，肌內(nèi)，經(jīng)皮、脊髓 內(nèi)、膀胱內(nèi)、尿道內(nèi)、子宮內(nèi)、陰道內(nèi)等路徑進(jìn)入體內(nèi)。實(shí)施的方法可以 是快速的經(jīng)注射，或是慢速的經(jīng)點(diǎn)滴或長(zhǎng)效的經(jīng)緩釋劑長(zhǎng)期釋放藥效。包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的組合物可預(yù)期以公知方法調(diào)制成適當(dāng) 的醫(yī)藥制劑，其中之一是將其溶在生理食鹽水中，另外也預(yù)期可以以醫(yī)藥 上可接受的載體，例如符合生理濃度的無(wú)毒鹽或化合物溶液，百分之五的 葡萄糖溶液，滅菌水等，都可以配制成含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的適當(dāng)醫(yī) 藥制劑。適當(dāng)?shù)木彌_溶液也可以存在于該含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的醫(yī)藥 制劑中，如果需要，可以進(jìn)一步冷凍干縮于注射瓶中，等需要用時(shí)再以滅 菌水還原，并注射。主要的溶劑為水，或是非水溶劑，二者擇其一。
含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的組合物的載體可包含醫(yī)藥上可接受的賦 形劑，以調(diào)整適當(dāng)?shù)乃釅A值、滲透壓、粘稠度、干凈度、色澤、無(wú)菌性、 穩(wěn)定度、溶解速度或是配方的氣味。相同的，該載體亦可包含醫(yī)藥制劑上 可接受的賦形劑，以調(diào)整或維持藥物的釋放或吸收。這些賦形劑習(xí)慣上是 用以制備非腸胃用藥劑型，以單劑、或多劑或持續(xù)點(diǎn)滴或間隔點(diǎn)滴的劑型 制備。
組成份含有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的組合物的特定口服配方也是需 要深思熟慮的。這些配方最好與適當(dāng)?shù)某煞萁Y(jié)合，包括載劑、賦形劑、潤(rùn) 滑劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、芳香劑、保存劑。該配方被打成錠劑或 充填成固體形式或軟件形式的膠囊。或可思量將這些配方設(shè)計(jì)成下列劑 型，如口服液、口服細(xì)?；蚩诜蒯屗幫琛；蛘叱丝诜椒ㄍ猓部煽?慮將這些配方設(shè)計(jì)成灌腸劑、栓劑、植入物、貼布、霜?jiǎng)┗蛩幐唷?一些適
當(dāng)載劑、賦形劑及稀釋劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇(sorbitol)、 甘露蜜醇(mannitol)、淀粉、阿拉伯膠(gum acacia)、磷酸鈣(calcium phosphate)、褐藻膠(alginates)、硅酸鈣(calcium silicate)、微晶纖維素 (Microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纖維素 (cellulose)、明膠(gelatin)、糖漿(syrup)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羥 苯甲酯及羥基安息香酸鹽(methyl-and propyl-hydroxybenzoates)、滑石 粉(talc)、鎂(magnesium)、硬酯酸(stearate)、水、礦物油與其它適當(dāng)物質(zhì)。 此配方可以額外加入潤(rùn)滑劑、保濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑 與香料。此組合物可以依公知技藝，將活性物質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑制 成給藥后可以迅速、持久或是緩釋的劑型。此配方同時(shí)包括可以減少蛋白
12質(zhì)、核酸或其它成份分解的物質(zhì)，或是可以含加速吸收的物質(zhì)，如接口活 性劑。
包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑之組合物，可以以制藥上有效的劑量用于 脊椎動(dòng)物。特定的劑量是以病人約略體重、或體表面積或體積估算。此劑 量將同時(shí)依選定的給藥途徑去估算。公知技藝者進(jìn)一步估算以決定適當(dāng)?shù)?治療劑量是必須的，這樣的估算可以由公知方法合理推演。此組合物的實(shí) 際使用劑量將由公知方法之醫(yī)師、藥師等臨床專業(yè)執(zhí)業(yè)人員評(píng)估，依病人 個(gè)別的特性來(lái)決定，包括年齡、體重、病人病況、投藥方法、對(duì)藥物反應(yīng) 等。投藥的劑量可以依據(jù)劑型、及其藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、與投藥路徑來(lái)決定。
本發(fā)明的服用方法說(shuō)明
用于治療泌尿道感染，對(duì)于急性或慢性泌尿系統(tǒng)感染2片或袋扁劑，
每日三次。
用于慢性或反復(fù)發(fā)作性泌尿道感染的預(yù)防治療 l片或袋，每日二至三次。
具體實(shí)施例方式
以下僅為例示本發(fā)明多種面向及特征的代表性實(shí)施例，并不用來(lái)限制 專利范圍。
實(shí)施例l:制備本發(fā)明的組合物(一)
為制備用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的 制藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物) 共同調(diào)制，其中活性成份為
黃堿素物質(zhì)(Astilbin)萃取物130mg/錠或細(xì)粒劑 上述配方以商業(yè)使用的機(jī)器加工制成錠或細(xì)粒劑。
實(shí)施例2:制備本發(fā)明之組合物(二)
為制備用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的 制藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物)共同調(diào)制，其中活性成份為
黃堿素物質(zhì)(Astilbin)萃取物130mg/錠或細(xì)粒劑
氯原酸(Chlorogenicacid)萃取物60mg/錠或細(xì)粒劑
上述配方以商業(yè)使用的機(jī)器加工制成錠或細(xì)粒劑。
實(shí)施例3:制備本發(fā)明的組合物(三)
為制備用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，將活性成份與合適的 制藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如乳糖、山梨醇、甘露蜜醇及硬酯酸鎂等物) 共同調(diào)制，其中活性成份為
蔓越莓萃取物150mg/錠或細(xì)粒劑 維他命C: 70mg/錠或細(xì)粒劑
黃堿素物質(zhì)(Astilbin)萃取物130mg/錠或細(xì)粒劑 綠原酸(Chlorogenicacid)萃取物60mg/錠或細(xì)粒劑 上述配方以商業(yè)使用的機(jī)器加工制成錠或細(xì)粒劑。 產(chǎn)品制造方法
使用乳糖和甘露醇作為賦形劑；二氧化硅和硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。第 一步使用少量90%乙醇作為黏合劑混勻處方，接著將處方通過(guò)40目篩制 粒。然后將顆粒倒入高速混合器(Super Mixer)中混合2分鐘；然后在45 °C 下將濕粒通過(guò)16目篩網(wǎng)過(guò)篩，接著通過(guò)紅外線(IR)干燥IO分鐘。之后 以20目篩對(duì)顆粒進(jìn)行篩分。未壓成片之前，用袋將顆粒包裝。然后將顆 粒部分壓片。
實(shí)施例4:本組合物于尿道炎、膀胱炎合并血尿癥狀的功效
一位44歲女護(hù)士有血尿癥狀，且排尿時(shí)有灼熱刺痛感。其泌尿道感 染癥狀十分明顯，例如下腹悶脹、頻尿、急尿等。病人過(guò)去已經(jīng)泌尿科醫(yī) 生診斷為再發(fā)性泌尿道感染。在進(jìn)行醫(yī)療檢驗(yàn)之前，她在前5個(gè)小時(shí)內(nèi)服 用了實(shí)施例3的組合物兩次；2小時(shí)后，泌尿道感染癥狀明顯減輕了。后 來(lái)此病人未就醫(yī)而持續(xù)服用實(shí)施例3的組合物整整三天，所有泌尿道感染癥狀都消失了。
對(duì)減輕泌尿道感染癥狀功效的評(píng)價(jià)
(a) 通過(guò)癥狀減輕的評(píng)價(jià)，例如下泌尿道感染癥狀排尿困難、尿急、 尿頻、遺尿、血尿和恥骨上沉重；上泌尿道感染癥狀腰腹疼痛、發(fā)熱、 惡心嘔吐和不適。
(b) 通過(guò)臨床檢驗(yàn)檢査的評(píng)價(jià)，例如尿液分析和尿液培養(yǎng)。尿中白細(xì) 胞數(shù)明顯減少，尿中沉淀物明顯增加。蛋白尿改善或消失。尿液培養(yǎng)病原 減少等等。
實(shí)施例5:本組合物用于對(duì)第一線抗生素Cephalosporin及磺胺藥物具抗 藥性的膀胱炎的功效
一位更年期婦女經(jīng)泌尿科醫(yī)生診斷為泌尿道感染，驗(yàn)?zāi)蚺囵B(yǎng)結(jié)果也證 實(shí)白血球含量偏高且?guī)в袃煞N不同的病原。經(jīng)第一線抗生素Cephalosporin 治療一周后，白血球含量持續(xù)偏高，再將抗生素?fù)Q成磺胺藥物治療一周， 白血球含量仍然持續(xù)偏高。
后來(lái)此病人經(jīng)建議每天服用三次實(shí)施例3的組合物，服用整整一周， 結(jié)果所有泌尿道感染癥狀都消失了，白血球含量也回復(fù)正常了。
實(shí)施例6:本組合物于膀胱炎合并血尿及膿尿癥狀的功效
一位意識(shí)不清且插有鼻胃管及導(dǎo)尿管的79歲中風(fēng)老婦罹患再發(fā)性泌 尿道感染，且持續(xù)發(fā)燒已有一段時(shí)間。由于血尿及膿尿的關(guān)系，其尿液混 濁不清且?guī)в袕?qiáng)烈氣味，導(dǎo)尿管中也有許多結(jié)晶沉淀。通過(guò)每天服用三次 實(shí)施例3的組合物， 一周后尿液和導(dǎo)尿管清澈度明顯改善，強(qiáng)烈氣味消失、 也不再發(fā)燒了。
實(shí)施例7:本組合物于治療慢性或反復(fù)發(fā)作性泌尿道感染的功效
對(duì)13例患有慢性或反復(fù)發(fā)作性泌尿道感染的受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) (通過(guò)服用實(shí)施例3所制產(chǎn)品，每日三次，每次1片，服用2周至3個(gè)月) 91.7% (12個(gè)中有11個(gè))受試者尿沉淀從混濁減輕至模糊或清澈；或以 OD評(píng)價(jià)從模糊減輕至清澈；75% (12個(gè)中有9個(gè))尿白細(xì)胞顯示明顯的 降低；87.5% (8個(gè)中有7個(gè))蛋白尿癥狀消失或減輕；46.2% (13個(gè)中
15有6個(gè))尿液通過(guò)尿培養(yǎng)病原減少。
實(shí)施例8:本組合物于治療急性泌尿道感染的功效
在另一僅服用Baktar磺胺(磺胺甲噁唑+甲氧節(jié)啶)3天和聯(lián)合服用 Baktar磺胺3天加實(shí)施例3所制產(chǎn)品7天的對(duì)照試驗(yàn)中，在Baktar組中第 3天評(píng)價(jià)癥狀消失(癥狀得分二0)者在22例中僅有2例。但是在聯(lián)合服 用Baktar加實(shí)施例3所制產(chǎn)品的組中，癥狀消失(癥狀得分=0)者在22 例中有7例，盡管聯(lián)合治療組中平均初始癥狀得分(UTISA)高于僅服用 Baktar的組(20.1 ± 10.4 vs. 15.0 士 6.3, p=0.056)。
另外，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室尿液分析確定的治愈受試者的第7天評(píng)價(jià)也顯示， 聯(lián)合服用Baktar加實(shí)施例3所制產(chǎn)品治療的組中治愈的受試者多于僅服用 Baktar的組，即18例中16例對(duì)18例中12例。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能很快體會(huì)到本發(fā)明可很容易達(dá)成目標(biāo)，并獲得 所提到的結(jié)果及優(yōu)點(diǎn)，以及那些存在于其中的東西。該配方、及生產(chǎn)該產(chǎn) 品的過(guò)程及方法、病人族群、使用方法及劑量控制等是較佳實(shí)施例的代表， 其為示范性且非僅局限于本發(fā)明領(lǐng)域。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)想到其中 可修改之處及其它用途。這些修改都蘊(yùn)含在本發(fā)明的精神中，并在權(quán)利要 求范圍中界定。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然能很快將本文中所揭示的發(fā)明作各種不同 的取代及改變，而不違反發(fā)明的范圍及精神。
說(shuō)明書(shū)中提及的所有專利及出版品，都以和發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域的一般技藝 為準(zhǔn)。在此依照參考數(shù)據(jù)將所有專利和出版品并至相同范圍，如同依照參 考資料把每一個(gè)被具體且單獨(dú)地指出的個(gè)別出版品合并情形一樣。
在此所適當(dāng)?shù)嘏e例說(shuō)明的發(fā)明，可能得以在缺乏任何要件，或許多要 件、限制條件或并非特定為本文中所揭示的限制情況下實(shí)施。因此舉例來(lái) 說(shuō)，本文之每一個(gè)實(shí)例中「包含」、「至少含有」及「含有」等名詞，其 中任何一個(gè)都可用另外兩個(gè)來(lái)取代。所使用的名詞及表達(dá)是作為說(shuō)明書(shū)之 描述而非限制，同時(shí)并無(wú)意圖使用這類除了任何等同于所示及說(shuō)明的特點(diǎn) 或其部份外的名詞及表達(dá)，但需認(rèn)清的是各種不同的改變，有可能在本發(fā) 明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。因此，應(yīng)了解到雖然已根據(jù)較佳實(shí)施例及任意的特點(diǎn)來(lái)具體揭示本發(fā)明，但是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員者仍會(huì)修改和改變其中所 揭示的內(nèi)容，諸如此類的修改和變化仍在本發(fā)明的權(quán)利要求所定義的范圍 內(nèi)。
其它實(shí)施例列舉在權(quán)利要求范圍中。
權(quán)利要求
1.一種用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，其特征在于包含黃堿素物質(zhì)及氯原酸，其中該黃堿素物質(zhì)與氯原酸的重量百分比介于20∶1到1∶5之間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于黃堿素物質(zhì)選自大棗、 樹(shù)錦葵、墨西哥仙人掌、桂皮、沙棘、人參、枇杷、臺(tái)灣香檬、蓮花、華 薺苧、五味子、花梨、土茯苓、羽衣甘藍(lán)及其萃取物所組成的群組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于氯原酸能夠活化鈣調(diào)磷 酸酶的活性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于氯原酸選自忍冬、冬蟲(chóng)夏草、苦參、沙棘、金銀花、白頭翁、茶葉萃取物、靈芝、七葉膽、朝鮮 薊、百里香、五味子、夏枯草、當(dāng)歸、黃連、蒲公英、馬齒莧、梔子、山 豆根、魚(yú)腥草、連翹、土茯苓及香茅所組成的群組。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于黃堿素物質(zhì)與氯原酸的重量百分比介于10: 1到1: 5之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于黃堿素物質(zhì)與氯原酸的 重量百分比介于3: l至Uh 2之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于另包含至少一個(gè)選自病原體隔離劑及尿液酸堿值穩(wěn)定劑所組成群組的成分。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑選自含鞣 花單寧酸、前花青素及多酚類所組成的群組。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑黏附在細(xì) 菌線毛或病原體的其它黏著結(jié)構(gòu)上。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于細(xì)菌線毛包含甘露糖 感受性線毛或甘露糖無(wú)感受性(抗性)線毛。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于病原體隔離劑選自含蔓越莓、云莓、覆盆子、草莓、越橘、沙棘、葡萄、洛神花、葡萄籽及其 萃取物所組成的群組。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于尿液酸堿值穩(wěn)定劑選 自含甘醇酸、沒(méi)食子酸、鞣花酸、香草酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、乳 酸及維他命C。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于尿液酸堿值穩(wěn)定劑為 維他命C。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于包含制藥上可接受的 賦型劑、載體或稀釋劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于泌尿系統(tǒng)感染包含尿 道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、腎盂腎炎、無(wú)癥狀菌尿癥、癥狀性泌 尿道感染、菌尿、血尿、肉眼可見(jiàn)的血尿、膿尿及尿性敗血癥。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于造成泌尿系統(tǒng)感染的 病原體包含一種或一種以上選自大腸桿菌、奇異變形菌、克雷白氏肺炎桿 菌、綠膿桿菌、披衣菌、霉?jié){菌、腐生葡萄球菌、變形桿菌、糞腸球菌及 表皮葡萄球菌所組成群組的微生物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于造成泌尿系統(tǒng)感染的 病原體為大腸桿菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及于一種用來(lái)預(yù)防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物，包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
文檔編號(hào)A61K36/752GK101670004SQ20091016725
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2007年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者林志雄 申請(qǐng)人:林志雄