專利名稱：新型骨架緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種新型骨架緩釋片，具體地說涉及一種具有可控阻 滯層的骨架緩釋片。
背景技術(shù)：
口服藥物緩釋及控釋藥物制劑經(jīng)過近50年的發(fā)展，已成為是國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā) 展的重要方向。目前，國外上市的該類制劑品種已達(dá)200余種，500多個規(guī)格。2008年，全 球口服緩控釋制劑的市場規(guī)模超過300億美元。緩釋藥物制劑的首選劑型是片劑。目前，在世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的是使用親水 凝膠骨架壓片技術(shù)制成親水凝膠骨架片。生產(chǎn)這種緩釋片劑時，常將活性成分與纖維素酯， 如羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素等親水凝膠材料及一些不溶性材料混合在一起，還可以加 入賦形劑，并將所得混合物壓制成片，當(dāng)片劑口服給藥時，片劑中的纖維素酯會與消化系統(tǒng) 中的水份發(fā)生水合作用而膨脹。從而使活性成分有限地暴露于水分中。當(dāng)纖維素酯逐漸被 水分溶解后，水更深入地滲入凝膠基質(zhì)中，活性成分慢慢溶解并擴散進凝膠中，使其能夠被 機體吸收。上述親水凝膠型骨架緩釋技術(shù)，由于出現(xiàn)的時間較長，在目前已上市的緩釋、控釋 制劑多為此類型。與其它緩釋、控制制劑技術(shù)相比，其特點有·工藝簡單，生產(chǎn)效率高；·放置穩(wěn)定性好，不易出現(xiàn)膜控制劑老化現(xiàn)象；·輔料種類多，控制藥物釋放的手段多；·載藥量大，目前上市的大劑量藥物緩釋制劑多為此類制劑。親水凝膠骨架片的藥物釋放速率受到很多因素影響，如骨架材料的理化性質(zhì)，用 量，片劑大小，工藝過程等。傳統(tǒng)親水凝膠骨架片的缺點1.突釋骨架材料用量須在一定含量以上才能達(dá)到控制藥物釋放的目的，當(dāng)骨架 材料含量較低時或藥物量較大時，片劑表面形成的凝膠層為非連續(xù)性，同時水溶性藥物的 釋放在骨架的內(nèi)部留下“空洞”反而導(dǎo)致片劑局部膨脹，甚至起到崩解劑的作用，使藥物迅 速釋放，達(dá)不到藥物釋放的目的，體系不穩(wěn)定，容易有突釋問題。造成突釋的另一個原因，是由于親水凝膠材料形成凝膠需要一定的時間，對于一 些水溶性好的藥物，其溶解速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于骨架片表面形成凝膠的時間，因此在片芯淺表的 藥物的釋放速率并不受親水凝膠骨架的限制，往往在水溶性較好的藥物在釋藥初期(前 1 2小時)，釋放就會大于30%，甚至更大。例如鹽酸文拉法辛，由于其異常優(yōu)異的水溶性 (溶解度實測可達(dá)1. 5g/ml)，即使在緩釋材料已經(jīng)占整個片劑重量的60 %的情況下，2小時 釋放依舊接近40%，對于一個需要24h緩釋的制劑顯然是偏快的。2.釋放機制單一，缺乏釋放過程控制手段一般水溶性藥物親水凝膠骨架的釋放 特性均為擴散+溶蝕型，在整個釋藥過程中均為此種類型，因此藥物呈一級或假一級速率 釋放，即釋藥速率隨時間顯著下降，在釋藥的終末期，釋放速率相當(dāng)緩慢。由于其主要的藥
3物均在整個釋放時限的前半段釋放(> 70% )，而絕大多數(shù)藥物都是以一級速率消除的，藥 物從峰濃度消除的速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于骨架緩釋片釋藥后期的釋放速率，進而無法維持服藥后期 的有效血藥濃度。如市售鹽酸文拉法辛緩釋片，在后半期的12 24小時內(nèi)釋藥只有不到 10%，對于這種需要長時間維持有效血藥濃度的藥物來講，12 24小時釋放的藥量難以維 持有效的血藥濃度，難以保證藥效持續(xù)穩(wěn)定。3.壓力對骨架片釋放影響較大當(dāng)片劑受壓力較小時，骨架的孔隙率增大，這使 得骨架的吸水速率和溶蝕速率都增大，釋藥會加快；而壓力過大時，骨架孔隙率過分壓縮， 骨架片密度增大，片劑表面吸水速率減慢，導(dǎo)致藥物釋放減慢，因而需要不斷試驗，尋找一 個合適的壓力來保證釋放效果，這在工業(yè)化生產(chǎn)中導(dǎo)致浪費和效率低下。由于上述原因，盡管骨架型緩釋片經(jīng)過近50年的發(fā)展，技術(shù)已相當(dāng)成熟，但由于 其自身的局限性，其對溶解度適中的藥物(溶解、略溶、微溶)具有較好的控制釋放能力，對 于水溶性較好的藥物及難溶性藥物釋放的控制能力較差，分別表現(xiàn)為突釋和末期釋放不完 全，尤其是用來制備長效緩釋制劑時問題尤為突出。對于易溶于水的藥物，現(xiàn)有骨架緩釋片在體內(nèi)往往會造成藥物的突釋和整體釋藥 偏快(達(dá)峰時間在1 2小時內(nèi))。由于緩釋、控釋藥物制劑含藥量較普通制劑大1 2 倍，突釋造成的體內(nèi)達(dá)峰濃度往往會超過普通制劑，引起藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的上升，降低 藥物的安全性。另外，達(dá)峰時間過早，使藥物的緩釋效果明顯降低，體現(xiàn)不出緩釋制劑的特
點ο對于難溶性藥物，藥物的釋放完全取決于骨架的溶蝕，而骨架的溶蝕速度在個體 間存在很大差異，即使在同一個體，由于其胃腸功能表現(xiàn)的不同，其釋藥速率差異較大，造 成給藥的個體差異，此外，由于其溶解性差往往造成一部分藥物殘留于片芯，不能釋放，藥 物的生物利用度相對于普通制劑低。此外，由于溶解度的限制，使用現(xiàn)有骨架緩釋技術(shù)，無法實現(xiàn)一天給藥一次的長效 緩釋制劑的要求。對于需要緩釋24h(h為小時，下同)的長效緩釋制劑，通常情況下，在單 一加入過量的親水凝膠材料無法實現(xiàn)緩釋效果時，采用不溶性材料加親水凝膠材料的方式 控制藥物釋放。即便如此，對于水溶性較大的藥物，仍會造成藥物前期釋放較快而藥物末期 釋放較低的現(xiàn)象。為了減小藥物殘留，藥劑學(xué)家們嘗試了很多方法，例如，在親水凝膠材料的選擇 上，使用同一類型不同粘度的材料，如HPMCK15M與HPMCK4M或HPMCK100，或使用不同類型 的親水凝膠骨架材料，如HPMC與HPC混合使用，但由于其單層骨架結(jié)構(gòu)，高粘度的材料與 低粘度的材料混合在一起，高粘度材料形成的凝膠層會阻滯水份進入片芯，影響低粘度材 料的溶解速度，往往不能得到理想的藥物釋放效果。通常低粘度親水凝膠骨架對藥物的 釋放控制不及高粘度材料，當(dāng)其在骨架片中占一定比例時(30% )，會增加骨架片中藥物 突釋的風(fēng)險，另外在體內(nèi)也表現(xiàn)出顯著的個體差異。例如，Nippon Soda Co.，Ltd申請的 W02007/123021專利中提供了一種利用不同親水凝膠骨架材料粘度來控釋初始釋放而又減 少尾釋放殘留的方法，研究發(fā)現(xiàn)該方法對于水溶性適中的藥物來說有較好的控制作用，但 對于水溶性較大的藥物，低分子量的親水凝膠材料由于溶解速度較快，形成的凝膠層粘度 較低根本無法有效的控制藥物長效釋放(24h)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型長效緩釋制劑及其制備方法，具體地說提供了一種具有可 控阻滯層的骨架緩釋片。通過在傳統(tǒng)骨架緩釋片結(jié)構(gòu)加入可控阻滯層，使其由傳統(tǒng)的單層 片芯結(jié)構(gòu)變成含藥層和阻滯層的雙層結(jié)構(gòu)，并可以通過預(yù)先設(shè)計，控制阻滯層溶解或溶蝕 的時間來控制阻滯層發(fā)揮阻滯作用的時間，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這樣做可以非常有效地控制 藥物釋放，并得到優(yōu)異的釋放效果。我們的研究表明，在藥物的釋放初期(例如對24h長效 緩釋制劑而言是0 8小時)，藥物的釋放是由含藥層本身的骨架和阻滯層骨架雙重控制 的，因此藥物釋放速率得以有效的控制，當(dāng)進入到釋放中后期(例如對24h長效緩釋制劑而 言是8 24小時)，由于阻滯層的溶解，藥物的釋放僅由含藥層本身的骨架控制，釋放阻力 大大減小，代償了由于藥物擴散濃度差的降低而帶來的藥物釋藥速率的降低，使藥物能夠 勻速、完全地釋放，避免了末期殘留。本發(fā)明所述的新型骨架緩釋片為含有如下片芯結(jié)構(gòu)的片劑1、含藥層，由主藥、骨架緩釋材料以及其他輔料組成。2、可控阻滯層，由骨架緩釋材料以及其他輔料組成。其中，當(dāng)可控阻滯層為一個時，本發(fā)明所述的骨架緩釋片優(yōu)選為具有一個含藥層 和一個可控阻滯層的雙層片劑?？蛇x地，片芯外還可以有包衣層。其中，骨架緩釋材料選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉 鹽、海藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、單硬 脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、蜂蠟、石蠟、白蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、及其他硬脂酸的甘油類中 的一種或幾種，優(yōu)選羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，進一步優(yōu)選為高分子量和低分子量 纖維素的組合。其它輔料包括潤滑劑、填充劑、黏合劑、致孔劑。其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂 酸、PEG、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾 種；所述的填充劑選自淀粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、淀粉 乳糖混合物、甘露醇淀粉混合物；所述的致孔劑選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫 酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。上述結(jié)構(gòu)中，含藥層占整個片芯的重量百分?jǐn)?shù)為50-90%，其余為可控阻滯層。首先，含藥層的設(shè)計，可以參照本領(lǐng)域已經(jīng)很成熟的骨架緩釋技術(shù)來進行，包括緩 釋材料和其他輔料的種類和用量。然后，可控阻滯層的設(shè)計，除了參照本領(lǐng)域已經(jīng)很成熟的骨架緩釋技術(shù)外，可以通 過控制在整個片芯中的重量比例，以及可控阻滯層中緩釋材料的種類和用量，對含藥層的 釋放進行控制和補償，從而使得整個片劑的藥物釋放速度均勻無殘留。一般分為如下幾種 情況1、含藥層的釋放無論初期還是末期都很快，那么可控阻滯層的設(shè)計，可以在整個 片芯中的重量比例比較大，和/或可控阻滯層中緩釋材料較多地采用擴散和溶蝕慢的緩釋材料，使得在整個釋放過程中阻滯層始終發(fā)揮減速作用，從而使得整個片劑的藥物釋放速 度均勻。2、含藥層的釋放初期快，中期開始減慢，末期很慢并有殘留，那么可控阻滯層的設(shè) 計，可以在整個片芯中的重量比例比較小，和/或可控阻滯層中緩釋材料較少采用擴散和 溶蝕慢的緩釋材料，使得在整個釋放過程中，初期阻滯層發(fā)揮減速作用，中期可控阻滯層逐 漸溶蝕，逐步代償含藥層的釋放速度，并逐漸溶蝕直至接近末期時阻滯層完全消失，含藥層 的釋放阻力很小，藥物得以完全釋放，從而使得整個片劑的藥物釋放速度均勻，且無殘留。3、含藥層的釋放初期正常、中期明顯減慢，末期很慢并有殘留，那么根據(jù)其單層緩 釋片的釋放特點，適當(dāng)降低含藥層緩釋材料的用量或增加含藥層可溶性致孔劑用量，提高 含藥層釋放速度，同時將可控阻滯層的溶解時間控制在釋放過程的中后段。前期釋放過程 中，由于阻滯層的存在，可將加快后的含藥層釋放速度降低到合理的范圍；中后期可控阻滯 層溶解消失，釋放阻力大減，結(jié)合已經(jīng)加快后的含藥層，進一步代償含藥層的釋放速度，因 而直到末期還能良好保持藥物的釋放速度，其結(jié)果大大減小了末期殘留，同時初期釋放變 化很小，從而得到接近零級的釋藥速率的釋放曲線，完美兼顧初期和末期的釋放4、對于含藥層的其他釋放情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在現(xiàn)有骨架緩釋技術(shù)的基礎(chǔ) 上，參照上述幾點的指導(dǎo)，結(jié)合本發(fā)明的實施例的具體操作，針對含藥層的釋放情況，靈活 設(shè)計可控阻滯層，從而補償含藥層的釋放變化，最終得到釋放均勻、殘留小的骨架緩釋片。作為本發(fā)明所述的一般情況，上述結(jié)構(gòu)可以由下述處方組成(1)含藥層具有下述重量百分?jǐn)?shù)主藥1 30%骨架緩釋材料10 50%其它輔料20 80%(2)可控阻滯層具有下述重量百分?jǐn)?shù)骨架緩釋材料15 60%其它輔料40 85%上述處方中所述骨架緩釋材料和其他輔料的具體種類和用量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 在現(xiàn)有骨架緩釋技術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)前述設(shè)計原則來確定。本發(fā)明所述的新型骨架緩釋片可以采用本領(lǐng)域公知的制備雙層片的技術(shù)來制備， 優(yōu)選如下方法來制備(1)含藥層將藥物與含藥層的其它組分(潤滑劑除外)放入濕法制粒機中混合 均勻，加入處方量的潤濕劑，混合均勻，過篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量的潤滑劑，混合 均勻，待阻滯層顆粒一起壓片。(2)可控阻滯層將各組分(潤滑劑除外)放入濕法制粒機中混合均勻，加入處方 量的潤濕劑，混合均勻，過篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量的潤滑劑，混合均勻；(3)將制備好的含藥層顆粒與可控阻滯層顆粒按照制備雙層片的技術(shù)壓片，即得 本發(fā)明所述的新型骨架緩釋片。任選地，如有必要，還可將上述已經(jīng)制備好的片芯進行薄膜包衣。例如，采用普通 胃溶型或腸溶型包衣材料，按照本領(lǐng)域常用包衣技術(shù)進行薄膜包衣，一般包衣增重2 3% 即可。
傳統(tǒng)骨架型緩釋片多采用一種控制模式控釋藥物釋放，即在藥物的釋放過程中， 骨架凝膠層對藥物的擴散阻力基本恒定或有限減小，在釋放的過程大體分為兩個階段1、初始階段(突釋階段)由于親水凝膠骨架材料遇水形成凝膠層需要一定的時 間，因此處在片芯表面及淺層的藥物在凝膠層未形成或未連續(xù)時已經(jīng)釋放出來，形成初始 階段的藥物突釋(Ih >25%)。2、持續(xù)釋藥階段(緩慢下降階段)當(dāng)片芯表面形成連續(xù)均勻的凝膠層，內(nèi)部的 藥物通過溶解擴散釋放，由于濃度梯度下降及擴散路徑延長，藥物的釋藥速率緩慢下降，呈 一級釋藥速率。雖然在釋藥過程中，骨架有溶蝕現(xiàn)象，可以降低擴散層厚度，對釋藥速率下 降起到代償作用，但這種代償功能十分有限，如果骨架溶蝕太快，難以保證釋藥的均勻性， 甚至?xí)斐伤幬锎罅客会尅Ｈ绻羌芑静蝗芪g，往往會造成藥物有較大的釋放殘留(> 15% )。一般的傳統(tǒng)的雙層或多層緩釋片多應(yīng)用于復(fù)方制劑，即兩種或多種藥聯(lián)合應(yīng)用的 復(fù)方制劑，形式上一般采用一種速釋/一種緩釋或兩種均為緩釋的方式。WATSON Laboratories. INC 申請的W02008/011169 A2專利中提供了一種三層片的 制備方法，應(yīng)用于復(fù)方緩釋制劑，其設(shè)計的目的在于有效分離相互作用的藥物，提高復(fù)方制 劑的穩(wěn)定性。對于復(fù)方制劑的不同藥物，需要使用不同的緩釋層控制其釋放，專利中使用不 同組成的緩釋層來控制藥物釋放。從工藝角度分析，該專利中所提到的三層片需使用三層 壓片機來實現(xiàn)，其填料的準(zhǔn)確性，生產(chǎn)效率及片芯的質(zhì)量穩(wěn)定性遠(yuǎn)不如已經(jīng)廣泛應(yīng)用的單 層壓片及雙層壓片技術(shù)。ZINGRAFF^PMarc申請的W02009/059701 A2專利中提供了一種氫化嗎啡酮復(fù)方緩 釋片的制備，其方法為預(yù)先制備的含氫化嗎啡酮丸芯，包緩釋衣，再在緩釋層外包裹其它活 性成份及緩釋衣，將丸芯與空白輔料壓片得到復(fù)方緩釋片，其藥物間的相互作用較小，更有 利于制劑的穩(wěn)定。但是采用此種技術(shù)，其制備方法繁瑣，對于微丸在壓片過程中的完整性有 很高的要求，此外，微丸的密度和直徑對于混合均勻性有較大的影響，生產(chǎn)工藝非常難于控 制。DAVIS ROBERT D, BLUME RALPH W, KEYSER DONALD JEFFREY 等人申請的 TW 282285(B)的專利中提供了一種利用親水凝膠骨架材料及丙烯酸樹脂材料制備愈創(chuàng)木酚 甘油醚雙釋放制劑的方法，其緩釋片分為兩部分，第一部分為速釋制劑，第二部分為緩釋制 劑，并且兩部分均含有右美沙芬。此方法即為傳統(tǒng)的雙速緩釋片的制備方法，與本發(fā)明中提 到的新型緩釋片有很大的不同，并且其釋放曲線是速釋部分和緩釋部分二者釋放曲線的疊 加，很難做到釋放均勻，尤其是在不同病人體內(nèi)由于釋放環(huán)境不同，個體差異對釋放均勻性 的影響更大。本發(fā)明中提到的新型骨架緩釋片與傳統(tǒng)意義上的雙層或多層緩釋片有本質(zhì)區(qū)別。 本研究創(chuàng)新地將傳統(tǒng)骨架緩釋片一面加入不含藥物的可控阻滯層，其特點在于可控阻滯層 可根據(jù)需要設(shè)定溶解時限，而對于傳統(tǒng)復(fù)方雙層緩釋片，任何一個含藥層只能根據(jù)每層所 含藥物本身的釋放要求來設(shè)計，無法按需要設(shè)計成任意時間溶解消失。通過可控阻滯層的 加入改變片芯結(jié)構(gòu)，使其由傳統(tǒng)的單層片芯變?yōu)橛珊帉蛹翱煽刈铚拥碾p層結(jié)構(gòu)，我們 驚喜地發(fā)現(xiàn)，阻滯層的加入有效地減小了藥物的釋藥表面積，使直接釋藥表面積由單層片 芯的雙面直接釋放，改變?yōu)橐幻嬷苯俞尫牛幻嫱高^阻滯層釋放，從而將初始藥物釋放量控
7制在非常理想的范圍內(nèi)，末期由于阻滯層的溶蝕消失，相對增大了釋放速度，保證了釋放速 度的均勻性，藥物殘留較少。具有該結(jié)構(gòu)的親水凝膠型緩釋骨架片在釋放行為中體現(xiàn)了三個優(yōu)勢1、無突釋通過增加阻滯層的方式，減小了初始釋藥表面積，有效的減小的突釋現(xiàn) 象，其中含一個可控阻滯層的雙層結(jié)構(gòu)可以減小一半的初始釋藥表面積；并且通過不同阻 滯層處方的設(shè)計，可以將初始藥物釋放量控制在非常理想的范圍內(nèi)，其效果對水溶性大的 藥物尤其顯著。我們研究發(fā)現(xiàn)，水溶性大的藥物的親水凝膠骨架片在釋放初期形成突釋的 主要原因在于親水凝膠骨架材料遇水形成連續(xù)的凝膠層需要一定的時間(20min)，分布在 表層的藥物(片面以下0. 5mm內(nèi))在釋放初期Ih內(nèi)即可以通過未連續(xù)的凝膠層快速的釋 放出來，其藥量占整個片芯藥量的30 40%。因此本發(fā)明中的加入阻滯層的方法可以直接 將片芯的直接釋藥表面積減小一半，從而將藥物釋放初期的釋放速度明顯減緩。2、釋藥速率恒定傳統(tǒng)骨架緩釋片由于釋放過程中，擴散濃度差下降導(dǎo)致釋放速 率呈下降趨勢，整個釋放曲線呈一級速率釋放；本發(fā)明的新型緩釋骨架片的阻滯層在釋放 初期有效的防止突釋，而在釋放中期，通過阻滯層的定時溶蝕，對藥物釋放的阻力不斷降 低，代償了因擴散濃度下降導(dǎo)致得釋放速率降低，整個釋放可以接近零級，釋藥速率相對恒 定。3、殘留量少在釋放末期，由于可控阻滯層的溶解脫離，藥物的釋藥表面積大大增 加，極大降低了藥物的釋放阻力，從而使殘留量顯著降低。以氫溴酸右美沙芬緩釋片為例， 普通單層緩釋片釋放8h后，還有約20%的釋藥殘留；而采用含藥層+可控阻滯層緩釋技 術(shù)，在2h、4h符合釋放限度的同時，8h釋放可以達(dá)到90%以上，殘留量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于單層骨架緩 釋片。其機理在于，阻滯層在釋藥的前段起到阻滯藥物釋放的作用，但隨著阻滯層的溶蝕， 藥物釋藥表面積增大，擴散路徑縮短，促進了后期藥物的釋放，使釋放殘留大大降低。綜上所述，本發(fā)明的主要特點在于，增加的阻滯層在整個釋藥過程中起到了雙向 調(diào)節(jié)作用。此外，通過設(shè)計阻滯層處方，可以非常有效的控制緩釋骨架片的釋放行為。本發(fā)明所述的新型骨架緩釋片技術(shù)，對于無論是水溶性好的藥物還是水溶性一般 的藥物，均可適用。對于水溶性好的藥物，例如鹽酸文拉法辛，在水中極易溶(溶解度實測達(dá)到1. 5g/ ml水，原料藥生產(chǎn)廠家華北制藥集團海翔醫(yī)藥有限公司，批號081002)，使用傳統(tǒng)親水凝 膠骨架片制備長效緩釋制劑(24h) —直是制劑技術(shù)的難點，原因主要在于藥物水溶性大帶 來的釋放速度過快，而為了抑制初期的過快釋放，過多的加入疏水性材料會增大末期藥物 殘留。與之類似的還有硫酸沙丁胺醇，在水中易溶，實測可達(dá)到Ig溶于3-5ml水中，即溶解 度為0. 2-0. 33g/ml，作為8h緩釋的制劑，普通骨架緩釋片在2h和4h的釋放度明顯偏大。Viena D. Dias 等人在其發(fā)表的名為 Investigation of a Venlafaxine HCl(37. 5mg)Extended Release Formulation using Hypromellose(HPMC)Matrices 的 文章中詳細(xì)研究文拉法辛凝膠骨架緩釋片的釋放行為。文章表明，單獨使用凝膠骨架材 料(HPMC)制備的緩釋片在1小時即釋放60%的藥物，最終其采用了在凝膠骨架緩釋片表 面包裹乙基纖維素水分散體(Surelease)作為延緩藥物釋放的阻滯層，控制藥物24h釋 放。石if究表明(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms，Third Edition)，乙基纖維素水分散體的包衣工藝難于控制，其成膜性受到諸如包衣溫度，噴液速度，老化溫度及時間的影響，其放置穩(wěn)定差，Viena D. Dias在研究中也發(fā)現(xiàn)其制備的樣品在 400C /75% RH條件下放置3個月，釋放明顯降低(10% )，充分說明乙基纖維素水分散體成 膜的不穩(wěn)定性。梁煒在其發(fā)表的名為“鹽酸文拉法辛緩釋片的初步研究”的文章中，詳細(xì)研究了單 層骨架緩釋片中凝膠骨架材料用量對藥物釋放的影響，但文章有多處明顯的錯誤，例如其 釋放度測量操作部分記載的是在第2、4、6、8和12小時取樣，但在其對應(yīng)的釋放曲線(該文 章圖1)中卻得到了 Ih和24h的釋放數(shù)據(jù)；再者，圖1中X軸l、2、4、6、8、10、12、24h均為等 距，顯然，如果嚴(yán)格按照時間畫圖，其效果最好的處方3的真實釋放曲線在12h后基本為水 平線了，而且在該文章的2. 3節(jié)“鹽酸文拉法辛緩釋片的處方篩選”中，是以IOh作為第三 點來評價釋放殘留的，可見其緩釋片為IOh緩釋片，而不是真正的24h給藥的緩釋片。由以上公開發(fā)表的文獻中我們遺憾地發(fā)現(xiàn)，對于鹽酸文拉法辛的緩釋片，使用傳 統(tǒng)的親水凝膠骨架緩釋技術(shù)無法有效地達(dá)到24h長效釋藥，目前效果最好的鹽酸文拉法辛 24h長效制劑是美國惠氏公司的鹽酸文拉法辛膠囊，采用的是緩釋微丸技術(shù)，技術(shù)復(fù)雜，成 本較高。我們在研究工作中也發(fā)現(xiàn)，使用傳統(tǒng)的單層骨架緩釋技術(shù)始終無法有效的減緩水 溶性大的藥物的釋放速度，在本發(fā)明中，我們將帶有可控阻滯層的新型骨架緩釋技術(shù)應(yīng)用 在鹽酸文拉法辛緩釋片中，同時與使用傳統(tǒng)凝膠骨架緩釋片進行對比，我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，在 緩釋材料使用量少于單層緩釋片的情況下，仍然能有效的控制藥物的釋放速率，并且在釋 放末期，藥物殘留較少；不僅能夠有效地控釋藥物的初始釋放速度，防止突釋的產(chǎn)生，而且 由于可控阻滯層的加入，其中釋放的終末期仍然能夠表現(xiàn)出良好的線性。對于水溶性一般的藥物，傳統(tǒng)的骨架緩釋技術(shù)對初始釋放控制一般較好，但由于 其擴散速度的下降，最終往往有一定的釋放殘留。如氫溴酸右美沙芬(溶解度為水中略 溶，來源國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WSi-(X-CMS)-ZOOSZ,實測為0. Ig溶于4-5ml水中，即溶解度為 20-25mg/ml)，傳統(tǒng)單層骨架緩釋片當(dāng)2h和5h釋放數(shù)據(jù)尚可，但是在釋放限度的終點8h 時，僅釋放80%左右，仍有20%的釋放殘留。范振亭在其發(fā)表的名為“氫溴酸右美沙芬緩釋 片的制備及釋放度研究”文章中使用了 HPMC、乙基纖維素、乳糖制備了傳統(tǒng)親水凝膠骨架緩 釋片，其50%的釋放時間點為2. 8h，90%的釋放時間點為8. 02h,可見為了達(dá)到8h釋放達(dá)到 90%，其50%的釋放點提前到了 2. 8h，釋放整體偏快。充分體現(xiàn)了傳統(tǒng)親水凝膠骨架緩釋 片在控制水溶性一般藥物時體系的要么整體釋放偏快，要么末期釋放殘留較大的特點。使用本發(fā)明所述的新型緩釋骨架技術(shù)，在原有的氫溴酸右美沙芬單層骨架片的基 礎(chǔ)上增加可控阻滯層，根據(jù)其單層緩釋片的釋放特點，將可控阻滯的溶解時間控制在4-5h 左右，同時適當(dāng)降低含藥層緩釋材料的用量或增加含藥層可溶性致孔劑用量，提高含藥層 釋放速度，較好地控制了藥物的釋放速度，得到接近零級的釋藥速率曲線。本發(fā)明所述的氫溴酸右美沙芬新型緩釋骨架片，較傳統(tǒng)單層骨架緩釋片的明顯優(yōu) 勢在于在初始釋放及中期釋放速率接近的同時，末期釋藥完全，這為藥物的體內(nèi)吸收完全 大有幫助。對于長久的維持有效血藥濃度穩(wěn)定，減小用藥次數(shù)，提高療效(提高生物利用 度)均有重要的作用。硫酸沙丁胺醇的溶解度為易溶，實測Ig可溶到3_5ml水中。江亦川在其發(fā)表的 名為“正交試驗法優(yōu)選硫酸沙丁胺醇緩釋片處方”的文章中使用HPMC制成親水凝膠骨架型硫酸沙丁胺醇緩釋片，釋放度測定方法為2005版中國藥典釋放度和溶出度測定法第三法， 以鹽酸溶液為(9 — 1000) 250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速lOOrpm，依法操作，在2、4、8h分別取溶液5ml 過濾，并即時在操作容器中補充溶劑5ml，2h后以磷酸鹽緩沖液代替鹽酸溶液，取續(xù)濾液在 276nm波長處測吸收度。另精密稱取硫酸沙丁胺醇對照品適量，加相應(yīng)溶劑并定量稀釋制成 32yg/ml的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片在不同時間的溶出量。每片在2、4、8h 的溶出量應(yīng)分別相應(yīng)為35 % 55 %、55 % 75 %、75 %以上。其優(yōu)選的緩釋片最終釋放結(jié) 果為2h(43.6% ),4h(64.4% ),8h(86. 7% )0從釋放結(jié)果可以看出，在控制2h、4h釋放速 度尚可，但是8h釋放僅為86.7%，仍有接近15%的釋放殘留。我們自己的研究也表明(見 實施例8)，使用傳統(tǒng)親水凝膠骨架緩釋片技術(shù)來提高8h的釋放，雖然可以減少殘留，但是 導(dǎo)致2h、4h明顯偏快。這些都說明傳統(tǒng)親水凝膠骨架緩釋片在控釋硫酸沙丁胺醇釋放時存 在明顯缺陷。本發(fā)明將帶有阻滯層的凝膠骨架緩釋技術(shù)應(yīng)用于硫酸沙丁胺醇緩釋片，采用帶有 阻滯層的凝膠骨架緩釋技術(shù)，可以輕松地控制2h、4h釋放，同時8h釋放達(dá)到并超過90%，有 效的減小藥物釋放殘留，維持藥物釋放速率基本恒定。作為本發(fā)明的優(yōu)選，本發(fā)明所述的新型骨架緩釋片技術(shù)，對于水溶性好的藥物尤 其適用。特別地，在制備水溶性藥物的長效緩釋制劑方面，相對于目前已有的緩釋技術(shù)，本 發(fā)明的新型骨架緩釋片有以下優(yōu)勢(1)藥物的釋放采用分時段控制，完全克服了普通緩釋骨架片釋藥初期釋放較好， 而釋藥后期釋放較慢，殘留較大的缺點。(2)采用雙重控制釋放的方法，可完全滿足24小時緩釋的釋放要求，為水溶性藥 物長效緩釋制劑提供了一種新的可能。(3)與滲透泵控釋技術(shù)及緩釋微丸技術(shù)相比，其生產(chǎn)效率高，成本低，生產(chǎn)工藝穩(wěn) 定，重現(xiàn)性高，可操作性強，樣品的放置穩(wěn)定性好，無老化現(xiàn)象。


附圖1、含可控阻滯層骨架緩釋片的結(jié)構(gòu)圖
具體實施例方式本發(fā)明所述的含有可控阻滯層的新型骨架緩釋片，可以參照下述具體實施例來進 行。實施例1鹽酸文拉法辛普通骨架緩釋片1)處方組成組成用量(1000片)鹽酸文拉法辛84. 9g羥丙甲基纖維素K4M70g羥丙甲基纖維素K15M50g微粉硅膠50g硬脂酸30g10% PVPK3085% 乙醇適量
硬脂酸鎂3g2)制備工藝(1)取處方量的鹽酸文拉法辛、羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、微粉 硅膠和硬脂酸混合均勻；(2) 10% PVP K3085%乙醇溶液制軟材，過20目篩制濕顆粒；(3)40°C烘干，過20目篩整粒；(4)加入處方量的硬脂酸鎂，混勻。將上述制備好的顆粒旋轉(zhuǎn)壓片機中，壓片，即得鹽酸文拉法辛緩釋片。3)釋放度測定。按照進口藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH04802007(美國惠氏公司的鹽酸文拉法辛 緩釋微丸膠囊的標(biāo)準(zhǔn))測定，條件如下釋放介質(zhì)0. 9L水；轉(zhuǎn)速=IOOrpm ；檢測波長274nm，取樣時間2、4、8、12、24h，釋 放結(jié)果見下表1 表1釋放限度測定結(jié)果
權(quán)利要求
一種骨架緩釋片，其特征是片芯中具有含藥層和可控阻滯層。
2.如權(quán)利要求1所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片，其特征是含藥層占整個片芯的重 量百分?jǐn)?shù)為50 90%，可控阻滯層占10 50%。
3.如權(quán)利要求1、2所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片，其特征是含藥層由主藥、骨架 緩釋材料和其他輔料組成，可控阻滯層由骨架緩釋材料和其他輔料組成。
4.如權(quán)利要求3所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片，其特征是所述結(jié)構(gòu)由下述處方組成(1)含藥層具有下述重量百分?jǐn)?shù)主藥1 30%骨架緩釋材料10 50%其它輔料20 80%(2)可控阻滯層具有下述重量百分?jǐn)?shù) 骨架緩釋材料15 60% 其它輔料 40 85%
5.如權(quán)利要求3所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片，其特征是所述骨架緩釋材料選自 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、海藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖 維素、聚丙烯酸樹脂類、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、蜂蠟、石 蠟、白蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、及其他硬脂酸的甘油類中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求3所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片，其特征是所述其他輔料包括潤濕 劑、潤滑劑、填充劑、致孔劑。
7.如權(quán)利要求1、2所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片的制備方法，包括如下步驟(1)含藥層將藥物與含藥層的其它組分除潤滑劑外放入濕法制粒機中混合均勻，加 入處方量的潤濕劑，混合均勻，過篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量的潤滑劑，混合均勻，待 阻滯層顆粒一起壓片；(2)可控阻滯層將除潤滑劑外各組分放入濕法制粒機中混合均勻，加入處方量的潤 濕劑，混合均勻，過篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量的潤滑劑，混合均勻；(3)將制備好的含藥層顆粒與可控阻滯層顆粒按照制備雙層片的技術(shù)壓片。
8.如權(quán)利要求7所述含有可控阻滯層的骨架緩釋片的制備方法，其特征是還包括薄膜 包衣步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型長效緩釋制劑及其制備方法，提供了一種具有可控阻滯層的骨架緩釋片及其制備方法。通過在傳統(tǒng)骨架緩釋片結(jié)構(gòu)加入可控阻滯層，使其由傳統(tǒng)的單層片芯結(jié)構(gòu)變成含藥層和阻滯層的雙層結(jié)構(gòu)，并可以通過預(yù)先設(shè)計，控制阻滯層溶解或溶蝕的時間來控制阻滯層發(fā)揮阻滯作用的時間，可以非常有效地控制藥物釋放，減少突釋和末期殘留，得到優(yōu)異的釋放效果。
文檔編號A61K47/34GK101933907SQ20091014846
公開日2011年1月5日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者劉全志, 姜慶偉, 楊文斌, 梁希 申請人:北京天衡藥物研究院