專利名稱：每日給藥一次的石杉?jí)A甲緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的口服緩釋制劑，具體涉及一種每日給藥一次的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片及其制備工藝。

背景技術(shù)：
石杉?jí)A甲(Huperzine A)，化學(xué)名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲芳環(huán)辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia serrata]中提取得到的酚性部分中的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，它可以用來治療老年性癡呆病，它的一些衍生物也具有相似的功效。
石杉?jí)A甲有較高的脂溶性，分子小，易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞后較多地分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等與學(xué)習(xí)和記憶有密切聯(lián)系的腦區(qū)，在低劑量下對(duì)乙酰膽堿酯酶(AchEI)有較強(qiáng)的抑制作用，使分布區(qū)內(nèi)神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿(Ach)含量明顯升高，從而增強(qiáng)神經(jīng)元興奮傳導(dǎo)，強(qiáng)化學(xué)習(xí)與記憶腦區(qū)的興奮作用，起到提高認(rèn)知功能、增強(qiáng)記憶保持和促進(jìn)記憶再現(xiàn)的作用。
目前，市場(chǎng)上用于治療老年癡呆的石杉?jí)A甲口服制劑主要為普通的口服片劑和膠囊劑。老年癡呆的患者需要一天多次服用，較為不便；而且一次服用劑量過大時(shí)可引起血藥濃度波動(dòng)過大，導(dǎo)致頭暈、惡心、出汗、胃腸道不適、視力模糊、乏力等副作用。因此，開發(fā)釋藥平穩(wěn)的口服緩釋制劑成為迫切的需要。
CN1456151公開了不同結(jié)構(gòu)類型的石杉?jí)A甲口服緩釋片劑，其中包括骨架型緩釋片，但如CN1751683所說，依據(jù)CN1456151制備方法所得到的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片釋放速度很快，2小時(shí)釋放有效成分就達(dá)到70％以上，不符合緩釋制劑的要求。
CN1751683公開了一種緩釋12小時(shí)的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片，其動(dòng)物(比格犬)體內(nèi)的生物利用度試驗(yàn)結(jié)果顯示，該骨架型緩釋片具有明顯的緩釋特征，能夠持續(xù)釋放12小時(shí)。但當(dāng)以此制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者服藥24小時(shí)后，體內(nèi)仍然有很高的血藥濃度，第24小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為68.50％，因此，按照CN1751683制備方法得到的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片每日給藥1次，將會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)藥物蓄積，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。
因此，現(xiàn)有技術(shù)并沒能提供一種真正實(shí)現(xiàn)每日給藥一次的石杉?jí)A甲緩釋制劑，為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，提供了一種在人體內(nèi)釋放平穩(wěn)，滿足每日給藥1次要求的石杉?jí)A甲緩釋片。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種每天給藥一次的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片，含有有效量的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽、親水性凝膠骨架緩釋材料和填充劑，緩釋材料為羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M中的兩種或兩種以上的組合，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～50％，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～50∶N，優(yōu)選羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～40％，K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～40∶N；更優(yōu)選羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～30％，K4M和/或K15M，與K100M的重量比為4～30∶N，所說的N＝0～1，優(yōu)選N＝0或1。當(dāng)N＝0時(shí)，緩釋材料選擇羥丙甲基纖維素K4M和K15M。
羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M分別指在20℃時(shí)，羥丙甲基纖維素2％的水溶液粘度為4000mPa·s、15000mPa·s、100000mPa·s。
在本發(fā)明中羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M以兩兩組合或三者共存的形式存在，例如羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K4M與K100M的重量比為4∶1；羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K15M與K100M的重量比為5∶1；羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K4M∶K15M∶K100M＝3∶1∶1；羥丙甲基纖維素占片劑重量的50％，其中K4M與K15M的重量比為4∶1。優(yōu)選K4M和K100M的組合形式。
所說的填充劑，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)藥用填充劑，優(yōu)選微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉或其組合。還可以添加適量的賦形劑，優(yōu)選采用適量的硬脂酸鎂、微粉硅膠或其組合。
本發(fā)明骨架型緩釋片中有效成分為石杉?jí)A甲、石杉?jí)A乙，也包括通過對(duì)其有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的具有治療老年癡呆功效的化學(xué)成分以及它們的鹽，本發(fā)明中優(yōu)選采用如下通式(Ia)所示的化合物
式中，X和Y分別表示氫原子或者甲基，Z1和Z2分別表示氫原子或者合在一起表示基團(tuán)

進(jìn)一步優(yōu)選下表中化合物
如果以化合物(I)即石杉?jí)A甲為母核進(jìn)行命名，化合物(II)為N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉?jí)A甲，化合物(III)為(10S)-10-甲基石杉?jí)A甲，化合物(IV)為(10R)-10-甲基石杉?jí)A甲，化合物(V)為10，10-二甲基石杉?jí)A甲。上述化合物中，最優(yōu)選石杉?jí)A甲，即其中的化合物(I)。
所述石杉?jí)A甲類化合物可以是游離堿或者其鹽的形式，其中形成鹽的酸有鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或檸檬酸等。
本發(fā)明提供的石杉?jí)A骨架型緩釋片可用于治療老年性癡呆，其相對(duì)成人每天的服用劑量為0.05mg-0.8mg(以石杉?jí)A甲計(jì)算)，優(yōu)選劑量范圍為0.1mg-0.6mg(以石杉?jí)A甲計(jì)算)，更優(yōu)選0.2mg-0.4mg(以石杉?jí)A甲計(jì)算)。
根據(jù)實(shí)際需要，可將石杉?jí)A甲骨架緩釋片制備成不同規(guī)格的產(chǎn)品，如每片含石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽0.05mg-0.8mg(以石杉?jí)A甲計(jì)算)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg(以石杉?jí)A甲計(jì)算)。其中緩釋材料占片劑重量的20～50％，填充劑占片劑重量的50～80％；優(yōu)選緩釋材料占片劑重量的20～40％，填充劑占片劑重量的60～80％；更優(yōu)選緩釋材料占片劑重量的20～30％，填充劑占片劑重量的70～80％，由于每片石杉?jí)A甲類化合物的含量較小，不計(jì)算在內(nèi)。
本發(fā)明骨架型緩釋片可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的工藝進(jìn)行制備，例如濕法制粒法、干法制粒法或直接壓片法，但優(yōu)選直接壓片法，如采用以下制備方法進(jìn)行制備稱取石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽，溶于適量乙醇中，加入填充劑，混勻，揮干乙醇，備用；稱取骨架緩釋材料及其他輔料，與含藥填充劑混勻，過40-80目篩，壓片，即得。
本發(fā)明人根據(jù)石杉?jí)A甲在人體內(nèi)的釋放特性，對(duì)體外介質(zhì)和參數(shù)作了進(jìn)一步的篩選，試驗(yàn)證明，該體外測(cè)定方法具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性，體外釋放數(shù)據(jù)能夠反映石杉?jí)A甲人體內(nèi)釋放特性，試驗(yàn)結(jié)果見試驗(yàn)例3和圖3。
根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用Wagner-Nelson法求得不同時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)(F)，由CN1751683得到的石杉?jí)A甲緩釋片，動(dòng)物(比格犬)體內(nèi)第1小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為15.67％，第4小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為62.29％，第12小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為85.41％，第24小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為100％；而人體內(nèi)第1小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為21.8％，第4小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為32.9％，第12小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為48.1％，第24小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為68.5％。由此可見，CN1751683公開的石杉?jí)A甲緩釋片盡管在動(dòng)物(比格犬)體內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)緩釋，達(dá)到每日給藥一次的目的，但是在人體內(nèi)卻釋放太慢，會(huì)導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積。
本發(fā)明提供的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片在人體內(nèi)第1小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為27.4％，第4小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為44.1％，第12小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為74.8％，第24小時(shí)的吸收分?jǐn)?shù)為92.1％。因此，經(jīng)過人體試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明所提供的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片真正實(shí)現(xiàn)了每日給藥一次的目的，能夠減少患者的服藥次數(shù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的依從性和生活質(zhì)量。



圖1實(shí)施例3石杉?jí)A甲緩釋片人體內(nèi)平均藥-時(shí)曲線，相對(duì)于參比制劑，受試制劑Cmax顯著降低，Tmax明顯延長(zhǎng)，具有明顯的緩釋特征。
圖2本發(fā)明與CN1751683石杉?jí)A甲緩釋片人體內(nèi)平均藥-時(shí)曲線比較，本發(fā)明的石杉?jí)A甲緩釋片釋放平穩(wěn)，相對(duì)于CN1751683石杉?jí)A甲緩釋片，24小時(shí)血藥濃度值明顯降低，解決了每日給藥1次會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積的問題。
圖3體內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)的回歸直線，說明該體外測(cè)定方法具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性，體外釋放數(shù)據(jù)能夠反映石杉?jí)A甲人體內(nèi)釋放特性。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明通過以下實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不受限于此。
實(shí)施例1 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素80.0g、羥丙基甲基纖維素K4M15.0g、羥丙基甲基纖維素K100M5.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例2 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素80.0g、羥丙基甲基纖維素K15M15.0g、羥丙基甲基纖維素K100M5.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例3 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素75.0g、羥丙基甲基纖維素K4M20.0g、羥丙基甲基纖維素K100M5.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例4 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素75.0g、羥丙基甲基纖維素K15M20.8g、羥丙基甲基纖維素K100M4.2g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例5 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素75.0g、羥丙基甲基纖維素K4M15.0g、羥丙基甲基纖維素K15M5.0g、羥丙基甲基纖維素K100M5.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例6 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素70.0g、羥丙基甲基纖維素K4M27.0g、羥丙基甲基纖維素K100M3.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例7 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素60.0g、羥丙基甲基纖維素K4M38.0g、羥丙基甲基纖維素K100M2.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例8 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素50.0g、羥丙基甲基纖維素K4M49.0g、羥丙基甲基纖維素K100M1.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例9 處方石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素50.0g、羥丙基甲基纖維素K4M40.0g、羥丙基甲基纖維素K15M10.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例10 處方N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉?jí)A甲0.1g、微晶纖維素75.0g、羥丙基甲基纖維素K4M20.0g、羥丙基甲基纖維素K100M5.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g； 制法稱取處方量N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制成1000片，直接壓片，即得。
實(shí)施例11 處方石杉?jí)A甲0.05g、微晶纖維素37.5g、羥丙基甲基纖維素K4M10.0g、羥丙基甲基纖維素K100M2.5g、微粉硅膠0.5g、硬脂酸鎂0.25g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
實(shí)施例12 處方石杉?jí)A甲0.4g、微晶纖維素150.0g、羥丙基甲基纖維素K4M40.0g、羥丙基甲基纖維素K100M10.0g、微粉硅膠2.0g、硬脂酸鎂1.0g； 制法稱取處方量石杉?jí)A甲，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取處方量其它輔料，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，直接壓片，制成1000片，即得。
試驗(yàn)例1CN1751683公開的石杉?jí)A甲緩釋片健康人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 1、試驗(yàn)方案 4名健康成年男性志愿者，健康體檢合格，單次口服石杉?jí)A甲緩釋片200μg，給藥前(0時(shí)間點(diǎn))及給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48h時(shí)間點(diǎn)分別采靜脈血，用LC-MS/MS測(cè)定血漿中石杉?jí)A甲的濃度，采用DAS軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。
石杉?jí)A甲緩釋片(規(guī)格100μg/片)，按專利申請(qǐng)CN1751683提供的方法制備稱取處方量石杉?jí)A甲0.1g，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素65.0g，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取羥丙基甲基纖維素K4M 15.0g、羥丙基甲基纖維素K100M 20.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制成1000片，即得。
2、試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)采集的血樣進(jìn)行分析，不同時(shí)間點(diǎn)石杉?jí)A甲的血藥濃度見表1所示。
表14名健康成年男性志愿者單次口服石杉?jí)A甲緩釋片200μg后石杉?jí)A甲血藥濃度測(cè)定結(jié)果(ng/ml)
結(jié)論該制劑在服藥后24小時(shí)，4位受試者的平均血藥濃度仍高達(dá)0.40±0.03ng/mL，約為峰濃度的1/2，t1/2長(zhǎng)達(dá)39.7±17.6h，1日1次連續(xù)用藥，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，產(chǎn)生毒副作用。
試驗(yàn)例2本發(fā)明石杉?jí)A甲緩釋片健康人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 1、試驗(yàn)方案 11名健康志愿受試者，健康體檢合格，采用自身對(duì)照雙周期交叉給藥設(shè)計(jì)，兩次試驗(yàn)間隔為2周。每組受試者于給藥前禁食10h，晨起空腹給藥，分別口服石杉?jí)A甲普通片(哈伯因片)(200μg)和石杉?jí)A甲緩釋片(200μg)，受試者于服藥前和服藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h和36h采靜脈血2mL，分離血漿后，低溫保存，用LC-MS/MS測(cè)定血漿中石杉?jí)A甲的濃度。
石杉?jí)A甲緩釋片按實(shí)施例3制備得到 石杉?jí)A甲普通片(哈伯因片，規(guī)格50μg/片，批號(hào)040103)河南竹林眾生制藥股份有限公司生產(chǎn) 2、試驗(yàn)結(jié)果 11名健康志愿受試者服用石杉?jí)A甲緩釋片和石杉?jí)A甲普通片劑不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度見表2、表3所示，平均藥-時(shí)曲線如圖1所示。
表2.11名健康志愿受試者口服受試制劑(石杉?jí)A甲緩釋片)200μg/kg后的血藥濃度(ng/mL)
表3.11名健康志愿受試者口服參比制劑(石杉?jí)A甲普通片)200μg/kg后的血藥濃度(ng/mL)
結(jié)論本發(fā)明提供的石杉?jí)A甲緩釋片Cmax顯著降低，Tmax明顯延長(zhǎng)，t1/2為11.8±3.7h，具有明顯的緩釋特征；相對(duì)于CN1751683(試驗(yàn)例1)，服藥24小時(shí)后，血藥濃度明顯降低(如圖2所示)，解決了體內(nèi)藥物蓄積的問題，符合每日給藥1次的要求。
試驗(yàn)例3體外介質(zhì)的體內(nèi)外相關(guān)性數(shù)據(jù) 1、體外釋放度測(cè)定方法 取實(shí)施例3得到的石杉?jí)A甲緩釋片，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(附錄XC)第三法的裝置以水200ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘25轉(zhuǎn)，依法操作，在1、2、4、6、8與12小時(shí)分別取溶液5ml，濾過，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同體積、相同溫度的水。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取80℃經(jīng)五氧化二磷減壓干燥至恒重的石杉?jí)A甲對(duì)照品適量，精密稱定，流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.4μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放度，結(jié)果如表4所示。
表4石杉?jí)A甲緩釋片體外累計(jì)釋放度
2、體內(nèi)釋放度測(cè)定 11名健康志愿受試者口服受試制劑石杉?jí)A甲緩釋片(100μg/片，按實(shí)施例3制備得到)按照試驗(yàn)例2的試驗(yàn)方法測(cè)定血漿中石杉?jí)A甲的濃度，繪制血藥濃度-時(shí)間曲線。根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用Wagner-Nelson法求得不同時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)(F)，結(jié)果如表5所示。
表5石杉?jí)A甲緩釋片的血藥濃度與吸收分?jǐn)?shù)
3、體內(nèi)外相關(guān)性 取對(duì)應(yīng)時(shí)間的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)和體外累計(jì)釋放量進(jìn)行線性相關(guān)性計(jì)算，方程為Y＝1.0247X+4.4851，r＝0.9519，說明本發(fā)明制定的體外測(cè)定方法得到的體外釋放曲線與人體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性，結(jié)果如圖3所示。
試驗(yàn)例4本發(fā)明和CN1751683石杉?jí)A甲緩釋片體外釋放對(duì)比試驗(yàn) 試驗(yàn)方法按照試驗(yàn)例3的體外測(cè)定方法 受試制劑實(shí)施例1-10得到的石杉?jí)A甲緩釋片 參比制劑按照CN1751683方法制備得到的石杉?jí)A甲緩釋片，稱取處方量石杉?jí)A甲0.1g，溶于適量無水乙醇中，加入處方量微晶纖維素70.0g，攪勻，于80℃下?lián)]干乙醇，備用；稱取羥丙基甲基纖維素K4M 20.0g、羥丙基甲基纖維素K100M 10.0g、微粉硅膠1.0g、硬脂酸鎂0.5g，與含藥微晶纖維素混勻，過60目篩3遍，制成1000片，即得。
試驗(yàn)結(jié)果如表6所示。
表6石杉?jí)A甲緩釋片體外累計(jì)釋放度(％)

試驗(yàn)結(jié)果顯示，按CN1751683方法制備的石杉?jí)A甲緩釋片的釋放度偏低，相對(duì)于參比制劑，本發(fā)明提供的石杉?jí)A甲緩釋片12小時(shí)累計(jì)釋放度均為80％以上，有效解決了釋放不完全的問題。
權(quán)利要求
1、一種每天給藥一次的石杉?jí)A甲骨架型緩釋片，含有有效量的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽、親水性凝膠骨架緩釋材料和填充劑，緩釋材料為羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M中的兩種或兩種以上的組合，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～50％，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～50∶N，N＝0～1。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～40％，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～40∶N，N＝0～1。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～30％，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為4～30∶N，N＝0～1。
4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的骨架型緩釋片，其特征在于N＝0或1。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K4M與K100M的重量比為4∶1。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K15M與K100M的重量比為5∶1。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K4M∶K15M∶K100M＝3∶1∶1。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于羥丙甲基纖維素占片劑重量的50％，其中K4M與K15M的重量比為4∶1。
9、根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述的骨架型緩釋片，其特征在于填充劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或淀粉。
10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的骨架型緩釋片，其特征在于填充劑為微晶纖維素。
11、根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩釋片，其特征在于石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽為如下通式所示的化合物
式中，X和Y分別表示氫原子或者甲基，Z1和Z2分別表示氫原子或者合在一起表示基團(tuán)
12、根據(jù)權(quán)利要求10所述的骨架型緩釋片，其特征在于石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽為石杉?jí)A甲、N5-(3’-羥基-4’-甲氧基-苯基亞甲基)石杉?jí)A甲、(10S)-10-甲基石杉?jí)A甲、(10R)-10-甲基石杉?jí)A甲或10，10-二甲基石杉?jí)A甲。
13、根據(jù)權(quán)利要求11所述的骨架型緩釋片，其特征在于石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽為石杉?jí)A甲。
14、根據(jù)權(quán)利要求10-12任一所述的骨架型緩釋片，其特征在于所述的鹽是指與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸形成的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的緩釋片，該緩釋片含有占片劑重量的20～50％的緩釋材料羥丙甲基纖維素，羥丙甲基纖維素選用K4M、K15M和K100M中的兩種或兩種以上的組合，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～50∶0～1。本發(fā)明所提供的緩釋片真正實(shí)現(xiàn)了在人體內(nèi)每日給藥一次的目的，能夠減少患者的服藥次數(shù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的依從性和生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101606917SQ20091014994
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者梁榮才, 劉萬卉, 孫考祥, 王麒麟, 沙春潔, 霞 蘇, 喬國(guó)芳 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司